Ciclo celular

Ciclo celular

Anomalías del ciclo celular

CANCER

Anomalías de la apoptosis
Ciclo celular
Concepto

 Es el proceso responsable de la reproducción celular

 Comprende desde el nacimiento de una célula hija hasta que ésta se

divide

 Las células están: En ciclo celular o Quiescentes (Fase G0)

Ciclo celular
Fases

 Interfase:
○ Fase G1 (6-12 horas, a veces días a años)
○ Fase S (6-8 horas)
○ Fase G2 (3-4 horas)

 Mitosis / Citocinesis:
○ Profase
○ Metafase
○ Anafase
○ Telofase
Ciclo celular
Ciclo celular
Elementos

 Ciclinas

 Cinasas dependientes de ciclinas (CDKs)

 Inhibidores de Cinasas dependientes de Ciclinas

Ciclo celular
Ciclinas

 Ciclinas: cofactores, vm corta, llaves de control del ciclo, universales en las celulas
eucariotas

○ Grupo G1: D1, D2, D3 y E (en G1 y paso G1-S)

○ Grupo A: (en S y paso G2-M)
○ Grupo B: B1 y B2 (entrar y salir de M)
○ Grupos C, F, G, H (?)
Ciclo celular

 Niveles de ciclinas durante el ciclo celular

Ciclo celular
Cinasas dependientes de ciclinas

 Se han identificado 8: CDK1 a CDK8

 CDK1 (CDC2): se puede asociar a ciclina A o B

 CDK2: se asocia a ciclina D y A

 CDK4 y CDK6: se asocia a D1, D2 y D3 ( los complejos fosforilan Rb)

Ciclo celular
Inhibidores de Cinasas dependientes de ciclinas

 Poco selectivas: p21, p27, p57

 Especificas de ciclinas D-CDK4/6: p15, p16, p18, p19

Ciclo celular
Ciclo celular

 Proceso sumamente complejo

 Lo lleva a cabo una “maquinaria” enormemente compleja

○ Casi idéntica en todas las células del organismo
○ Con los elementos básicos conservados en las distintas especies

 Su alteración está implicada en la génesis del cáncer

Ciclo celular
Mecanismo

¿cómo se inicia el ciclo celular?

 Las células entran en ciclo celular en respuesta a una cascada de
señales que inducen proliferación y se frena en respuesta a una
cascada de factores inhibidores.

 Las señales se reciben en receptores de membrana y se trasmiten al

núcleo.

 Mensajeros:

Mensajeros paracrinos: FGF, PDGF, EGF

Mensajeros endocrinos: Eritropoyetina
Anclaje a la matriz extracelular
Ciclo celular
Ciclo celular
Ciclo celular
Genes que regulan el ciclo celular

 POSITIVAMENTE: Protooncogenes
○ Ciclinas
○ Cinasas dependientes de ciclinas

 NEGATIVAMENTE: Genes supresores

○ Gen Rb
○ Gen p53 p15, p16, p18, p19, p21, p27, p57
Ciclo celular
Protooncogenes implicados en la transduccion de la señal
mitogénica

 PROTOONCOGENES: regulan positivamente el ciclo celular

-Codifican Factores de crecimiento

-Codifican receptores Tirosina-Cinasa
-Codifican receptores sin actividad Tirosina-Cinasa (Serina/treonina
Cinasas)
-Codifican proteínas que transducen la señal mitogénica
-Codifican proteínas implicadas en la transcripción génica
Ciclo celular
Genes implicados en la adhesión celular

 Genes implicados en la adhesión celular: regulan positivamente el ciclo

 Uniones intercelulares
○ Uniones estrechas
○ Uniones adherentes
○ Desmosomas
○ Gap-juntions

 Uniones célula-matriz
○ Hemidesmosomas
○ Uniones focales
Ciclo celular

Cascada de señalizaciones
Ciclo celular
Genes supresores

 Son reguladores negativos del ciclo celular

 Son responsables de los síndromes tumorales humanos

 Son recesivos (se necesita la mutación de los dos alelos)

Ciclo celular
Genes supresores

 Paran el ciclo en determinados puntos (puntos de control)

 Algunos componentes ponen en marcha mecanismos de
reparación:

 P53 (Proteina inhibidora del ciclo): produce p21 y p16 que bloquean
cdc2
○ (p53 integra señales que indican daño en G1 y G2)
 Rb (retinoblastoma): tienen 400 veces mas riesgo de tumores
mesenquimales
 NF1: Neurofibromatosis
 VHL: von Hippel- Lindau
 APC: poliposis adenomatosa familiar
Ciclo celular
Genes reparadores

 Síndromes con déficit de reparación:

 Sindrome de Bloom: Helicasa

 Xeroderma pigmentosum: Factores de transcripción (varios) y Nucleasas
(varias) Hipersensibilidad a la luz UV.
 Ataxia telangiectasia: Gen ATM (reconoce cromosomas rotos y detiene el
ciclo para permitir la reparación). Hipersensibilidad a la luz UV.
 Sindrome HNPCC-Lynch: Gen altamente conservado en la evolución (desde
E. Coli a humanos)
 Sindrome Cockayne: hipersensibilidad a la luz y productos químicos
 Aplasia de Fanconi
 BRCA1(17q21)
 BRCA2 (cromosoma 13)
Ciclo celular
Puntos críticos de control
Gen Rb y p53
 Paso de G0-G1
 Fase G1 (Punto R):
○ Gen Rb

 Paso G1-S (antes de duplicar el DNA):

○ Gen Rb
○ Gen P53 p21, p27, p57, p15, p16, p18, p19

 Paso G2-M (antes de empezar la mitosis)

 Paso de metafase a anafase
 Paso de anafase a telofase
Ciclo celular
Gen Rb
Ciclo celular
P53 (Guardian del genoma)
Ciclo celular
Control de las Ciclinas-CDKs

 Ligasas de Ubiquitina Catalizan la disociación Ciclina-

CDK

○ PROTEOSOMA

 Ligasas de ubiquitina que actúan sobre ciclinas G1-S (complejo SCF)

 Ligasas de ubiquitina que actúan sobre ciclinas M (complejo APC)

Ciclo celular

 Proteosoma
Ciclo celular
Perdida de la capacidad de dividirse

 Reloj Celular

 Los telomeros: marcan el fin de la capacidad de división celular

 Las telomerasas

 Estan aumentadas:

 En tejidos fetales

 En tumores
Ciclo celular
Sintesis de ADN
Ciclo celular
Sintesis de ADN
Ciclo celular
DIFERENCIACION

DIVISION

SUPERVIVENCIA / MUERTE
DIFERENCIACION

DIVISION

SUPERVIVENCIA / MUERTE
DIFERENCIACION

DIVISION

SUPERVIVENCIA / MUERTE
DIFERENCIACION

CICLO
DIVISION CELULAR

SUPERVIVENCIA / MUERTE
 EL CICLO CELULAR

FASES DEL CICLO

CELULAR
FASES DEL CICLO
CELULAR
 FASES DEL CICLO
CELULAR
CICLO CELULAR ESTANDAR

CICLO CELULAR EMBRION (1ª ETAPAS)

S
 REGULACION DEL CICLO
CELULAR
LEVADURA DE GEMACION:
Saccharomyces cerevisiae

NUTRIENTES

FACTORES DE
CONJUGACION

TAMAÑO
CELULAR
 REGULACION DEL CICLO CELULAR
LEVADURA DE FISION:
Schizosaccharomyces pombe
 REGULACION DEL CICLO
CELULAR

CELULAS
Punto de restricción ANIMALES

FACTORES DE
CRECIMIENTO
 PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR
Maquinaria de
CONTROL DE
replicación del DNA LA METAFASE
¿Se ha producido daño Maquinaria de la
en el DNA? mitosis
¿Se ha replicado todo el
DNA?
Entorno ¿Es el entorno favorable?
¿Están todos los ¿Se ha producido daño
Crecimiento ¿Tiene la célula el cromosomas alineados en el en el DNA?
tamaño adecuado? huso?
celular
¡COMENZAR ¡FINALIZAR
CONTROL DE MITOSIS! MITOSIS!

LA FASE G2

CONTROL CONTROL
DE LA FASE DE LA FASE
S ¡CONTINUAR
LA SÍNTESIS
G1
¡ENTRAR EN
DE DNA! CICLO! ¿Tiene la célula el Crecimiento
¿Se ha producido daño tamaño adecuado? celular
en el DNA?
¿Es el entorno favorable? Entorno
¿Se ha producido daño
en el DNA?
REGULADORES DEL CICLO
CELULAR

Ciclina B

Cdc2 =Cdk1(Cyclin
dependent kinase 1)
Ser/Thr kinasa
 REGULADORES DEL CICLO
CELULAR

Acumulación y degradación de ciclinas en embriones de erizo

marino.
 REGULADORES DEL CICLO CELULAR
En levaduras el ciclo
celular está regulado por
Cdc2 y múltiples ciclinas
Ciclinas de tipo B
Ciclinas G1 o Cln
Ciclinas de tipo B
En eucariotas superiores
existen además diferentes
kinasas de la familia de
Cdc2 (Cdk’s)
Cdc2=Cdk1
REGULADORES DEL CICLO CELULAR
Mecanismos de regulación de las Cdk
 REGULADORES DEL CICLO CELULAR
(vertebrados)

(Kinasas Wee1 (Thr14,Tyr15)y CAK (Thr161))

(Fosfatasa Cdc25C)

G2

S M

G1
REGULADORES DEL CICLO CELULAR

Inhibidores de (Mamíferos)
las Cdk
Familia Complejos Fase del ciclo
Cdk/ciclina afectada
Cip/Kip Cdk4/ciclina D G1
(p21,p27,p57) Cdk6/ciclina D G1
Cdk2/ciclina E G1/S
Cdk2/ciclina A S
Ink4 Cdk4/ciclina D G1
(p15,p16,p18, Cdk6/ciclina D G1
p19)
 PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR
Maquinaria de
CONTROL DE
replicación del DNA LA METAFASE
¿Se ha producido daño Maquinaria de la
en el DNA? mitosis
¿Se ha replicado todo el
DNA?
Entorno ¿Es el entorno favorable?
¿Están todos los ¿Se ha producido daño
Crecimiento ¿Tiene la célula el cromosomas alineados en el en el DNA?
tamaño adecuado? huso?
celular
¡COMENZAR ¡FINALIZAR
CONTROL DE MITOSIS! MITOSIS!

LA FASE G2

CONTROL CONTROL
DE LA FASE DE LA FASE
S ¡CONTINUAR
LA SÍNTESIS
G1
¡ENTRAR EN
DE DNA! CICLO! ¿Tiene la célula el Crecimiento
¿Se ha producido daño tamaño adecuado? celular
en el DNA?
¿Es el entorno favorable? Entorno
¿Se ha producido daño
en el DNA?
CONTROL DEL CICLO CELULAR EN G1
CONTROL DEL CICLO CELULAR
Papel de p53 en el
punto de control G1

Estabilización
y aumento de
los niveles de
p53
 CONTROL DEL CICLO CELULAR EN G2
Replicación incompleta o DNA
Replicación completa dañado
MITOSIS EN UNA CELULA ANIMAL

Activación del
complejo
ciclina B/Cdc2

e
rfas

sis
Inte

Mito

Degradación de
la ciclina B

Punto de control
de la metafase

(alineación de los
cromosomas)
MITOSIS (Papel del complejo ciclinaB/Cdc2)
 MITOSIS Y MEIOSIS

Profase I Metafase I

Anafase I
Recombinación
cromosomas homólogos
Metafase II
Anafase II
FECUNDACION
Oocito en
metafase II

Se completa la
meiosis II

Replicación DNA

Mitosis
Ciclo celular en eucariontes
Ciclos de las células embrionarias
Identificación de células en fase S a través
de la incorporación de Timidina radioactiva
Determinación de la cantidad de
ADN celular

G1 2n diploides
S de 2n a 4n
G2 + Mitosis 4n
Citocinesis 2n de
Separador celular de floures
Comportamiento de las células en
cultivo
Mitosis
Video
Meiosis
Citocinesis
Regulación del ciclo celular,
puntos de control
 En la parte final de G1. Controla el paso
de G1 a S. START, Levaduras. Punto de
restricción, células animales.
 Disponibilidad de nutrientes y tamaño
celular. Supervisar señales
extracelulares.
 G0, metabólicamente activas, cesa su
crecimiento
Las levaduras como un sistema
modelo

Regulación del ciclo celular

de la levadura en gemación
Células animales, Factores de crecimiento extracelular
Ciclo celular de la levadura
Sacharomyces pombe de fisión

Control paso de G2 a Mitosis

Citocinesis G1
Detención del ciclo celular en los
puntos de control de G1, S y G2

G1 reparación de ADN
S monitorización de integridad
G2 detección de ADN dañado

P53
Cinasas de
componentes
reguladores
Inducción de
genes que
detienen el ciclo

G1 mamíferos p53, factor de

transcripción, mutado en cancer
Final de M alineación de cromosomas en el huso mitótico, detención en …
Regulación del MPF. Ciclinas A y
B

Acumulación en la interfase
Degradadas rápidam al final de la M

CdK2 cinasa para atravesar START

Ciclina B subunidad reguladora
Mitosis promoting factor
Puntos de control del ciclo celular
El control de la división celular en
organismos multicelulares
http://www.answers.com/topic/cell-nucleus-1

HeLa cells stained for DNA with the Blue

Hoechst dye. The central and rightmost cell are
in interphase, thus their entire nuclei are
labeled. On the left a cell is going through
mitosis and its DNA has condensed ready for
division
An image of a newt lung cell stained with
fluorescent dyes during metaphase. The
mitotic spindle can be seen, stained green,
attached to the two sets of chromosomes,
stained light blue. All chromosomes but one
are already at the metaphase plate.