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APOPTOSIS CELULAR
DR . JOSÉ LUIS BOGGIANO BEDON
MEDICO RESIDENTE MEDICINA INTERNA
2 Definición

 La apoptosis se define como la muerte

celular programada. Es el proceso por el
cual la célula activa enzimas capaces de
degradar su propio ADN y todos sus
componentes proteicos nucleares y
citoplasmáticos.

 Este proceso celular es necesario y

normal en el organismo para
eliminar las células que han
cumplido su vida útil, pero también
para aquellas que representan un
potencial daño.
 Tiene un rol en….

 El cambio de tejidos en situaciones de embriogénesis

 La privación hormonal con la consecuente involución del tejido glandular
 La degradación del tejido endometrial durante el ciclo menstrual
 La regresión mamaria una vez culminado el periodo de lactancia
 La eliminación de poblaciones celulares en proliferación como los epitelios de las criptas
3 intestinales.
 En cuanto a la inmunidad, el proceso apoptótico se lleva a cabo en los neutrófilos y linfocitos, una
vez que han perdido la capacidad de generar señales de supervivencia posterior a una respuesta
inflamatoria aguda.
 La apoptosis también ocurre para la eliminar los linfocitos autorreactivos con la finalidad de
limitar la respuesta autoinmune
 Mecanismo de defensa de los linfocitos citotóxicos para destruir células infectadas por virus y
células neoplásicas
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Provocan el colapso de los componentes En este tipo de muerte, la

Una vez que la célula subcelulares, la condensación y integridad de la
entra en apoptosis induce fragmentación del ADN y la
disminución del tamaño celular y membrana plasmática se
la activación de caspasas nuclear. mantiene intacta

Formación de cuerpos apoptóticos, cuya Una vez finalizada la apoptosis,

función es contener el material celular y otras células especializadas
evitar que éste actúe como fagocitan los cuerpos apoptóticos.
desencadenante de la muerte de otras A diferencia de la necrosis, la
células. apoptosis no causa inflamación
 3 VÍAS….
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Vía Extrínseca:

• Detección de ligandos endógenos como el factor de necrosis tumoral (TNF), el ligando Fas (FasL) o el ligando inductor de
apoptosis relacionado al TNF (TRIAL).

• La activación de receptores de muerte (TNFR, Fas o DR5) induce la activación de la caspasa 8.

Vía Intrínseca:

• Estímulos no dependientes de un receptor.

• La radiación o la hipoxia, por ejemplo, producen la apertura del poro de permeabilidad mitocondrial (MPT).
• La desregulación mitocondrial a su vez induce la liberación de proteínas proapoptóticas como el citocromo C y la proteína
Smac/DIABLO que activan a otro tipo de caspasa, la caspasa 9.

Linfocitos T citotóxicos:

• La activación de receptores de muerte celular programada como PD-1 (programmed cell death protein 1) induce la
liberación de perforinas y granzimas que actúan sobre células infectadas con virus o células tumorales.
• Las perforinas forman poros en las células blanco a través de los cuales ingresan las granzimas. La granzima B induce la
activación de la caspasa 10.
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Figura 2. Vías y mecanismos implicados en la apoptosis celular. Tomado de Mitchell R, Kumar V,

Abbas A, Aster J. Robbins y Cotran. Patología estructural y funcional. 9 a. Barcelona, España: Elsevier;
 Las tres vías antes mencionadas convergen en la
activación de la caspasa 3, una enzima que produce
la fragmentación del ADN, la degradación de
proteínas del citoesqueleto, la formación de
cuerpos apoptóticos y la expresión de ligandos que
inducen el reclutamiento de células con capacidad
fagocítica.

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9 Importancia…..

 La disminución en la apoptosis favorece la proliferación celular en diferentes tipos de cáncer

y en patologías como el síndrome linfoproliferativo autoinmune, una enfermedad poco
frecuente que aumenta el riesgo de desarrollar linfoma en las personas que la padecen.

 Si disminuye la apoptosis puede presentarse una proliferación de sinoviocitos, que son las
células que se producen en las membranas sinoviales de las articulaciones. Esto es relevante
porque el aumento descontrolado de sinoviocitos contribuye a la destrucción de hueso y
cartílago en la artritis reumatoide.

 El incremento en la apoptosis neuronal está involucrado en el desarrollo de enfermedades

neurodegenerativas como el Alzheimer.
 Terapéutica Dirigida a la
Modulación de la muerte
celular
Las principales aproximaciones preclínicas están dirigidas al bloqueo o la activación de
10 caspasas, la inducción específica de la apoptosis, la regulación de proteínas aberrantes
derivadas de defectos genéticos y el estudio de las diferencias en las vías de muerte de células.
 CÁNCER
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Bcl-2
La expresión de la proteína
antiapoptótica Bcl-2 se encuentra
en niveles altos en el cáncer
pulmonar de células pequeñas
Venetoclax y Navitoclax han sido
eficaces para combatir este tipo
de cáncer
PD-1
Une a su ligando PD-L1,
localizado en células tumorales,
se suprime la respuesta y la
proliferación de los linfocitos T.
El anticuerpo nivolumab
reconoce a PD-1 en la superficie
de los linfocitos T y favorece la
activación de la vía apoptótica
mediada por perforinas y
granzimas en las células
tumorales.
  Las enfermedades autoinmunes y el cáncer se asocian
frecuentemente con alteraciones en la muerte de neutrófilos.

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Trastornos  Por ejemplo, para evitar la neutropenia inducida por
quimioterapia se administra el factor estimulante de colonias de
Inmunológicos granulocitos y macrófagos (GM-CSF), la fluticasona o la
prednisolona. Estos compuestos estimulan la proliferación de
neutrófilos al inhibir la apoptosis.
  En el caso de la enfermedad intestinal inflamatoria crónica o
13 Trastornos enfermedad de Crohn se ha sugerido que está mediada por la
respuesta incrementada de los linfocitos T y el aumento en
Digestivos los niveles de TNF.
 El uso de la inmunoglobulina anti-TNF infliximab ha sido
efectivo para tratar este trastorno digestivo.
 El infliximab se une al TNF soluble y al TNF transmembrana
(TNFtm) localizado en la mucosa gastrointestinal.
 Se ha sugerido que la neutralización del TNFtm produce la
apoptosis de linfocitos T en un mecanismo que requiere la
activación de caspasas y la regulación de la proteína Bcl-2.
 La rasagilina es un medicamento que se utiliza para
evitar el daño producido por la enfermedad de
Alzheimer mediante la regulación de la
supervivencia y la muerte celular.72 En específico, Neurodegeneración
la rasagilina activa a Bcl-2 y a la proteína cinasa c
(PKC) para rescatar neuronas que entran en
apoptosis.

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Correlación Clinica
Varias observaciones indican que la apoptosis desregulada o el aclaramiento defectuoso de las
células apoptóticas pueden contribuir al inicio o perpetuación de la enfermedad autoinmune,
muy probablemente porque las células pierden la integridad de la membrana y filtran su
contenido.
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Un posible mecanismo que explica cómo el aclaramiento

defectuoso de las células apoptóticas predispone a la
autoinmunidad sistémica
18 Síndrome Linfoproliferativo Autoinmune

 El ejemplo más sorprendente de apoptosis anormal que conduce a una enfermedad es una
rara condición autosómica dominante conocida como síndrome linfoproliferativo
autoinmune (ALPS). 
 Su aparición en la primera infancia es anunciada por linfadenopatía, hepatoesplenomegalia
y fenómenos autoinmunitarios que incluyen anemia hemolítica, trombocitopenia y
neutropenia autoinmune, a menudo en combinación
 Las mutaciones en Fas o en el ligando de Fas (FasL) encontradas en estos pacientes
interfieren con la eliminación de linfocitos activados después de la exposición a antígenos
propios o extraños. 
 La persistencia de estas células da como resultado poblaciones expandidas de linfocitos y
predispone a fenómenos autoinmunes y al desarrollo de linfomas.
19 Lupus Eritematoso Sistémico

 La apoptosis defectuosa puede estar involucrada en la activación del sistema inmunológico

y la producción de autoanticuerpos reactivos con las proteínas propias, una anomalía
común en las personas con LES.
 Las anomalías en las vías bioquímicas de la apoptosis o en el aclaramiento de las células
apoptóticas en pacientes con LES podrían deberse a factores genéticos o ambientales. 
 Se han descrito mutaciones en los genes que codifican C1q y la proteína C reactiva (CRP),
que facilitan la eliminación de células apoptóticas y variaciones genéticas en ITGAM /
CR3, que promueve la eliminación de células apoptóticas.
 Un ejemplo puede ser la proteína inhibidora de la enzima convertidora de IL-1-beta de tipo
FADD viral (FLICE) (FLIP), que sirve como sustrato para la caspasa-8, desviando así la
cascada de proteasas y prolongando la supervivencia celular.
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ARTRITIS  Se ha propuesto que la apoptosis anormal (reducida) en
sinoviocitos o macrófagos contribuye a la proliferación sinovial
REUMATOIDE que es característica de esta enfermedad.
  Se ha sugerido que la apoptosis de células endoteliales,
mediada por anticuerpos de células antiendoteliales y
linfocitos, es un mecanismo patogénico en la esclerodermia. 

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ESCLEROSIS  Los ejemplos incluyen el aumento de la apoptosis en un
SISTEMICA modelo de enfermedad de pollo y la capacidad de los sueros
de pacientes con esclerodermia (más linfocitos activados)
para inducir la muerte celular programada en células
endoteliales dérmicas humanas cultivadas.
  La apoptosis se refiere a la muerte celular que ocurre de manera
programada, se caracteriza por condensación celular y no es
inflamatoria ni antiinflamatoria. 

22 Conclusiones  La apoptosis juega un papel fundamental en la morfogénesis y

la remodelación tisular durante el desarrollo embrionario, en la
muerte celular asociada con la y en la eliminación de las células
efectoras inmunitarias que proliferan en respuesta a la
activación.
23 Bibliografía

 Carranza-Aguilar CJ, Ruiz-Quiñonez AK, González-Espinosa C, Cruz-Martín-del-Campo

SL. Tipos de muerte celular y sus implicaciones clínicas. El Residente. 2020; 15 (3): 97-
112. https://dx.doi.org/10.35366/95960.
 https://doi.org/10.24265/horizmed.2020.v20n4.11
 Uptodate.com/Apoptosis and autoimmune disease