• AUTORES: James M.

Sanders, PhD,
PharmD; Marguerite L. Monogue, COVID-19
PharmD; Tomasz Z. Jodlowski,
PharmD; James B. Cutrell, MD

• REVISTA:

JAMMA NETWORK, Paginas: 1824-1836 Tratamientos

• FECHA DE PUBLICACION:
farmacológicos para
la enfermedad por
Abril 13, 2020

• Alumno: Cuellar Perez Jovani Axell

• Semestre: 2do semestre coronavirus 2019

• Materia: Estructuras y Funciones (COVID-19)
del Sistema Musculo esquelético II
INTRODUCCI La pandemia mundial de la nueva enfermedad por

ON coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el s índrome

respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
comenzó en Wuhan, China, en diciembre de 2019, y
desde entonces se ha extendido por todo el mundo.
Hasta el 5 de abril de 2020, ha habido m ás de 1.2
millones de casos reportados y 69 000 muertes en m ás
de 200 países. Este nuevo Betacoronavirus es similar al
coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo
(SARS-CoV) y al coronavirus del síndrome respiratorio
del Medio Oriente (MERS-CoV); basado en su
proximidad genética, probablemente se origin ó a
partir de coronavirus derivados de murci élagos con
propagación a través de un huésped mamífero
intermedio desconocido a los humanos. El genoma
viral del SARS-CoV-2 fue secuenciado r ápidamente
para permitir las pruebas de diagnóstico, el
seguimiento epidemiológico y el desarrollo de
estrategias preventivas y terapéuticas.
INTRODUCCI
Actualmente, no hay evidencia de

ON ensayos clínicos aleatorios (ECA) de

que cualquier terapia potencial
mejore los resultados en pacientes con
COVID-19 sospechado o confirmado.
No hay datos de ensayos clínicos que
respalden ninguna terapia profiláctica.
Más de 300 ensayos clínicos activos de
tratamiento están en marcha. Esta
revisión narrativa resume la evidencia
actual con respecto a los principales
tratamientos propuestos, reutilizados
o experimentales, para COVID-19 y
proporciona un resumen de la
experiencia clínica actual y la guía de
tratamiento para este nuevo
coronavirus epidémico.
Método
Se realizó una revisión de la literatura usando PubMed
para identificar artículos relevantes en inglés

s
publicados hasta el 25 de marzo de 2020. Los t érminos de
búsqueda incluyeron coronavirus , coronavirus del
síndrome respiratorio agudo severo 2 , 2019-nCoV ,
SARS-CoV-2 , SARS-CoV , MERS-CoV y COVID-19 en
combinación con tratamiento y farmacología. La
búsqueda resultó en 1315 artículos en total. Debido a la
falta de ECA, los autores también incluyeron informes
de casos, series de casos y artículos de revisi ón. Los
autores revisaron de forma independiente los títulos y
resúmenes para su inclusión. Se identificaron art ículos
relevantes adicionales de la revisi ón de citas
referenciadas. Los ensayos clínicos activos se
identificaron utilizando el término de b úsqueda de la
enfermedad infección por oronavirus en
ClinicalTrials.gov y el índice de estudios de la nueva
neumonía por coronavirus en el Registro de ensayos
clínicos chino.
SARS-CoV-2: Virología
y objetivos
farmacológicos
• Virus envuelto en ARN monocatenario.
• Ataca a las células a través de la proteína de la espiga
estructural viral (S) que se une al receptor de la
enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).
• Una serina proteasa transmembrana de tipo 2 del
huésped, TMPRSS2, facilita la entrada celular a
través de la proteína S.
• El virus sintetiza ARN a través de su ARN polimerasa
dependiente de ARN. Las proteínas estructurales se
sintetizan, lo que lleva a la finalización del
ensamblaje y la liberación de partículas virales.
• Estos pasos del ciclo de vida viral proporcionan
objetivos potenciales para la terapia con
medicamentos ( Figura 1)
 ENSAYOS
CLINICOS EN
CURSO
• Los términos de búsqueda COVID O coronavirus
O SARS-COV-2 en ClinicalTrials.gov resultaron
en 351 ensayos activos, con 291 ensayos
específicos para COVID-19 al 2 de abril de 2020.
• De estos 291 ensayos, aproximadamente 109
ensayos incluyó terapia farmacológica para el
tratamiento de COVID-19 en pacientes adultos.
• De estos 109 ensayos, 82 son estudios de
intervención, con 29 ensayos controlados con
placebo
• Según la descripción de los estudios, hay 11
ensayos de fase 4, 36 de fase 3, 36 de fase 2 y 4
de fase 1. Veintidós ensayos no se clasificaron
por fase o no fueron aplicables.
 
 REVISION DE MEDICAMENTOS
REUTILIZADOS SELECCIONADOS

• Cloroquina e • Lopinavir / Ritonavir y

Hidroxicloroquina otros antirretrovirales

• Otros antivirales • Ribavirina • Agentes

misceláneos
CLOROQUINA E
HIDROXICLOROQ
UINA
• La cloroquina y la hidroxicloroquina parecen bloquear la entrada viral en las
células al inhibir la glucosilaci ón de los receptores del hu ésped, el
procesamiento proteolítico y la acidificaci ón endos ómica.
• La Cloroquina inhibe SARS-CoV-2 in vitro con una concentraci ón eficaz
semimáxima (CE 50) en el rango micromolar bajo.
• La hidroxicloroquina tiene actividad in vitro con una CE 50 m ás baja para el
SARS-CoV-2 en comparación con la cloroquina despu és de 24 horas de
crecimiento (hidroxicloroquina: CE 50  = 6.14 μM y cloroquina: CE 50  = 23.90 μM).
• No existe evidencia de alta calidad para la eficacia del tratamiento con
cloroquina / hidroxicloroquina del SARS o MERS. Una conferencia de prensa
de China informó que la cloroquina se usó con éxito para tratar una serie de
más de 100 casos de COVID-19, lo que result ó en mejores hallazgos
radiológicos, mayor eliminación viral y menor progresi ón de la enfermedad.
CLOROQUINA E
HIDROXICLOROQ
UINA
• La dosificación de cloroquina para tratar COVID-19 ha consistido en 500 mg
por vía oral una o dos veces al d ía. 11 , 12 Sin embargo, existe una escasez de
datos con respecto a la dosis óptima para garantizar la seguridad y la
eficacia de la cloroquina.
• La dosificación de hidroxicloroquina para LES generalmente son de 400 mg
por vía oral al día. 18 Sin embargo, un estudio de modelaci ón farmacocin ética
con base fisiológica recomendó que el régimen de dosificaci ón óptimo para la
hidroxicloroquina en el tratamiento con COVID-19 es una dosis de carga de
400 mg dos veces al día durante 1 día, seguido de 200 mg dos veces al d ía.
• Por el contrario, se hacen recomendaciones alternativas para una dosis
diaria total de 600 mg según la seguridad y la experiencia cl ínica de la
enfermedad de Whipple.
CLOROQUINA E
HIDROXICLOROQ
UINA
• La cloroquina y la hidroxicloroquina se toleran relativamente
bien, sin embargo ambos agentes pueden causar efectos
adversos raros y graves (<10%), que incluyen prolongaci ón de QTc,
hipoglucemia, efectos neuropsiquiátricos y retinopat ía.
• No se han informado efectos adversos significativos para la
cloroquina a las dosis y duraciones propuestas para COVID-19.
• El uso de cloroquina e hidroxicloroquina en el embarazo
generalmente se considera seguro.
LOPINAVIR/RITONA
VIR Y OTROS
ANTIRRETROVIRAL
ES
• Es un agente de combinación oral aprobado por la Administraci ón de Drogas y
Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar el VIH, demostr ó actividad in
vitro contra otros nuevos coronavirus mediante la inhibici ón de la proteasa
similar a 3-quimotripsina.
• Los primeros informes de lopinavir / ritonavir para el tratamiento de COVID-19
son en su mayoría informes de casos y pequeños estudios de cohorte
retrospectivos, no aleatorizados, lo que dificulta determinar el efecto del
tratamiento directo de lopinavir / ritonavir
• Los primeros informes de lopinavir / ritonavir para el tratamiento de COVID-19
son en su mayoría informes de casos y pequeños estudios de cohorte
retrospectivos, no aleatorizados, lo que dificulta determinar el efecto del
tratamiento directo de lopinavir / ritonavir
LOPINAVIR/RITONA
VIR Y OTROS
ANTIRRETROVIRAL
ES
• Los efectos adversos de lopinavir / ritonavir incluyen malestar gastrointestinal
como náuseas y diarrea (hasta 28%) y hepatotoxicidad (2% -10%).
• En pacientes con COVID-19, estos efectos adversos pueden ser exacerbados por
la terapia combinada o infección viral porque aproximadamente 20% a 30% de
los pacientes tienen transaminasas elevadas en la presentaci ón con COVID-19.
• Otros antirretrovirales, incluidos los inhibidores de la proteasa y los
inhibidores de la transferencia de la cadena de la integrasa, se identificaron
mediante detección de actividad enzimática como actividad del SARS-CoV-2.
RIBAVIRIN
A
• La ribavirina, un análogo de guanina, inhibe la ARN polimerasa dependiente de
ARN viral. Su actividad contra otros nCoV lo hace candidato para el tratamiento
con COVID-19.
• Una revisión sistemática de la experiencia cl ínica con ribavirina para el
tratamiento del SARS reveló resultados no concluyentes en 26 de los 30 estudios
revisados, con 4 estudios que demostraron posibles da ños debido a efectos
adversos, incluida la toxicidad hematológica y hep ática.
• En el tratamiento de MERS, la ribavirina, generalmente en combinaci ón con
interferones, no demostró ningún efecto discernible sobre los resultados cl ínicos o
el aclaramiento viral.
• La ribavirina causa toxicidad hematol ógica grave dependiente de la dosis. Las
altas dosis utilizadas en los ensayos de SARS resultaron en anemia hemol ítica en
más del 60% de los pacientes.
• Los datos de eficacia no concluyentes con ribavirina para otros nCoV y su
toxicidad sustancial sugieren que tiene un valor limitado para el tratamiento de
COVID-19. Si se usa, la terapia combinada probablemente brinda la mejor
oportunidad de eficacia clínica.
OTROS
ANTIVIRALE
S
• El oseltamivir, un inhibidor de la neuraminidasa aprobado para el
tratamiento de la gripe, no tiene actividad in vitro documentada
contra el SARS-CoV-2.
• El umifenovir (también conocido como Arbidol) es un agente antiviral
reutilizado más prometedor con un mecanismo de acci ón único
dirigido a la interacción proteína S / ACE2 e inhibiendo la fusi ón de la
membrana de la envoltura viral.
• La dosis actual de 200 mg por vía oral cada 8 horas para la influenza
se está estudiando para el tratamiento con COVID-19
• El agente está aprobado actualmente en Rusia y China para el
tratamiento y la profilaxis de la gripe y es de creciente inter és para el
tratamiento de COVID-19 en base a datos in vitro que sugieren
actividad contra el SARS.
AGENTES
MISCELANE
OS
• El interferón-α y -β se han estudiado para nCoVs, con interfer ón- β que
demuestra actividad contra MERS.
• Debido a los datos contradictorios in vitro y animales y la ausencia de
ensayos clínicos, el uso de interferones para tratar el SARS-CoV-2 no se
puede recomendar actualmente.
• 12Varios otros agentes inmunomoduladores utilizados tradicionalmente
para indicaciones no infecciosas demuestran actividad in vitro o poseen
mecanismos destinados a inhibir el SARS-CoV-2, que incluyen, entre otros,
baricitinib, imatinib, dasatinib y ciclosporina.
• Sin embargo, no existen datos en animales o humanos para recomendar
su uso para COVID-19, y queda por ver si confieren protecci ón a los
pacientes que ya los toman para otras indicaciones.
AGENTES
MISCELANE
OS
• La nitazoxanida ha demostrado actividad antiviral in vitro contra MERS y
SARS-CoV-2. 58 , 59 En espera de m ás pruebas, la actividad antiviral, los efectos
inmunomoduladores y el perfil de seguridad de la nitazoxanida justifican su
estudio adicional como una opción de tratamiento para el SARS-CoV-2.
• El SARS-CoV-2 usa el receptor ACE2 para ingresar a la c élula hu ésped. 3 Este
descubrimiento ha estimulado las discusiones sobre si los inhibidores de la
ECA y / o los bloqueadores de los receptores de angiotensina pueden
potencialmente tratar COVID-19 o, por el contrario, empeorar la enfermedad.
• Estos medicamentos regulan al alza los receptores ACE2, lo que te óricamente
podría conducir a peores resultados si se mejora la entrada viral. En contraste,
los bloqueadores de los receptores de angiotensina te óricamente podr ían
proporcionar un beneficio clínico mediante el bloqueo de los receptores ACE2
 REVISION DE MEDICAMENTOS
SELECCIONADOS EN INVESTIGACION
REMDESIVIR
• Es un profármaco monofosfato que sufre
metabolismo a un análogo activo de nucle ósido
trifosfato de C-adenosina.
• Actualmente, remdesivir es una terapia potencial
prometedora para COVID-19 debido a su potente
actividad in vitro de amplio espectro contra varios
nCoV, incluido el SARS-CoV-2 con valores de CE 50 y
CE 90 de 0,77 μM y 1,76 μM, respectivamente.
• En los modelos de infección pulmonar murina con
MERS-CoV, remdesivir previno la hemorragia
pulmonar y redujo los títulos virales de pulmón m ás
que los agentes de comparación.
• La dosis actual bajo investigación es una dosis de
carga única de 200 mg, seguida de una infusión diaria
de 100 mg. No se recomiendan ajustes hep áticos o
renales en este momento, pero no se recomienda el
inicio en pacientes con una tasa de filtración
glomerular estimada inferior a 30 ml / min.
FAVIPIRAVIR
• Es un profármaco de un nucleótido de purina,
favipiravir ribofuranosil-5′-trifosfato inhibe la ARN
polimerasa, deteniendo la replicación viral.
• Se recomienda una dosis de carga (2400 mg a 3000 mg
cada 12 horas × 2 dosis) seguida de una dosis de
mantenimiento (1200 mg a 1800 mg cada 12 horas). La
vida media es de aproximadamente 5 horas.
• En un estudio prospectivo, aleatorizado, multic éntrico,
se comparó favipiravir (n = 120) con Arbidol (n = 120)
para el tratamiento de infecciones COVID-19
moderadas y graves. Se observaron diferencias en la
recuperación clínica en el día 7 en pacientes con
infecciones moderadas (71,4% de favipiravir y 55,9% de
Arbidol, p  = 0,019).
• Estos datos respaldan una investigación adicional con
ECA sobre la eficacia de favipiravir para el tratamiento
de COVID-19.
 TERAPIAS
COMPLEMENTARIAS
• En la actualidad, en ausencia de una
terapia comprobada para el SARS-CoV-2,
la piedra angular de la atención para ANTICITOQUIINAS O
CORTICOSTEROIDES pacientes con COVID-19 sigue siendo la AGENTES
atención de apoyo, que va desde el INMUNOMODULADORES
tratamiento sintomático ambulatorio hasta
el apoyo de cuidados intensivos. Sin
embargo, 3 terapias adyuvantes que
merecen una mención especial:

TERAPIA CON
INMUNOGLOBULINA
CORTICOESTERO
IDES
• Su función es disminuir las respuestas inflamatorias del hu ésped en los
pulmones, lo que puede conducir a una lesión pulmonar aguda y al
síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).
• Aunque la evidencia directa de corticosteroides en COVID-19 es limitada,
las revisiones de los resultados en otras neumon ías virales son
instructivas
• Si bien la eficacia de los corticosteroides en el SDRA y el shock s éptico
en general sigue debatiéndose, Russell y colegas argumentaron que los
que tienen más probabilidades de beneficiarse de los corticosteroides
son aquellos con infecciones bacterianas en lugar de virales.
• los daños potenciales y la falta de beneficio comprobado para los
corticosteroides advierte contra su uso rutinario en pacientes con
COVID-19 fuera de un ECA a menos que exista una indicaci ón
convincente concomitante, como la exacerbación crónica de la
enfermedad pulmonar obstructiva o el shock refractario.
ANTICITOQUINAS O
AGENTES
INMUNOMODULARODES
• La razón de su uso es que la fisiopatolog ía subyacente del da ño org ánico
significativo en los pulmones y otros órganos es causada por una
respuesta inmune amplificada y la liberaci ón de citocinas, o "tormenta de
citoquinas".
• Por lo tanto, los anticuerpos monoclonales contra IL-6 podr ían amortiguar
teóricamente este proceso y mejorar los resultados cl ínicos.
• Un informe de 21 pacientes con COVID-19 mostró que la recepci ón de
tocilizumab, 400 mg, se asoció con una mejoría cl ínica en el 91% de los
pacientes, medida por la función respiratoria mejorada, la defervescencia
rápida y el alta exitosa, y la mayoría de los pacientes solo recibieron 1
dosis.
• Sarilumab, otro antagonista del receptor de IL-6 aprobado para la AR, se
está estudiando en un ensayo multicéntrico, doble ciego, de fase 2/3 para
pacientes hospitalizados con COVID-19 grave
TERAPIA DE
INMUNOGLOBULI
NA
• El fundamento de este tratamiento es que los anticuerpos de pacientes
recuperados pueden ayudar tanto con el virus libre como con el
aclaramiento inmunitario de las células infectadas.
• Un estudio observacional prospectivo de 2009 en 93 pacientes cr íticos con
influenza A H1N1, 20 de los cuales recibieron plasma convaleciente,
demostró que la recepción de plasma convaleciente versus no recibo se
asoció con una reducción en la mortalidad (20% vs 54.8%; P  =. 01).
• La administración de plasma convaleciente e inmunoglobulina hiperinmune
se asoció con una reducción en la mortalidad (odds ratio, 0.25 [IC 95%, 0.14-0.45];
I 2  = 0%) con relativamente pocos daños, aunque la calidad del estudio fue
generalmente baja y con riesgo de sesgo .
• los beneficios de esta terapia se acumularían principalmente dentro de los
primeros 7 a 10 días de infección, cuando la viremia est á en su punto m áximo
y la respuesta inmune primaria aún no se ha producido.
EXPERIENCIA ACTUAL DE TRATAMIENTO
CLINICO Y RECOMENDACIONES
. ¿Se ha demostrado definitivamente que las terapias
médicas mejoran resultados en un paciente con
COVID-19?
En este momento no hay terapias m édicas que
hayan demostrado que definitivamente
mejoran los resultados en pacientes con COVID-
19.
Varios fármacos han demostrado actividad in vitro
contra la Virus SARS-CoV-2 o posibles beneficios
clínicos en observación o estudios pequeños no
aleatorizados. Aleatorizado adecuadamente
alimentado, actualmente se est án inscribiendo
ensayos clínicos y son necesarios para
establecer eficacia de estas terapias propuestas.
. ¿Se debe prescribir hidroxicloroquina y / o
azitromicina para pacientes con síntomas
graves de COVID-19?
Los beneficios clínicos informados de la combinaci ón
de hidroxicloroquina y azitromicina para
pacientes con COVID-19 provienen de informes
de los medios o de ensayos no aleatorios con
pequeño número de participantes (<100
pacientes). El beneficio de la hidroxicloroquina
con o sin azitromicina es muy limitado,
especialmente en enfermedades graves. Si
bien estos medicamentos individualmente o en
combinación, pueden resultar eficaces, estos
beneficios deben establecerse con ensayos
clínicos aleatorios previos a la adopción
generalizada de estos tratamientos.
EXPERIENCIA ACTUAL DE TRATAMIENTO
CLINICO Y RECOMENDACIONES
. ¿Debo detener los inhibidores de ARB / ACE en mis
pacientes mayores y aquellos con alto riesgo de
enfermedad grave por COVID-19?
Principales instituciones y sociedades, incluidos los
Centros para las Enfermedades Control y
Prevención, la Asociación Americana del
Corazón, el Corazón Failure Society of America y
el American College of Cardiology recomendian
la continuación de inhibidores de la ECA o
medicamentos ARB para todos los pacientes ya
que recetaron esos medicamentos para otra
indicación.
Actualmente no hay evidencia humana que
establezca un vínculo entre el uso de estos
medicamentos con un mayor riesgo de
adquisición de COVID-19 o gravedad de la
enfermedad.
. ¿Hay medicamentos en investigación disponibles
para tratar COVID-19?
Remdesivir está disponible para pacientes
infectados con COVID-19 a través de inscripci ón
en un ensayo clínico o solicitud de acceso de
emergencia. En Estados Unidos, hay 3 ensayos
clínicos en curso diferenciados porgravedad de
la enfermedad (p. ej., infección moderada
frente a grave) y estudiodiseño (p. ej.,
controlado con placebo). Acceso de emergencia
disponible a través de un programa de acceso
ampliado. Además, individual uso compasivo
para mujeres embarazadas y niños menores
de 18 años de edad con COVID-19 confirmado y
manifestaciones graves de la enfermedad
puede obtener el medicamento de esta
manera
CONCLUSION
ES
La pandemia de COVID-19 representa la mayor crisis
de salud pública mundial de esta generación y,
potencialmente, desde el brote de influenza
pandémica de 1918. La velocidad y el volumen de
los ensayos clínicos lanzados para investigar
posibles terapias para COVID-19 resaltan tanto la
necesidad como la capacidad de producir
evidencia de alta calidad incluso en medio de una
pandemia. No se ha demostrado que las terapias
sean efectivas hasta la fecha.
OPINIO
N
Esta pandemia es sin duda alguna algo nuevo para la
humanidad, por lo tanto no existe alguna cura para ella y
muchos científicos están trabajando para obtenerla, sin
embargo para tener una cura se necesitan por lo menos de 14
a 18 meses; por lo que esto durara mucho tiempo y es
importante que nosotros nos mantengamos en confinamiento
y si realizamos alguna actividad esencial, entonces realizarla
con las medidas preventivas requeridas para evitar mas
contagios.
Como futuros fisioterapeutas tenemos que educar a la sociedad
en cuanto a este tipo de situaciones y nosotros tenemos que
tener conocimiento esencial para poder brindar ayuda a las
personas que puedan estar en alto grado de contagio.
REFERENCIA
S
• Numero de referencias: 98
• Referencia mas antigua:
• Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al; HKU/UCH SARS
Study Group. Role of lopinavir/ritonavir in the
treatment of SARS: initial virological and clinical
findings. Thorax. 2004;59(3):252-256. doi:10.1136/
thorax.2003.012658
• Referencias mas reciente:
• US Food and Drug Administration. Investigational
COVID-19 Convalescent plasma: emergency INDs.
Updated April 3, 2020.