Facultad de Medicina Mexicali

Ediza Celina Ceniceros Muñoz. #

167472
Humberto Mireles Ureña. #
166946
Grupo: 5-1
Dr. Héctor Velásquez
González.
Inmunología.
12 de Abril del 2004
 QUIMIOCINAS
 Estructura
 Origen
 Agrupación
 Funciones
 Expresión de los receptores

 RELACIÓN DE QUIMIOCINAS CON

VIH (SIDA)

 FRONTERA DEL CONOCIMIENTO (VIH

asociado a demencia)
 ESTRUCTURA
 Son péptidos pequeños (7 a 15 kD) que pertenecen al grupo de citocinas
quimiotácticas de 70 a 100 a.a.
 Su estructura es un monómero o dímero que posee unos receptores de membrana
caracterizados por poseer siete tramos transmembranales.
 Receptores
 Receptores acomplados a proteína G

 Tienen 7 membranas hidrofóbicas como dominio.

 Una terminación extracelular N-terminal.

 Una terminación citoplasmática C-terminal. (40-50 a.a)

 Poseen pequeños bucles de 12 a 14 a.a.

 Incluyen receptores para hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores

 Algunos se requieren para la entrada de VIH.

 ORIGEN

 Células linfoides  Células no linfoides

 Células T  Células dendríticas
 Monocitos  Células cebadas
 Macrófagos  NK
 Neutrófilos  Células endoteliales
 Eosinófilos  Fibroblastos
 Células del epitelio
intestinal.
 Cel. Epitelio respiratorio
 AGRUPACIÓN
Se agrupan de acuerdo con la composición de los primeros 2 de los
4 residuos de cisteina existentes.
o Grupo α: C-X-C
Atraen neutrófilos y linfocitos.
Entre ellas se encuentran: (ENA 78) IL 8, SDF,GCP-2,PF-4, MIG y PAN
o Grupo β: C-C
Atraen linfocitos T y B; monocitos, basófilos y eosinófilos.
Se encuentran: RANTES, MIP, MCP, Eotaxina, TCA-3, H14 y C10
o Grupo γ: XC
Atraen monocitos y linfocitos
La más conocida es la Linfotactina.
o Grupo δ: C-X3-C
Compuesto por Fractalina y Neurotactina.
 FUNCIONES
 Reclutamiento de células
 Activación de leucocitos
 Quimotáxis
 Regulan migración y recirculación de linfocitos.
 Desarrollo y activación de linfocitos T
 Inhiben la proliferación de la célula madre
hematopoyética
 Regulan angiogénesis.
 RECEPTORES
 Las interacciones entre quimiocinas y sus receptores regulan la
migración de leucocitos.
 Responden a mas de una quimiocina y varias quimiocinas
interactúan con más de un receptor
 Los CC, RANTES, MIP-1α y MCpP-1 a 5 son los más
promiscuos.
 El CXCR4 se expresa en timocitos inmaduros, médula ósea,
células T y B, monocitos, macrófagos y NK
 Su expresión en leucocitos es regulada de acuerdo con la
activación o diferenciación de las células.
 VIRUS DEL SIDA
 Partícula esférica, de diámetro entre 80 y 110
nanómetros.
 Posee tres capas concéntricas
 Capa interna: ARN y nucleoproteína con las
enzimas.
 Capa intermedia: nuclocápside icosahédrica.

 Capa externa o envoltura: constituida por trímeros

de gp120
GEN PROTEÍNA FUNCIÓN

env gp160 Precursor

gp120 Proteína de la envoltura
gp41 Interacción con receptores y correceptores.
Fusión de membranas
gag p55 Precursor
p24 Proteína de la nucleocápside
p17 Proteína de la matriz
p9 Ribonucleoproteínas asociadas al ARN viral.
p6
pol Transcriptasa Retrotranscripción del genoma viral
inversa. Actividad RNAsa H
Integrasa Integración del genoma viral retrotranscrito
Proteasa Procesamiento de las proteínas virales que forman la estructura del virión.
tat Tat Transactivación
rev Rev Regulación del transporte y procesamiento de ARN
nef Nef Retrotranscripción. Infectividad
vif Vif Infectividad viral
vpr Vpr Transactivador
vpu Vpu Liberación de viriones
tev Tev Activador tat y rev
 CICLO VITAL DEL VIH-1
 Células blanco principal: Linfocitos T CD4 y macrófagos de
los tejidos.
 Fusión de las membranas viral y celular.
 Interacción con CD4 (gp120 mayor afinidad)
 Correceptor CCR5, CXCR4 y CCR3
 Se inserta gp41---- permite internalización de la nuclocápside
y desencapsidación de su genoma.
 Replicación
 Virión maduro.
 VIH INFECTA NEURONAS A
TRAVÉS DE QUIMIOCINAS

 Entrada independiente de receptores CD4

 Los correceptores de las células T (CCR5 y CXCR-

4) permiten la entrada de VIH a neuronas.
 VIH-1 ASOCIADA CON
DEMENCIA
 Artículo sobre el daño neuronal inicado por VIH-1.
 Supone activación de receptores de quimiocinas y factores inflamatorios
mediados por excitotoxicidad.
 Gp120 incia muerte neuronal por medio de los receptores CXCR4, que
actúan junto con SDF-1α/β.
 Cultivo cerebrocortical neuronal/glial de rat y raton.
 Encontrando que gp 120 de CXCR4(X4) así como CCR5 y
 VIH-1 en conjunto causan muerte neuronal.
 Observaron que MIP-1β y RANTES eliminan neurotoxicidad de gp120.
 La inhibición de la activación de la microglia es suficiente para impedir
muerte neuronal después de la exposición de gp120.
 El estímulo de CXCR4 en macrófagos/microglia es requisito porevio para
la neurotoxicida de gp120.
 Receptores de Quimiocinas
 La glucoproteína 120 sfz mostró aún mayor neurotoxicidad en
cultivos donde CCR5 no estaba presente.
 Al compararlos con cultivos en donde sí intervenía concluyeron
que la actividad de CCR5 es en parte neuroprotector.
 La clasificación de VIH-1 como R5 o X4 depende de la habilidad
del virus para usar ciertos receptores para la infección.
 El estímulo de CXCR4 en macrófagos/microglia es un requisito
para la neurotoxicidad de gp120
 Después de una exposición a gp120, la inhibición de la activación
microglial es suficiente para prevenir muerte neuronal.
 SDF-1 puede activar directamente a CXCR4 en astrocitos y
neuronas, desencadenando muerte neuronal.
 VIH-1 en la activación del receptor
NMDA en cerebro.
 Los receptores de NMDA responden a agentes excitadores como
neurotransmisores y neurotoxinas.

 El estímulo excesivo de NMDA produce un ataque excitotóxico

fulminante.

 Células mueren por pérdida de homeostasia iónica (tumefacción y lisis)

 Ataque leve---- neuronas entran en muerte programada (apoptosis)

 Estudio de especímenes de cerebros de pacientes con VIH indicó que el

efecto neurotóxico de gp120 es dependiente de NOS.
 PRODUCTOS
Se produce:
 Sobrecarga de Ca 2+

- Genera radicales libres -----causan excitotxicidad

- Sobreestimula al NOS
 Activación del mitógeno p38 proteín cinasa
activada (MAPK)---- fosforila y activa los factores
de transcripción del virus.
 Formación de radicales libres.
 DESCUBRIMIENTOS
 Identificaron que existe un camino proteolítico
extracelular potencial para daño neuronal que
está mediado por la agregación de nitrógenos y
la activación de MMP-9
 Notaron que la expresión y activación de
MMPs (MMP2 y 9) están elevadas en
macrófagos infectados por VIH.
 Descubrieron que si agregaban nitrógeno a la
MMP-9 , ésta se activaba.
 TRATAMIENTO
 Además de antirretrovirales.
 ProMMP-9 inactivo o el inhibidor de MMP que es GM6001
impiden la muerte neuronal.
 Uso de β quimiocinas como RANTES puede disminuiri el daño
neuronal inducido por la estimulación excesiva de NMDA.
 Uso de antagonistas de receptores de citocinas, contra la
activación de CXCR4 y CCR5, inhibidores de MMPs, p38
MAPAK y antioxidantes.
 Encontraron que la memantina, antagonista del receptor de
NMDA, bloque el canal que es operado por el NMDA sólo
cuando se encuentra abierto durante períodos patológicos.
 Mostraron que la nitroglicerina produce un ion
de oxido nítrico que actúa en una parte de los
sitios que modulan la actividad del NMDA,
disminuyendo su actividad y por lo tanto el
daño neuronal.
 CONCLUSIÓN
 Ha habido grandes avances en el campo de las
quimiocinas.
 Faltan muchas cosas por descubrir como:
- Examinar la habilidad de gp120s de R5 para iniciar
señalización celular por la vía de CXCR4
- Elucidar los caminos por los que una retroalimentación de
quimiocinas puede antagonizar la estimulación de
receptroes de NMDA.
- Estudiar que sucedería si se unieran los compuestos de la
nitroglicerina y la memantina (nitromemantina) como
tratamiento.
GRACIAS POR SU
ATENCIÓN