CAPÍTULO

9: DESARROLLO DE
CÉLULAS T
 CÉLULAS T

INICIAN LA RESPUESTA INMUNITARIA ADAPTATIVA

 SUS RECEPTORES DE CÉLULA T INTERACTUAN CON
COMPLEJOS DE MHC/PÉPTIDO SOBRE CÉLULAS
PRESENTADORAS DE ANTÍGENO.
 DESARROLLO DE TIMOCITOS
TEMPRANO
CD4–CD8– (DN) -> CD4+CD8+ (DP)
1. COMPROMISO DE PRECURSORES HEMATOPOYÉTICOS A LA
LÍNEA DE CÉLULAS T.
2. INICIO DE REORDENAMIENTOS DE GEN QUE CODIFICA PARA
RECEPTOR DE ANTÍGENO
3. SELECCIÓN Y EXPANSIÓN DE CÉLULAS QUE HAN
REORDENADO EXITOSAMENTE UNO DE SUS GENES QUE
CODIFICAN PARA RECEPTOR DE CÉLULA T (SELECCIÓN Β).
 2° FASE DEL DESARROLLO DE
CÉLULAS T
CD4+CD8+ (DP) -> CD4+ o CD8+ (SP)

1. SELECCIÓN POSITIVA: CÉLULAS CUYOS RECEPTORES DE

CÉLULA T MUESTRAN RESPUESTA A MHC PROPIO
2. SELECCIÓN NEGATIVA:  CONTRA LAS CÉLULAS CUYOS
RECEPTORES DE CÉLULA T REACCIONAN A COMBINACIONES
DE PÉPTIDO/MHC PROPIO
3. COMPROMISO DE LÍNEA: POBLACIONES AUXILIARES CD4+ O
CITOTÓXICAS CD8+.
DESARROLLO TEMPRANO DE TIMOCITO

Receptores de quimiocina

Potencial para dar lugar a

más de un tipo de célula

Receptor Notch

Factor de transcripción GATA-3

Factor de transcripción GATA-3
 TIMOCITOS PROGRESAN POR 4
ETAPAS DN
LAS CÉLULAS T DN PUEDEN SUBDIVIDIRSE CON BASE EN LA
PRESENCIA O AUSENCIA DE OTRAS MOLÉCULAS DE SUPERFICIE
CELULAR:
• C-KIT (CD117)
• RECEPTOR PARA FACTOR DE CRECIMIENTO DE CÉLULAS
MADRE
• CD44
• UNA MOLÉCULA DE ADHESIÓN
• CD25
• CADENA Α DEL RECEPTOR DE IL-2
 Timocitos progresan por 4 etapas DN

DN2-> los genes codifican para las cadenas γ, δ y β de TCR, empiezan a reordenarse.
*locus TCR α no se reordena DN2 tardía-> reduce la expresión de c-kit y CD44.
DN3-> continúan el reordenamiento de las cadenas TCRγ, TCRδ y TCRβ
unión a la línea de células T TCRγδ o TCRαβ.
Célula T DN3 que reordenan exitosamente su cadena β se compromete a la línea de
células T TCRαβ -> pierden CD25, suspenden la proliferación -> DN4 (c-kitbajo/–CD44–
CD25–) -> que maduran directamente hacia timocitos CD4 +CD8+ DP.
TIMOCITOS PROGRESAN POR 4
ETAPAS DN
 TIMOCITOS PUEDEN EXPRESAR
•
RECEPTORES TCRΑΒ O TCRΓΔ
CADENAS DE RECEPTOR TCRΑ Y Β -> RESPUESTA INMUNITARIA
ADAPTATIVA EN ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS
• CADENAS DE RECEPTOR TCRΓ Y Δ ->PROTECCIÓN DE LOS
TEJIDOS MUCOSOS CONTRA INFECCIÓN EXTERNA
 TIMOCITOS PUEDEN EXPRESAR
RECEPTORES TCRΑΒ O TCRΓΔ

GENES QUE CODIFICAN PARA TCR SON GENERADOS POR EL

REORDENAMIENTO DE LOS SEGMENTOS V, J Y *D.
• CÉLULA T ΑΒ: CADENA TCRΒ, DEPENDE DE UN
REORDENAMIENTO VDJ DENTRO DE UN MARCO.
• CÉLULA ΓΔ: UN TIMOCITO DEBE GENERAR DOS PROTEÍNAS
FUNCIONALES QUE DEPENDEN DE DOS EVENTOS DE
REORDENAMIENTO DENTRO DE MARCOS SEPARADOS. 
 CÉLULAS T TCRΓΔ

• DESARROLLO FETAL
• PRODUCCIÓN DECLINA DESPUÉS DEL NACIMIENTO
• SALEN DEL TIMO COMO CÉLULAS T DN MADURAS -> CAPACES PARA
SECRETAR CITOCINAS
• RECEPTORES NO SON DIVERSOS -> RECONOCEN ANTÍGENOS NO
CONVENCIONALES
• RESIDEN A LARGO PLAZO EN TEJIDOS MUCOSOS Y LA PIEL, Y SE UNEN
A CÉLULAS INMUNITARIAS INNATAS ->1° LÍNEA DE ATAQUE CONTRA
MICROBIOS INVASORES, ASÍ COMO LA RESPUESTA A ESTRÉS CELULAR.
 CÉLULA T ΑΒ

SELECCIÓN Β:
• CADENA PRE-TΑ:
SUSTITUTO PARA LA
CADENA TCRΑ REAL.
• COMPLEJO TCR/CD3
PRECURSOR “PRE-TCR”
 FUNCIONA COMO
DETECTOR PARA
INICIAR UNA VÍA DE
TRANSDUCCIÓN DE
SEÑAL.
 CÉLULA T ΑΒ

• LA EMISIÓN DE SEÑALES DE PROVOCA:

1. MADURACIÓN A LA ETAPA DN4
2. PROLIFERACIÓN RÁPIDA EN LA CORTEZA SUBCAPSULAR
3. SUPRESIÓN DE REORDENAMIENTO ADICIONAL DE GENES QUE
CODIFICAN PARA CADENA Β DE TCR
4. DESARROLLO HACIA LA ETAPA CD4+CD8+ DOBLE POSITIVO (DP)
5. CESE DE LA PROLIFERACIÓN
6. INICIO DEL REORDENAMIENTO DE CADENA TCRΑ
 CÉLULA T ΑΒ

• EL REORDENAMIENTO DEL
GEN QUE CODIFICA PARA
CADENA Α DE TCR EMPIEZA
HASTA QUE LOS TIMOCITOS
DP DEJAN DE PROLIFERAR.
• CUANDO UN TIMOCITO (DP)
JOVEN REORDENA Y
EXPRESA EXITOSAMENTE
UNA CADENA TCRΑ, ESTA
SE ASOCIA CON LA CADENA
TCRΒ Y TOMA EL LUGAR DE
LA CADENA PRE-TCRΑ
SUSTITUTO.
 CÉLULA T ΑΒ

• ΑΒTCR MADURO
EXPRESADO EN LA
ETAPA SP.
 SELECCIÓN POSITIVA Y
NEGATIVA
• TIMOCITOS QUE EXPRESAN EL COMPLEJO
TCR⍺B/CD3→COMPLETAMENTE MADURO→
BLANCO PRIMARIO DE LA SELECCIÓN
TÍMICA
• IMPORTANTE: CÉLULAS T MADURAS
RECONOCEN ANTÍGENO EXTRAÑO
COMBINADO CON MOLÉCULAS DE MHC
PROPIAS
 SELECCIÓN POSITIVA Y
NEGATIVA
• SE REQUIEREN DOS PROCESOS DE SELECCIÓN DISTINTOS:
• SELECCIÓN POSITIVA: TIMOCITOS CON RECEPETORES
CAPACES DE UNIRSE A MOLÉCULAS DE MHC PROPIAS→
RESTRICCIÓN A MHC
• SELECCIÓN NEGATIVA: TIMOCITOS QUE PORTAN RECEPTORES
DE ALTA AFINIDAD PARA COMPLEJOS DE MHC/PEPTIDOS
PROPIOS→ AUTOTOLERANCIA
 SELECCIÓN POSITIVA Y
•
NEGATIVA
ASEGURAN QUE LOS TIMOCITOS
SOBREVIVIENTES EXPRESEN
TCR CON AFINIDAD BAJA A
PEPTIDOS PROPIOS EN MHC
PROPIO
• TIMOCITOS DP (98%)- MUEREN
POR APOPTOSIS DENTRO DEL
TIMO
 SELECCIÓN POSITIVA Y
NEGATIVA
• TIMO→ TIMOCITOS- CONTACTO- CÉLULAS EPITELIALES
TÍMICAS QUE EXPRESAN SOBRE SU SUPERFICIE
MOLÉCULAS DE MHC CLASE I Y CLASE II⏥ PÉPTIDOS
PROPIOS
• TIMOCITOS DP- SELECCIÓN POSITIVA Y NEGATIVA
• TIENEN UNO DE TRES DESTINOS / AFINIDAD DE SUS NUEVOS
RECEPTORES DE CÉLULAS T PARA LAS COMBINACIONES DE
MHC PÉPTIDO/PROPIO
 SELECCIÓN POSITIVA Y
NEGATIVA
Sin selección positiva:
• Sistema aborrotado con muchas
células- poca probabilidad de
reconocer algo.
• ↓ probabilidad de que una célula T
encuentre su antígeno en un período
TCR no se unen a
razonable
cualquiera de los MHC
peptidos propios sobre
células del estroma.
Madurarán-
Etapa de
MHC desarrollo
péptidos/propios positiva única

Supervivencia y
diferenciación
de timocitos
Compromiso
de línea
 SELECCIÓN POSITIVA Y
NEGATIVA
PROCESO QUE SE Error: transtornos
autoinmunitarios
DESHACE DE UN (Diabetes tipo I)
REPERTORIO DE
CLONAS
AUTORREACTIVAS Células epiteliales medulares:
expresan una proteína singular
AIRE (Regulador
autoinmunitario)
DELECIÓN CLONAL
Interacciones de TCR de Permite a las células expresar,
procesar y presentar proteínas
alta afinidad inducen que en circuntancias ordinarias
estan en organos especificos

Presentación de péptidos de
MHC clase I y selección
negativa de timocitos CD8+

Células dendítica y macrófagos

fagocitan células epiteliales
medulares

Presentar contenido proteinico en

moléculas de MHC clase II-
selección negativa de timocitos
CD4+
 COMPROMISO EN LÍNEA

• UN TIMOCITO DP SELECCIONADO DE MANERA POSITIVA DEBE DECIDIR

SI VA A UNIRSE A LA LÍNEA DE CÉLULAS T CITOTÓXICAS CD8+ O A LA
LÍNEA DE CÉLULAS T AUXILIARES CD4+.
• EL COMPROMISO DE LÍNEA REQUIERE CAMBIOS DE LA ORGANIZACIÓN
GENÓMICA Y LA EXPRESIÓN DE GEN QUE DAN POR RESULTADO
1) SILENCIAMIENTO DE UN GEN QUE CODIFICA PARA CORRECEPTOR (CD4
O CD8).
2) EXPRESIÓN DE GENES ASOCIADOS CON UNA FUNCIÓN DE LÍNEA
ESPECÍFICA.
 COMPROMISO EN LÍNEA
• MODELO INSTRUCTIVO: CO-UNIÓN TCR/CD4 Y TCR/CD8
GENERA SEÑALES SINGULARES QUE INICIAN DE MANERA
DIRECTA PROGRAMAS DE DESARROLLO DISTINTOS.
 COMPROMISO EN LÍNEA

• MODELO ESTOCÁSTICO: TIMOCITO REGULA EN DIRECCIÓN

DESCENDENTE AL AZAR CD4 O CD8. EL CORRECEPTOR
“CORRECTO” PERMITE CO-UNIR EL MHC CON EL TCR QUE
GENERA UNA SEÑAL DE TCR SUFICIENTEMENTE FUERTE PARA
SOBREVIVIR HASTA LA MADURACIÓN.
 COMPROMISO EN LÍNEA
• MODELO DE LA SEÑALIZACIÓN CINÉTICA, TIMOCITOS SE
COMPROMETEN HACIA LA LÍNEA DE CÉLULAS T CD4+ SI
RECIBEN UNA SEÑAL CONTINUA EN RESPUESTA A UNIÓN DE
TCR/CORRECEPTOR, PERO QUE SE COMPROMETEN A LA LÍNEA
CD8 SI SE INTERRUMPE LA SEÑAL DE TCR.
 COMPROMISO EN LÍNEA

• FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN QUE REGULAN DE

MANERA ESPECÍFICA EL DESARROLLO HACIA LA LÍNEA CD4
Y CD8.
• THPOK INHIBE LA EXPRESIÓN DE GENES QUE REGULAN LA
DIFERENCIACIÓN CD8.
• RUNX3 INHIBE LA EXPRESIÓN DE CD4
• MIRNA DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS T POSITIVO ÚNICO
CD8.
 COMPROMISO EN LÍNEA HACIA
OTROS TIPOS DE LINFOCITOS
• CÉLULAS NTK: EXPRESAN SOLO CD4 Y CÉLULAS QUE HAN PERDIDO
TANTO CD4 COMO CD8, PARTICIPAN EN LA INMUNIDAD INNATA
• LINFOCITOS INTRAEPITELIALES (IEL): LA MAYORÍA EXPRESA
CD8+, PARTICIPAN EN LA INMUNIDAD INNATA Y RECORREN
SUPERFICIES MUCOSAS.
• CÉLULAS T REGULADORAS(TREG): EXPRESAN SOLO CD4 Y SOFOCAN
RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS.
• TIMOCITOS DP EN RESPUESTA A INTERACCIONES DE TCR DE ALTA
AFINIDAD, AUTORREACTIVAS.
 SALIDA DESDE EL TIMO Y
MADURACIÓN FINAL

IL-7R, que ayuda a

mantener la
Timocito pasa supervivencia de
Señales de tcr 
exitosamente por células T maduras, 
regulan en Regula la
selección entra a
dirección expresión de
un estado
ascendente klf2
quiescente y sale
foxo1 regula en dirección
del timo
ascendente sipr .
 SALIDA DESDE EL TIMO Y
MADURACIÓN FINAL
• CÉLULAS T MADURAS QUE SALEN DEL TIMO- EMIGRANTES
TÍMICOS RECIENTES (RTE). NO PROLIFERAN O SECRETAN
CITOCINAS DE MODO TAN VIGOROSO EN RESPUESTA A
ESTIMULACIÓN DE RECEPTOR DE CÉLULA T. L
• IMPORTANTE FUENTE DE CÉLULAS T MADURAS EN
INDIVIDUOS QUE PRESENTAN LINFOPENIA, EN PERSONAS
QUE HAN RECIBIDO QUIMIOTERAPIA, RECIÉN NACIDOS, Y
ANCIANOS. SECUNDARIOS.
 OTROS MECANISMOS QUE
MANTIENEN LA
AUTOTOLERANCIA
LAS CÉLULAS TREG REGULAN DE MANERA NEGATIVA
RESPUESTAS INMUNITARIAS
• EXPRESAN SOBRE SU SUPERFICIE CD4, CD25, LA CADENA Α DEL
RECEPTOR DE IL-2, UN REGULADOR TRANSCRIPCIONAL
MAESTRO “FOXP3” ->CUYA EXPRESIÓN ES NECESARIA Y
SUFICIENTE PARA INDUCIR DIFERENCIACIÓN HACIA LA LÍNEA
TREG.
• PUEDEN DESARROLLARSE EN EL TIMO, Y PARECEN
REPRESENTAR UN DESTINO ALTERNATIVO PARA CÉLULAS T
AUTORREACTIVAS.
 TREG FOXP3+ INHIBEN EL
DESARROLLO DE ENFERMEDADES
AUTOINMUNITARIAS.
LA MANERA EXACTA EN LA CUAL LAS TREG SOFOCAN RESPUESTAS:
• INHIBICIÓN DIRECTA DE LA CAPACIDAD DE CÉLULAS
PRESENTADORAS DE ANTÍGENO PARA ACTIVAR CÉLULAS T.
• MUERTE DIRECTA DE CÉLULAS T.
• INHIBICIÓN INDIRECTA DE LA ACTIVIDAD DE CÉLULAS T AL
SECRETAR LAS CITOCINAS INHIBIDORAS IL-10 Y TGF-Β.
• AGOTAR EL AMBIENTE LOCAL DE CITOCINAS ESTIMULADORAS
COMO IL-2.
 APOPTOSIS
• PROCESO DEPENDIENTE DE
ENERGÍA- CÉLULA DESENCADENA SU
PROPIA MUERTE
• CÉLULAS APOPTÓTICAS
DESMANTELAN SU CONTENIDO SIN
ALTERAR SU MEMBRANA
• INDUCEN A LAS CÉLULAS VECINAS A
FAGOCITARLAS ANTES DE QUE
PUEDAN LIBERAR CUALQUIER
MATERIAL INFLAMATORIO
 APOPTOSIS

• SEÑALES APOPTÓTICAS→ACTIVAN PROTEASAS LLAMADAS

CASPASAS.
CASPASAS CASPASAS
INICIADORAS EFECTORAS
• Activadas por un • Ejecutan el programa de Induce muerte por
estímulo de muerte muerte medio de un
Vías • 1) divide blancos desmontaje
apoptónicas cruciales necesarios para ordenado de
la supervivencia celular
• 2)Activa otras enzimas moléculas
que llevan a cabo el intracelulares T
desmantelamiento de la
célula.
Estímulos que llevan a la apoptosis:
• Vía intrínseca
• Vía extrínseca
APOPTOSIS