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17 1 Mutacion
17 1 Mutacion
LA MUTACIÓN
Nachman et al (2000) Estimate of the Mutation Rate per Nucleotide in Humans. Genetics, 156: 297-
304
Roach et al (2010) Analysis of Genetic Inheritance in a Family Quartet by Whole-Genome
Sequencing. Science 328: 636-639
Vogel F (1979) Genetics of retinoblastoma. Hum Genet 52:1-54
La mutación y la variación genética
La paradoja del material genético: debe ser estable para poder ser transmitido,
pero también debe poder cambiar para permitir la evolución.
Una mutación puede afectar a unos pocos nucleótidos, fragmentos de genes, segmentos de cromosomas,
conjuntos completos de cromosomas y ADN extranuclear.
Algunas mutaciones determinarán una cierta ventaja para la supervivencia de sus portadores; otras darán lugar a
alelos equivalentes a los ya existentes, o no tendrán ninguna trascendencia por afectar sólo a fragmentos del
ADN no codificante; también pueden existir mutaciones desventajosas, por conllevar una mayor dificultad
para sobrevivir, reproducirse e incluso por determinar la muerte de sus portadores.
Mutaciones
Cariotipo 69,XXX
Genómicas
Poliploidía
Las mutaciones genómicas implican alteraciones en el número de cromosomas, debido a un cambio, por exceso o por defecto, bien
en una serie completa de cromosomas o bien en un sólo cromosoma. Este tipo de mutaciones puede observarse al microscopio y
casi siempre están originadas por errores en la división meiótica. Si se multiplica todo el grupo de cromosomas se produce un estado
de poliploidía. Dentro de este grupo, el caso más habitual es la triploidía, en la cual se portan tres dotaciones cromosómicas.
Cuando un gameto diploide es fertilizado por otro portador de un número de cromosomas haploide, se formará un cigoto triploide.
También puede darse la poliploidía mediante la fertilización de un óvulo por dos espermatozoides.
Por último, puede producirse poliploidía cuando durante las primeras fases del desarrollo de un cigoto normal, después de una
duplicación de los cromosomas, no ocurra una división celular. Dependiendo del estadio de desarrollo en el que ocurra, todas o sólo
una parte de las células resultantes serán poliploides. Son los mosaicos, por ejemplo (46 XY / 69 XXY)
Triploidía
Mutaciones
Mosaico
Genómicas 46XY/69XXY
Poliploidía
Se calcula que aproximadamente entre el 1 y el 2 % de todas las concepciones en nuestra especie son triploides. Sin embargo, el
efecto de este tipo de mutaciones es tan severo que más del 99 % de los cigotos resultantes mueren antes de nacer.
Probablemente más del 15 % de los abortos expontáneos presentan triploidía.
Sin embargo, algunos niños triploides llegan a nacer. De hecho, aproximadamente 1 de cada 10.000 nacidos vivos lo son. Su
esperanza de vida en todo caso no suele superar el primer mes, dadas las graves malformaciones que presentan.
Entre otros síntomas, un niño triploide muestra una cabeza muy grande con malformaciones en los huesos del cráneo, fusión de
los dedos de manos y pies y malformaciones en la boca, los ojos, los genitales y otros órganos vitales.
Síndrome de Turner
Mutaciones
Cariotipo de
Genómicas (45, X)
Poliploidía
Aneuploidía
La aneuploidía es el aumento o disminución en número de unos pocos cromosomas. Si se trata de un sólo cromosoma por aumento
será trisomía (el individuo tiene 47 cromosomas en lugar de 46) y por decremento monosomía (el individuo tiene 45 cromosomas).
En general las monosomías son letales, de modo que la mayor parte de los embriones se pierden muy precozmente. Sin embargo,
esto es aplicable a los cromosomas autosómicos y al cromosoma Y, pero no al cromosoma X. Cuando llegan a nacer las afectadas, la
monosomía del cromosoma X (Síndrome de Turner, codificada como 45, X) da lugar a mujeres que alcanzan la vida adulta con una
calidad de vida aceptable, aunque presentan aspecto infantil, algunos problemas en los ovarios, con infertilidad y a veces problemas
en la aorta.
Síndrome de Down
Mutaciones
Cariotipo de
Genómicas trisomía 21
Poliploidía
Aneuploidía
Entre las trisomías, destaca el síndrome de Down, ya que es la única trisomía autosómica en la que los individuos pueden llegar a la
edad adulta. Corresponde a una dotación triple del cromosoma 21 (codificado como 47, +21).
Síndrome de Down
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Existen otras trisomías autosómicas con las que puede llegar a nacer el niño y vivir durante unos pocos meses. Es el caso de la
trisomía del par 13 (47, +13) o síndrome de Patau (1/12000, sólo el 5% vive 1 año, 1 sólo caso llegó a los 33 años), y la trisomía del
par 18 (47, +18), o síndrome de Edwards.
Síndrome de Edwards
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Mutaciones
Sin entradas Principales características
Genómicas
Poliploidía Lampiños de (47, XXY)
Aneuploidía
Poco vello
Hombros estrechos
Desarrollo de
pechos
Caderas
Patrón de vello anchas
púbico
femenino
Las trisomías de los cromosomas XY dan lugar a capacidades de supervivencia muy superiores a las trisomías autosómicas, ya que
en general los individuos alcanzan la edad adulta sin graves problemas. Son tres las combinaciones posibles, XXY (Síndrome de
Klinefelter, 47, XXY), XYY (47, XYY) y XXX (47, XXX).
Mutaciones de cromosomas
Mutaciones
En los cambios incluidos dentro de este grupo, sólo se encuentra alterada una parte de la estructura
Genómicas
Poliploidía
de un cromosoma, sin variar el número total de cromosomas. Cuando el cambio es sustancial,
Aneuploidía pueden observarse al microscopio.
Se dice que una translocación es recíproca cuando se da un intercambio de fragmentos entre los dos
cromosomas no homólogos. Si los dos cromosomas se separan durante la meiosis, el resultado en los
gametos puede ser la falta de algún fragmento importante de alguno de los dos cromosomas
involucrados o por el contrario la presencia de algún gen en dosis doble, de modo que pueden
aparecer síntomas negativos en la descendencia.
Se dice que una translocación es robertsoniana cuando se unen dos cromosomas por sus
centrómeros, de modo que, en general, se pierden los brazos cortos de ambos. Si ocurre durante la
meiosis, entre la descendencia posible aparecerán trisomías y monosomías de uno u otro
cromosoma. En realidad las trisomías serán parciales, ya que muchas veces sólo se encontrará
repetido el brazo largo del cromosoma.
Leucemia mieloide aguda
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
La leucemia mieloide aguda, LMA, es un tipo de cáncer producido en las células de la línea mieloide de los leucocitos,
caracterizado por la rápida proliferación de células anormales que se acumulan en la médula ósea e interfieren en la producción
de glóbulos rojos normales. La LMA progresa rápidamente y puede ser fatal en semanas o meses si no es adecuadamente
tratada. En algunos casos se desencadena por una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22.
Translocación robertsoniana
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Cariotipo
45,XX,der(13;14)(q10;q10)
der: cromosoma reordenado
q10: unión centromérica del brazo largo
Suele observarse este tipo de translocación entre los cromosomas 14 y 21. Entre la descendencia de los afectados puede
aparecer una forma heredable de síndrome de Down. De hecho, un 5 % de los casos de síndrome de Down son debidos a una
translocación de este tipo y se corresponden con una trisomía del brazo largo del cromosoma 21.
Entrecruzamiento desigual
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía Cromosoma 11
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Cromosoma 16
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Cri du chat
Debido a una translocación, un entrecruzamiento desigual, la rotura de un cromosoma o a otros errores ocurridos durante la
meiosis, puede darse una pérdida de parte de un cromosoma. Esta alteración se conoce como deleción. Existen varias
enfermedades genéticas originadas por deleciones. Una de ellas es el síndrome del maullido de gato.
Cri du chat
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
El nombre de esta enfermedad genética deriva del grito lastimoso más o menos continuo de los niños afectados durante los primeros
meses de vida. La apariencia en esta época es de una cara redondeada con ojos muy anchos. Se caracteriza también por pliegues
epicantales de los párpados, que cubren los extremos interiores de los ojos, orejas de inserción baja y un desarrollo anormal de la
glotis y la laringe. A menudo presentan malformaciones gastrointestinales y el ritmo de crecimiento es lento, pero sobre todo
presentan un severo retraso mental. No obstante, la condición no es letal.
El síndrome se debe a una pérdida sustancial del brazo corto del cromosoma 5.
Esta mutación se comporta como dominante, de modo que basta que uno de los dos cromosomas 5 presente la deleción para que el
individuo manifieste los síntomas.
Cri du chat
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Si los tumores son eliminados precozmente, no vuelven a aparecer en edades posteriores, de modo que los individuos pueden crecer
y tener hijos con normalidad.
Retinoblastoma
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Mutaciones
Genómicas
En la duplicación se da un incremento de la longitud de un cromosoma por la repetición
Poliploidía de un segmento del mismo o de otro cromosoma.
Aneuploidía
Cromosómicas
Existen diferentes mecanismos por los cuales pueden aparecer duplicaciones. Entre
Existen diferentes mecanismos por los cuales pueden aparecer duplicaciones. Entre
Translocación ellos, ya se han citado la translocación y el entrecruzamiento desigual. También es
recíproca posible que se de un apareamiento incorrecto por deslizamiento de las cadenas de ADN
robertsoniana
Entrecruzamiento
complementarias durante su replicación en la meiosis. Este puede ser uno de los
desigual mecanismos por los cuales puede haber aparecido la enorme variabilidad y el alto grado
Deleción de polimorfismo de los microsatélites y los minisatélites. Puesto que son secuencias
Duplicación
idénticas repetidas una serie de veces, siguen siendo complementarias y por tanto se
pueden hibridar, aunque se de un desplazamiento de una o varias subunidades.
Mutaciones
La hemoglobina
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Duplicación
Existe la evidencia de que los genes que codifican para las cadenas de hemoglobina γ, β, δ y ε, que se encuentran muy próximos en
el cromosoma 11, y las cadenas α y ζ, que se encuentran en el cromosoma 16, se originaron por duplicación de una secuencia
original de ADN.
La hemoglobina
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana Zeta,
Epsilon
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Duplicación
La hemoglobina
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Duplicación
Mutaciones
Visualización mediante FISH
Genómicas (Hibridación Fluorescente In
Poliploidía
Aneuploidía Situ) de un cromosoma 7
Cromosómicas
humano y su equivalente en
Translocación el chimpancé
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Duplicación
Inversión
Otro modelo de mutación cromosómica es la inversión. En este caso un segmento de un cromosoma puede darse la vuelta de modo
que cambie completamente su secuencia. Existen un gran número de inversiones de diferentes tamaños en el ADN humano. Así, por
ejemplo, si se comparan las secuencias de los cromosomas 7 humano y su equivalente en el chimpancé, resulta evidente que un gran
fragmento del cromosoma 7 se encuentra invertido.
Mutaciones de genes
Mutaciones
Genómicas
Se incluyen dentro de este grupo aquellos cambios en el material hereditario que
Poliploidía afectan a uno o unos pocos nucleótidos, de modo que en ningún caso son apreciables
Aneuploidía con un microscopio óptico. Las variaciones que pueden ocurrir a este nivel son la
Cromosómicas
sustitución, la inserción y la deleción.
Translocación
recíproca Por sustitución se entiende el cambio de una base por otra en un triplete de ADN.
robertsoniana
Entrecruzamiento
Puesto que el código es redundante, algunas sustituciones no tendrán efectos sobre la
desigual síntesis de proteínas, pero otras darán lugar a la inserción de un aminoácido diferente
Deleción dentro de la secuencia polipeptídica.
Duplicación
Inversión
Génicas
Sustitución
La anemia falciforme
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Duplicación
Inversión
Génicas
Sustitución
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Duplicación
Inversión
Génicas
Sustitución
Estos eritrocitos se rompen fácilmente, de modo que pasan a tener una vida media de unas pocas semanas en lugar de los cuatro
meses habituales.
La anemia falciforme
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Duplicación
Inversión
Génicas
Sustitución
Como las células destruídas no se pueden reponer con la misma celeridad, el resultado de este proceso es la anemia.
La anemia falciforme
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Duplicación
Inversión
Génicas
Sustitución
Los afectados por anemia falciforme son propensos a las insuficiencias cardíacas por la consiguiente sobrecarga del aparato
circulatorio. Además, las células deformadas en forma de hoz quedan atrapadas en los capilares, determinando un agotamiento del
oxígeno, lo que provoca que todavía más células se destruyan, ocurran daños importantes en los tejidos con llagas y ulceraciones,
infecciones y episodios periódicos de intenso dolor.
Puesto que afecta a numerosas regiones y órganos del cuerpo, si no es tratada puede desembocar en la muerte.
Alelos HLA-DQA1
Mutaciones DQA1*0101 GGA GAT GAG GAG TTC TAC GTG GAC CTG GAG
DQA1*0102 --- --- --- C-- --- --- --- --- --- ---
Genómicas
DQA1*0103 --- --- --- C-- --- --- --- --- --- ---
Poliploidía
Aneuploidía DQA1*0201 --- --C --- --- --- --T --- --- --- ---
DQA1*0302 --- --C --- --- --- --T --- --- --- ---
Cromosómicas DQA1*0401 --- --C --- C-- --- --- --- --- --- -G-
Translocación
recíproca
robertsoniana DQA1*0101 AGG AAG GAG ACT GCC TGG CGG TGG CCT GAG
Entrecruzamiento DQA1*0102 --- --- --- --- --- --- --- --- --- ---
desigual DQA1*0103 -A- --- --- --- --- --- --- --- --- ---
Deleción DQA1*0201 --- --- --- --- -T- --- AA- -T- --- CT-
Duplicación
DQA1*0302 --- --- --- --- -T- --- -A- -T- --- CT-
Inversión
DQA1*0401 --- --- --- --- -T- --- T-T -T- --- -TT
Génicas
Sustitución DQA1*0101 TTC AGC AAA TTT GGA GGT TTT GAC CCG CAG
DQA1*0102 --- --- --- --- --- --- --- --- --- ---
DQA1*0103 --- --- --- --- --- --- --- --- --- ---
DQA1*0201 --- CA- -G- C-- A-- --- --- --- --- --A
DQA1*0302 --- C-- -G- --- A-- A-A --- --- --- --A
DQA1*0401 T-- --A C-- --- A-- --- --- --- --- --A
No obstante, no siempre un cambio en la secuencia de ADN provocará cambios desastrosos para el organismo. Algunos cambios
pueden ser ocasionalmente ventajosos o simplemente neutrales. De hecho, la evolución implica la acumulación de cambios que
causan ventajas en la adaptación de los organismos a su medio ambiente. En el cuadro se muestra una parte de la secuencia que
incluye los codones 31 al 60, sobre un total de 233, de algunos alelos del gen HLA-DQA1. Los guiones implican que no hay ningún
cambio respecto a la primera secuencia de referencia.
Mutaciones de genes
Mutaciones
Genómicas
Existe también la posibilidad de que se de una inserción de una nueva base o la
Poliploidía deleción de otra preexistente. En ambos casos se producirán cambios en la secuencia de
Aneuploidía aminoácidos a partir de dicho punto.
Cromosómicas
Translocación Dado que los nucleótidos se leen en grupos de tres, la inserción o la deleción de un
recíproca nucleótido supone un desplazamiento en la pauta de lectura, modificándose
robertsoniana
Entrecruzamiento
completamente la sucesión de aminoácidos que surja a partir de ese punto.
desigual
Deleción
Duplicación
Inversión
Génicas
Sustitución
Inserción
Deleción
Talasemias
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Duplicación
Inversión
Génicas
Sustitución
Inserción
Deleción
Si se inserta un nucleótido (T) en la posición señalada por la flecha en la cadena β de la hemoglobina, se detendrá la síntesis en el
quinto aminoácido. En este caso, no se producirá cadena β y el individuo mostrará una enfermedad grave conocida como beta-cero-
talasemia, en la que se manifiesta una severa anemia desde los primeros años de vida. Si el individuo no recibe transfusiones
periódicas de sangre muere al cabo de poco tiempo. También pueden aparecer otros síntomas en grado variable, como la hipertrofia
del bazo.
Tasas de mutación estimadas
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía Según Roach et al (2010), la tasa promedio de mutación por posición, generación y
dotación haploide es de 1,1 x 10-8. Obtuvieron esta estimación a partir de la secuencia
Cromosómicas
Translocación
completa del genoma de una familia de 4 miembros, los padres y 2 hijos.
recíproca
robertsoniana Previamente, a partir de la comparación de pseudogenes en humanos y chimpancés,
Entrecruzamiento
desigual
Nachman et al (2000), obtuvieron una estima de 2,5 x 10 -8 por genoma diploide, un
Deleción valor casi idéntico.
Duplicación
Inversión
El rango será, por tanto, entre 2,2 y 2,5 x 10 -8 por nucleótido para el genoma de un
Génicas individuo. Estos valores implican unas 155-175 mutaciones puntuales por individuo.
Sustitución
Inserción
Deleción Las no disyunciones, por otra parte, parecen ocurrir con una frecuencia de alrededor
de 8 por cada 100 concepciones, como ya se ha mencionado.
Para una condición concreta, las tasas variarán en función del mecanismo implicado en
la mutación y del tamaño del fragmento de ADN afectado.
Tasas de mutación estimadas
Mutaciones
Carácter Tasa de mutación
(47, +13) 2,7 . 10-5
Genómicas (47, +18) 7,3 . 10-5
Poliploidía
Aneuploidía
(47, +21) 5,8 . 10-4
(47, XXX) 5,9 . 10-4
Cromosómicas (47, XXY) 5,7 . 10-4
Translocación
recíproca
(47, XYY) 5,1 . 10-4
robertsoniana Translocaciones robertsonianas (promedio) 1,0 . 10-4
Entrecruzamiento Translocaciones recíprocas (promedio) 4,3 . 10-4
desigual
Deleción
Distrofia muscular de Duchenne 6,7 . 10-5
Duplicación Síndrome del maullido de gato 5,0 . 10-5
Inversión Acondroplasia 1,0 . 10-5
Génicas
Aniridia 2,6 . 10-6
Sustitución Distrofia miotónica 9,5 . 10-6
Inserción Retinoblastoma 8,0 . 10-6
Deleción
Acrocefalosindactilia 3,5 . 10-6
Osteogénesis imperfecta 1,0 . 10-5
Neurofibromatosis 7,3 . 10-5
Hemofilia A 4,4 . 10-5
La amniocentesis es una prueba usada para el diagnóstico prenatal que se realiza preferentemente entre las semanas 15 y 18 de
embarazo.
Con apoyo de ultrasonidos (ecografía), para evitar en los posible daños al feto, se toma una muestra de líquido amniótico.
En el fluído amniótico hay restos de tejido del embrión. Se separan las células del resto de componentes y pueden llevarse a un
medio de cultivo para analizar mutaciones genómicas o cromosómicas, o bien obtener el ADN para analizar mutaciones génicas.