La Respuesta Inflamatoria

• Conceptos
• Endotelios
• Migración leucocitaria
• Complemento
 Etapas de la respuesta Inmune
Fase Tipo de respuesta Mecanismos
Fase 1 (0 – 4 horas) Respuesta innata no Defensas pre-existentes
inducida. Inespecífica. - Barreras: piel, mucosas
- Proteasas saliva, pH, lágrimas
Fase 2 (4 – 96 horas) Respuesta Innata Inducida. Activación de complemento
Especificidad genérica. Fagocitosis
Citotoxicidad
Inflamación
Fase 3 (> 96 horas) Respuesta adaptativa Linfocitos B (anticuerpos)
inducida. Muy específica. Linfocitos TH (citoquinas)
Linfocitos Tc (citotóxicos)
 Inflamación
• La inflamación aguda es la respuesta rápida
frente a la presencia de algún germen o daño
tisular involucra el reclutamiento local de
neutrófilos y su activación. Si cumple su
cometido, el proceso se resuelve restaurando
la arquitectura tisular normal o generando una
cicatriz conformada por tejido conectivo.
 El Proceso Inflamatorio

• Factor desencadenante
• Infeccción, daño tisular
Inicio

• Activación celular
• Liberación de mediadores
Instalación • Modificación de la expresión de moléculas de membrana

• Actividad de reguladores
• Eliminación de efectores
Declive • Producción de mediadores de regulación

• Reparación
• Regeneración del tejido
Resolución • Cicatrización
 Endotelio en reposo

Mantiene
Mantiene la Controla la
Regula el flujo leucocitos
fluidez permeabilida
sanguíneo circulantes
sanguínea d capilar
quiescentes
Fluidez de la sangre
• Inhibe la coagulación
• Proteoglicanos Heparán Sulfato fijan AT-III e inactivan la trombina
• Trombomodulina: cambia la afinidad de la trombina por el fibrinógeno a la proteína C
• Proteína S inactiva varios componentes de la cascada de coagulación
• Enmascara o degradan las señales que activan plaquetas: inhibición de la adhesión y agregación
plaquetaria (PGI2, NO2)

Flujo sanguíneo
• Balance de señales que contraen y relajan al músculo liso
• Varios mediadores, el principal es el NO2

Permeabilidad capilar
• El endotelio capilar puede ser continuo y tiene uniones estrechas y adherentes
• Algunos forman poros transendoteliales permiten el contacto de la sangre con el tejido subyacente, pueden
estar cubiertos por un diafragma rico en proteínas, que filtra el plasma (glomérulo) o estar completamente
abiertos (hígado)
• Controlan el paso de algunas moléculas por “transporte vesicular”, a través de caveolas

Quiescencia leucocitaria
• El endotelio en reposo no interacciona con los leucocitos porque secuestran moléculas como la Selectina P,
suprimen la transcripción de las moléculas VCAM1 y de la ICAM1
• El NO2 basal inhibe la transcripción de genes pro-inflamatorios, e inhibiendo la fusión de los cuerpos de
Weibel Palade con la membrana celular
Endotelio en reposo
 El Endotelio en la Inflamación Aguda
• El proceso inflamatorio agudo se caracteriza por el
reclutamiento rápido (en horas) de neutrófilos, como
resultado de la activación de la célula endotelial
• Respuestas
– Activación tipo I, independiente de la expresión genética
– Activación tipo II, dependiente de la expresión genética
• En ambos casos se producen los cambios vasculares
característicos del proceso inflamatorio agudo con sus
manifestaciones: Rubor, Tumor, Calor y Dolor
• El incremento de la adhesión facilita la adherencia y
extravasación leucocitaria.
 Activación Endotelial de Tipo I

Receptor heterotrimérico asociado a proteína G (GPCRs)

Elevación del Ca++

++ intracelular
Ca++
++ intracelular elevado forma complejo con la calmudulina
Activación del Homólogo RAS (RHO)
Activación de la sintetasa NOS3
Activacion de la fosfolipasa A2

Formación de ácido Acetilación de Fosforilación de la cadena ligera de miosina (MLC)

araquidónico y PGI2 lisofosfatidil colina Contracción de los filamentos de actina

Exocitosis de WPBs
Salida de proteínas
Incremento del flujo Generación de PAF Exposición de Selectina P
plasmáticas del espacio
sanguíneo endotelial Inicio de la salida de vascular
leucocitos
Activación Endotelial de Tipo I
 Activación de Tipo II
• Las señales generadas por la activación de los
receptores GPRCs sólo dura de 10 a 20 minutos,
después de lo cual pierden sensibilidad, y la
capacidad de ser estimulados.
• La respuesta inflamatoria sostenida requiere de una
activación más persistente, los mediadores
prototipo de este tipo de respuesta son el Factor de
Necrosis Tumoral (TNF) y la Interleuquina 1 (IL-1),
que provienen especialmente de los leucocitos
activados.
 Activación Tipo II

Incremento del
flujo sanguíneo

TNF – TNFR-1 Activa factores de Aumento de la

Transcripción
transcripción permeabilidad
IL-1 – IL-1R1 genética (horas)
nuclear NFkB, AP1 vascular

Aumento del
reclutamiento de
leucocitos
 Activación Tipo II
Producción de CXCL8 (IL-
Reorganización de 8)
Generación de COX2 citoesqueleto de actina y
Generación de Selectina E
tubulina
Generación de Selectina P

Activación de la PLA2
Adherencia estable de los
Elevación de la PMNs
concentración de Ca++ Separación de las uniones
celulares adyacentes Se induce la diapedesis a
Incremento de la los tejidos
producción de PGI2

Incremento de la
permeabilidad vascular
Incremento de la Salida de proteínas Reclutamiento de
producción de PGI2 plasmáticas, formación de leucocitos
matriz indurada (depósitos de
fibrina)
 Moléculas de Adhesión
Molécula Propiedad Ligando
Selectinas Se unen a moléculas que Sialomucinas
tienen residuos carbohidrato
Median uniones de baja
afinidad (Rolling)
Integrinas Proteínas heterodímero de Inmunoglobulina
superficie, formadas por dos
cadenas con unión no
covalente
Median la adherencia estable
Caderinas Glicoproteínas de Caderinas
transmembrana median la
adhesión célula – célula
Se expresan en todas las
células (diapedesis)
 Selectinas / Sialomucinas
MOLECULA DISTRIBUCION LIGANDO / CELULA
P – Selectina (CD62P) Endotelio activado por Sialil Lewis X, o PSGL1, otras
citoquinas (TNF, IL-1), glicoproteínas
histamina o trombina Neutrófilos, monocitos,
linfocitos T (efector y
memoria)
E – Selectina (CD62E) Endotelio activado por Sialil Lewis X,
citoquinas (TNF, IL-1), Neutrófilos, monocitos,
linfocitos T (efector y
memoria)
L – Selectina (CD62L) Neutrófilos, monocitos, Sialil Lewis X/PNAd en
llinfocitos T (vírgenes y GlyCAM-1, CD34, MadCAM-
centrales de memoria), 1, otras
linfocitos B (vírgenes) Endotelio
 Integrinas / Inmunoglobulina
MOLECULA DISTRIBUCION LIGANDO / CELULA
LFA – 1 (CD11aCD18) Neutrófilos, monocitos, ICAM-1(CD54), ICAM-
linfocitos T (vírgenes, 2(CD102)
efectores y memoria) Endotelio
ICAM-3
Linfocitos
Mac – 1 (CD11bCD18) Monocitos, células ICAM-1(CD54), ICAM-
dendríticas 2(CD102)
Endotelio
VLA – 4 (CD49aCD29) Neutrófilos, monocitos, VCAM-1 (CD106)
linfocitos T (vírgenes, Endotelio
efectores y memoria)
a4b7 (CD49dCD29) Monocitos, linfocitos T VCAM-1 (CD106), MadCAM-1
(homing intestinal, vírgenes, Endotelio en intestino y tejido
efectores, memoria) linfoide asociado al intestino
 Integrinas
• Una propiedad importante de las integrinas es
su capacidad para responder a señales
intracelulares que le permiten incrementar la
afinidad por sus ligandos
• Las señales pueden ser generadas por
receptores de quimiocina de las membranas
celulares
Integrinas
 Quimiocinas
• Las quimiocinas son una familia grande moléculas
estructuralmente homólogas que estimulan el
desplazamiento leucocitario y regulan su migración
de la sangre a los tejidos
• Son aproximadamente 50 moléculas de 8 a 12kD,
agrupadas en 3 familias: CC, CXC, CX3C
• El receptor pertenece a la familia de moléculas siete
transmembrana, e inician las señales intracelulares
agrupando moléculas en tres (trímeros)
 Quimiocinas - Acciones
• Reclutamiento de leucocitos circulantes de la sangre al
espacio extravascular
• Las quimiocinas extravasculares estimulan el
desplazamiento de los leucocitos por gradiente de
concentración (quimiocinesis)
• Están involucradas en el desarrollo de los órganos
linfoides y regulan el tránsito de los leucocitos a través de
los tejidos linfoides periféricos
• Son necesarias para la migración de las células dendríticas
de los sitios de infección a los ganglios de drenaje linfático
Extravasación
Leucocitaria
 Extravasación Leucocitaria
• Incremento de la permeabilidad vascular
• Hemoconcentración
• Marginación
• Interacción endotelial y migración leucocitaria
– Rolling mediado por selectinas endoteliales
– Incremento de la afinidad de integrinas mediada por
quimiocinas
– Adherencia estable al endotelio mediada por integrinas
– Migración a través del endotelio, mediado por VE-
caderinas
Extravasación Leucocitaria
 Mecanismos de Eliminación
• La eliminación de patógenos se puede hacer por
medio de mecanismos intra y extracelulares
– Cuando la bacteria está en el fagosoma por medio de
mecanismos dependientes del oxígeno, enzimas
(catepsina, defensinas, lactoferrina y lisozima). Los
componentes pueden ser liberados al exterior,
amplificando la actividad microbicida
– Por la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos
(NETs), compuestas por DNA, contienen histonas y otras
moléculas que inmovilizan patógenos y facilitan la
fagocitosis.
Mecanismos de Eliminación
Mecanismos de Eliminación
 Eliminación de Microbios
• Los neutrófilos y macrófagos destruyen a los microbios en
por la acción de moléculas microbicidas de los
fagolisosomas.
– Productos reactivos del oxígeno
• Sistema de la oxidasa fagocítica (compuesta por varios subunidades),
induce la formación de ión superóxido para la formación de peróxido de
hidrógeno, el que es usado por la mieloperoxidasa para la formación de
hipohaluro que es tóxico para las bacterias. El ´proceso se conoce como la
VÍA DE ESTALLIDO RESPIRATORIA.
• La oxidasa también actúa como una bomba de electrones elevando el pH
y la osmolaridad, necesario para acción de la catepsina G.
– Oxido nítrico
– Enzimas proteolíticas
 Eliminación de Microbios
• Oxido nítrico
– En los macrófagos se produce por la acción de la sintetasa
del óxido nítrico inducible,
– La sintetasa está ausente en los macrófagos en reposo, las
señales de los TLRs y el IFNg inducen su formación
– En el fagolisosoma el óxido nítrico se combina con H2O2 o
superóxido para la formación de radicales de peroxinitrito
que matan microbios
• Enzimas proteolíticas
– Son varias y se activan en los fagolisosomas. Entre las más
importantes están la elastasa y la catepsina G
Destrucción de microbios