INMUNIDAD EN LAS MUCOSAS

MSc. Gabriela Ferragut

Introducción
Organización
Componentes celulares y solubles
Mecanismos efectores
Producción de Acs
Factores celulares

Inmunización
Tolerancia Oral
 La compartimentalización del sistema inmune

Ags de tejidos Ags de sangre Ags de epitelios

“no mucosos” mucosos

Ganglios Bazo

SISTEMA LINFOIDE TEJIDOS LINFOIDES

SISTEMICO ASOCIADOS A MUCOSAS
MALT

Otros compartimentos: cavidades pleural y peritoneal

 ESTRUCTURA DEL MALT

GALT: tejido linfoide asociado a intestino y génito-

urinario

BALT: tejido linfoide asociado a bronquios

NALT: tejido linfoide asociado a nasofaringe

Otros: tejido linfoide asociado a glandula mamaria,

ojos, etc.
Los tejidos epiteliales son heterogéneos y adaptados a su función

cavidad bucal,
esófago

cav. nasal,
traquea Estómago
bronquios
Intestino
útero

tracto urinario

vagina
Discriminación
 Propio-No Propio
 Ag dietarios vs. Ag de patógenos
 Flora normal vs. Flora patógena

Solo responde a algunos Ag

Respuesta inmune innata
 Barreras Físicas (uniones fuertes epiteliales,
turbulencias de aire, arrastre, peristaltismo intestinal).

 Mucus (mucinas glicoproteína hidrofílica)

 Barreras bioquímicas (enzimas hidrolíticas: lactoferrina,

lisozima, lactoperoxidasa).

 Péptidos con actividad antimicrobiana (defensinas)

 Ambiente contaminado (Flora normal ó patógena).

 Entrada de Ag permanente.
Producción de péptidos antimicrobianos: DEFENSINAS

lúmen

bacterias

defensina

Defensinas

Poros en la membrana bacteriana

Cels. Paneth

criptas
 Recirculación

Linfático de mucosa Ganglios regionales

recoge antígenos y (ej: Mesentérico)
células efectoras)

Lamina propia Conducto toráxico

intestino Sist. circulatorio
Glándula mamaria
Bronquios Adresinas
Mucosa urogenital Venulas de mucosas
Mama, lamina propia,
Peyer, etc.
Intestino
 ESTRUCTURA DEL GALT

folículo aislado
Células M

Epitelio
especializado

Folículo
primario
Centro germinal

Placa de Peyer Linfocitos intraepiteliales

 La lámina propria incluye sitios inductores y efectores

Sitios inductores

Sitios inductores

Sitios efectores:
Folículo LT y LB memoria
Linfoide Cel. Dendríticas
Macrófagos Placa de Peyer
disperso
Cel. plasmáticas
 Particularidades funcionales del GALT

- Los componentes del MALT están en un ambiente

contaminado, con exposición permanente a antígenos.

- Los sistemas efectores son escasos, y no generan

inflamación aguda que conduciría al detrimento de la
función absortiva del intestino.

- Los principales mecanismos efectores están mediados

por la IgA secretoria, que tiene un efecto neutralizante.

- No hay activación del complemento en el intestino.

Discrimina lo propio de lo no propio, pero además, no

discrimina la flora normal ni los alimentos como extraños.
Poblaciones de LB

Células B naive

Linfoblastos

Linfocitos B memoria

Linfocitos B1
LINFOCITOS B1

* Derivan de una cel. madre inmadura

más activa en el feto
* Presentan CD5 en superficie
* Presentan IgM pero no IgD
* Baja concentración en ganglios y bazo, elevada
en cavidad pleural y peritoneal
* Multirreactivas(unión a varios ligandos
diferentes)
Componentes

Linfocitos IEL (linfocitos T )

Linfocitos B1 (CD 5 +)

Sitios inductores (GALT; BALT; NALT)

Placas de Peyer
Folículos linfoides aislados
Ganglios locales; MLN

Sitios efectores
Células efectoras en estructuras linfoides
Células plasmáticas aisladas (ej: Lamina propia
80% de IgA intestinal ).
 Linfocitos intraepiteliales

En su mayoría son linfocitos T CD8+ (70%)

- Hay una subpoblación que expresan el receptor T  que
se expresa en mayor proporción que en el resto del
organismo.

Los LT con receptor T :

- Tienen un espectro de especificidad restringido
- Reconocimiento no restringido a MHC I
- Se los considera en la interfase entre respuesta inmune
innata y adaptativa

Funciones:
- “vigilancia” citotoxicidad
(enterocitos infectados o transformados)
- regulación de la respuesta (tolerancia oral)
Componentes propios del sistema inmune:

- Folículos linfoides asociados a epitelio (intestino

grueso y delgado)
- Placas de Peyer (en intestino delgado)
- Linfocitos intraepiteliales (principalmente LT CD8+)
- Células dendríticas asociadas a epitelio
- Linfocitos B (B1) y LT (CD4+), en lámina propia
- Células plasmáticas (plasmocitos productores de IgA)

Otros componentes del intestino que también

participan en la respuesta inmune:

- Células M
- Células epiteliales (enterocitos)
- Células del estroma
ECIRCULACION LINFOCITARIA ENTRE SITIOS MUCOSOS

Ag

zonas distantes Otros sitios

del intestino mucosos
inducción

LB m Extravasación
selectiva
LT m
conducto toráxico
ganglios mesentéricos
locales
COMPARTIMENTOS FUNCIONALES DEL GALT:

* Sitios de inducción: placas de Peyer y folículos

* Sitios efectores: el resto de lámina propia.

HAY ZONAS DEL EPITELIO ALTAMENTE MODIFICADO:

Hay células M, no hay células productoras de mucus,

son adyacentes a las placas de Peyer.
 El GALT como modelo de estudio de inmunidad en muco

Lúmen intestinal

Placas de Peyer

Lámina
propria
Ganglios
mesentéricos
 La lámina propria incluye sitios inductores y efectores

Sitios inductores

Sitios inductores

Sitios efectores:
Folículo LT y LB memoria
Linfoide Cel. Dendríticas
Macrófagos Placa de Peyer
disperso
Cel. plasmáticas
 Hay zonas del epitelio especializadas para el ingreso de antígenos

Epitelio absortivo Epitelio Modificado

(vellosidades)

ABSORCIÓN Y DEGRADACION PROMUEVE EL INGRESO DE

DE NUTRIENTES ANTÍGENOS INTACTOS
¿ Cómo entran los antígenos y patógenos al GALT

Muestreo por Ingreso por

Células M
enterocitos:
células dendríticas
-transcelular
de L Propria
-paracelular
ESTRUCTURA DEL GALT

Célula M

Ag
Las células M son células especializadas
en captar Ag:

- No son células presentadoras

- No segregan mucus

- No tienen microvellosidades ni glicocalix en la superficie

- Tienen una invaginación en la membrana basal, donde

penetran linfocitos, macrófagos y células dendríticas.

- Son más susceptibles a la entrada de partículas y

patógenos que los enterocitos.

Las células dendríticas de LP, también pueden muestrear

Ags a través del epitelio
¿ Cómo entran los antígenos y patógenos al GALT

Muestreo por Ingreso por

Células M
enterocitos:
células dendríticas
-transcelular
de L Propria
-paracelular
 FUNCIONES EFECTORAS EN MUCOSAS

1. Citotoxicidad mediada por LT CD8+ intraepiteliales ()

apoptosis
Enterocito
infectado

MIC-A, MIC-B

TcR (CD8+)
LOS PATOGENOS INTERFIEREN CON LA BARRERA
EPITELIAL E INDUCEN RESPUESTA INFLAMATORIA

Salmonella typhimurium Invasión y

destrucción
de células M

Activación
De respuesta
Inflamatoria

Infección de
Macrófagos
 ALGUNAS BACTERIAS INTERACCIONAN CON RECEPTORES
INTRACELULARES QUE RECONOCEN PAMPS

Shigella flexneri IL-8

Activación de Reclutamiento de
Respuesta APC Células inflamatoria
adaptativa
 2. IgA, efecto neutralizante en secreciones
Figure 10-24
ESTRUCTURA DE LA IgA

Cadena J

Componente secretorio
Figure 9-20
Transporte activo de IgA a través del epitelio de mucosas
 Características de la IgA secretoria

- El 80% de los plasmocitos del organismo están en LP

- Predomina en secreciones: leche, saliva, mucus, lágrimas

- La producción diaria de IgA supera la de todas las otras Ig

producidas en los otros órganos linfoides.
Un adulto secreta entre 5 a 15 gramos de IgA por día.

- El componente secretorio le otorga:

- gran resistente al ataque enzimático

- carácter muy hidrofílico que favorece la interacción

con el mucus.
 Acs: Principalmente IgA
vida media CORTA
 Memoria celular “CORTA”
células “se pierden”
 Sistemas efectores en superficies:
pocos
NO Sistema Complemento
 Funciones de IgA

 Neutralización

 NO activa complemento

 Impide la adhesión de patógenos a

las superficies corporales
 Mecanismos efectores:
lumen-tejido subyacente
• Producción de Acs
IgA
IgM
IgE

• Factores celulares
Mastocitos
Eosinófilos
Macrófagos (bronquios)
Eosinófilos
Proteína básica mayor: tox. Parásitos y cel de mamíferos

Prot. catiónica de eosinófilos: neurotoxina para parásitos

Neurotoxina derivada de eosinófilos

Peroxidasa: tox. cataliza halogenación
Collagenasa: remodela tej. conectivo

IL3, IL5: aumenta prod. Eosinófilos y activación

IL8: aumenta flujo de leucocitos
Leucotrienos : aumenta contracción de musculo liso,
secresión de mucus
Factor activador de plaquetas: activador de neutrófilos
eosinófilos y plaquetas
Figure 9-35
Mastocitos e IgE
Activación lleva:
­permeabilidad
-Inflamación local
­Peristaltismo
­Secreción de moco
¿ Cómo discrimina el MALT los alimentos
de los patógenos?
 Alimentos y Microorganismos,
antigenos solubles y partículas

NO HAY RESPUESTA HAY RESPUESTA

INFLAMATORIA INFLAMATORIA

TOLERANCIA ORAL RESPUESTA INMUNE

ESPECIFICA
Tolerancia Oral
 Fenomeno de regulación por el que la capacidad de
respuesta frente a un Ag que haya entrado a traves
del MALT está disminuída.

 Evita hipersensibilidades frente a Ag dietarios

 Deleción de clonas T específicas por apoptosis
(cuando antígenos ingresan en grandes cantidades)
 • Anergia (cuando hay presentación sin coestimulación)
Enterocitos tienen MHCII sin coestim.

 Mecanismos???
 REGULACION DE LA RESPUESTA INMUNE EN EL GALT

El microambiente de citoquinas en el intestino, tiende a

evitar respuestas inflamatorias

Las CÉLULAS DENDRITICAS de Placas de Peyer son funcionalmente

diferentes a las presentes en ganglios sistémicos

No producen IL-12 ni IFN-

Producen IL-4, IL-10
Lactación

La leche es antes que nada un elemento de protección

e inmunomodulación

- Es una secreción que se modifica a lo largo del tiempo

- Contiene abundantes elementos celulares
- Contiene mediadores antinflamatorios
- Contiene mediadores inmunomoduladores
Inmunidad en la glándula mamaria

 Células : macrófagos y neutrófilos

 Linfocitos B y T que provienen principalmente de

sitios inductores en tracto digestivo

 Plasmocitos de diferente origen

 Bibliografía

Inmunobiología, Janeway
El sistema inmune en las mucosas

Inmunidad en las superficies corporales. Tizard 6ta Ed.

* Fotocopiadora
Inmunidad de Mucosas
Ulises Vergara C. e Iván Palomo G.
En: Fundamentos de Inmunología Básica y Clínica Cap16