Antibióticos derivados de Rifamicinas –

nuevos compuestos y métodos sintéticos

Estudio de la reacción de la 3-
formilrifamicina SV con
aminas y cetonas secundarias

• Diaz Valdivia, Guadalupe

• Negreiros Monroy, Milagros
• Pola Romero, Leidy
 INTRODUCCION
Producción de Derivados de 3-alquenilrifamicina SV semisintética
RIFAMICINAS: Antibióticos macro
cíclicos

RIFAMICINA SV

Descubrimiento y extracción a partir de Amycolatopsis

mediterranei

Rifamicina B: Representativo, 1° caracterizarse

RMP RBT RPT RFX RIZ

Optimización de la biosíntesis  producción selectiva Rifamicina

SV

Un gran intermediario en la síntesis de rifamicinas , como también

lo es 3-FORMILRIFAMICINA SV

Enfocaron la síntesis hacia las posiciones reactivas de la

estructura de rifamicina  nuevas semisintéticas
Investiga productos de la reacción de (1) con
alquilaminas primarias

Caracteriza los derivados de la reacción de (1)

con amoniaco y acetona.

Amplia la reacción con alquilaminas primarias

y cetonas.

Nuevos derivados con iminas α, β insaturadas

que son «C3-grafted»

SINTESIS DE ESTOS COMPUESTOS SERA UNA:

condensación de dos iminas tipo aldol
catalizada por ácido. (activar el aldehido)

Exceso del catalizador, tiene una gran

influencia en la reacción, debido al grado de
disociacion del éste bajo las condiciones
dadas.

Aminas y cetonas secundarias: derivados

estables (PIRROLIDINA), rifamicinas estables
con restos de pirrolidinio injertados.
RESULTADOS Y DISCUSION
• Reacción de Rifaldehido con aminas
secundarias (pirrolidina) y cetonas:

- Reacción con pirrolidina, se vuelve aldol

al unirse a ésta.
- Nitrógeno cuaternario en el pirrol (+).
- Deshidratación  B
- Formación del carbocatión (electrófilo).
- Reacción con sustituyente  D
- Pierde la pirridolina
- Formación de alqueno
- Desprendimiento adicional de pirridolina.
- Reacción de rifaldehido con 2-heptanona y una serie de aminas secundarias: pirrolidina,
piperidina, 1-metilpiperazina, morfolina y dietilamina.

- Se consiguió aislar una nueva rifamicina C-3, usando pirrolidina como base.

- Estructura: HRMS, 1D- y 2D-NMR.

- Monitoreo de la reacción: TLC

- Obtenida luego de 2 horas, cuando el punto rojo desaparece, el azul aparece

inmediatamente; pero, uno púrpura transitorio aparece, perteneciente a una imina
transitoria tipo B.

- Rifamicina aislada en la forma de sólido microcristalino.

- La ubicación del anión en carbono C8 se propone sobre la base deestudios estructurales de

rayos x. Parece que la transferencia intramolecular de protones implica en la mayoría de los
casos el grupo hidroxi en C8 (en parte interactuando con el vecino en C1) y un grupo amino a
quaternize. Este es el caso de p. ej. rifampicina, rifaximina y rifamexil. Reacción debe ser
rápida, un proceso de movimiento a altas temperaturas inicia la hidrólisis del producto 2 para
dar más cetonas estables α, β-insaturados de tipo F (esquema 1). Esto podría seguirse
claramente en el TLC, cetona F con un punto rojo-naranja en el elugram.
• Reacción del rifaldehido con pirrolidina y cetonas seleccionadas

- Cetonas en reacción con acido acético, metanol

- Divididos en grupos

Presencia de un grupo metilo (α) de cetona es decisiva por la imposibilidad de aislar

derivados del pirrolidinio, con cualquier cetona.

Según el monitoreo de TLC, el uso de cetonas cíclicas conlleva a reacciones complejas

que contienen productos de hidrólisis.

Según el tipo de estructura cetónica, el pirrolidinio reacciona con agua producida en la

reacción, para formar cetonas. En la vía alterna, la sal de pirrolidinio formada no fue
tan estable, y se hidrolizo a la forma F. La hidrolización depende de la ruta escogida
para cada pirrolidinio. Formación de estos usa una deshidratación.

Se necesita encontrar cetonas que actúen con iminas, que puedan solubilizar rapido.
El grupo 1 y el 5, con un grupo pirrolidinio α, β insaturado «C3-grafted» llegaron a las
esperadas rifampicinas. Con el grupo 5, las iminas esperadas se aislaron con un color
azul, que tiene buena resistencia a la hidrolisis de C=N (4-metil-acetofenona, que su tipo
E rifamicina se somete a hidrólisis muy rapidamente.

Acetofenona, 4-cloroacetofenona y 4-nitroacetofenona son mas susceptibles a hidrólisis

y forman la cetona tipo F. 2,4,6-trimetil acetofenona NO reacciona bajo estas
condiciones.

La reacción con benzil-metil cetonas dieron complejas estructuras cuya formación debe
ser dificil.

3-metilbutan-2-ona  E, que se hidroliza en un compuesto que tiene la cetona F, cuya

separación fue imposible. (= ter-butil-metilcetona)
Derivados estructura E se aíslan como polvos cristalinos (azul).

SOLVENTE : alcoholes, metanol (solubilidad).

- Isopropanol o etilenglicol  hidrolisis de C=N rapida, pero no forma pura

TEMPERATURA :45°C