GENÉTICA DEL CÁNCER

Hemato-Oncología
Luis Alberto Herrera Córdova

Octubre, 2010
 GENÉTICA DEL CÁNCER
CONTENIDO

Aspectos genéticos del cáncer

Origen clonal y clases generales de genes
Oncogenes
 Mecanismos activación oncogenes
 Sitios acción
Oncosupresores
 Mecanismos de inactivación oncosupresores
 P53

Inestabilidad cromosómica y regulación epigenética

Síndromes de canceres en familias
Características fenotípicas de las células cancerosas
Bibliografía
 ASP E C TOS G E N É T I C OS D E L C Á N C E R

El cáncer aparece como consecuencia de una serie

ANTECEDENTES…
El cáncer aparece como consecuencia de una serie
de alteraciones somáticas del DNA
de alteraciones somáticas del DNA
Cáncer surgía por cúmulos de moco y material no celular

1931, Otto Warburg planteo “Teoría

Proliferación de la combustión”
celular
Proliferación celular
desmedida
desmedida
1970, Harald zur Hausen planteo cáncer tiene origen vírico

Ames e inv. Neoplasias como consecuencia de mutación DNA

1970-75, Identificación de los primeros oncogenes humanos

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 O RIGE N C LO N AL Y C L A S E S G E N E RAL E S DE
GENES

Origen clonal:
 Los canceres nacen a partir de una sola célula
 Innumerables fenómenos de mutación (10)

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 O RIGE N C LO N AL Y C L A S E S G E N E RAL E S DE
GENES

Clases generales de genes cancerígenos:

 2 grandes clases de genes vinculados con cáncer:
Malignidad

Genes incluidos en el genoma humano

Proto-oncogenes que regulan el crecimiento y la
Proto-oncogenes diferenciación celular
Mutación en un solo alelo
Oncogenes
Oncogenes “Dominante”
Alteran de forma positiva o
b negativa el
Knudson
Oncosupresores Knudson
Oncosupresores crecimiento
“Anulación ydoble”
proliferación celular
“Anulación doble”

Inactivación de ambos
alelos
Genes Capacidad“Recesivo”
de la célula para conservar la
Mayor numero de MUTACIONES
Genes
“cuidadores” integridad del genoma
“cuidadores”
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 ONCOGENES

Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celul

Aislados a partir de retrovirus
 ABL (LMC)
Estrategias genómicas
 BCL2

MECANISMOS DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES

Mutación puntual
Mutación puntual
Amplificación del DNA
Amplificación del DNA
Reordenamiento cromosómico
Reordenamiento cromosómico

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 ONCOGENES

Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celul

Aislados a partir de retrovirus
 ABL (LMC)
Sustitución de una o un par de bases por otras en una secuencia de DNA
Estrategias genómicas
RAS (HRAS, KRAS o NRAS)
 BCL2
 85% CA páncreas
MECANISMOS
50% CA colonDE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES
Sustitución del GTP por GDP
Mutación puntual
Mutación puntual
Amplificación del DNA
Amplificación del DNA
Reordenamiento cromosómico
Reordenamiento cromosómico

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 ONCOGENES

Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celul

Aislados a partir de retrovirus
 ABL (LMC)
Expresión excesiva del producto génico; el numero elevado de copias de DN
Estrategias genómicas
origina alteraciones cromosómicas
 BCL2
Regiones de tinción homogénea
MECANISMOS
Minúsculos DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES
dobles
NMYC, LMYC y ERBB2/HER2:
Mutación
 Neuroblastoma, CA pulmónpuntual
y CA mama
Mutación puntual
Amplificación del DNA
Amplificación del DNA
Reordenamiento cromosómico
Reordenamiento cromosómico

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 ONCOGENES

Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celul

Aislados a partir de retrovirus
 ABL (LMC)
Alteraciones recurrentes por reordenamiento cromosómico
Estrategias genómicas
 El resultado es un híbrido de cromosoma
 BCL2
Frecuente en tumores linfoides
MECANISMOS
 DE receptores
Generacion de ACTIVACION deDE
AgLOS ONCOGENES

Linfoma de Burkit
Mutación puntual
Mutación
 Translocacion 8 y 14 puntual
Amplificación del DNA
Amplificación
Leucemia mieloide crónica del DNA
 Cromosoma Philadelphia
Reordenamiento 9 y 22
cromosómico
Reordenamiento cromosómico

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 N I VE L D E AC TU AC I ÓN D E LO S ON C OG E N E S

Oncogén Función Alteración en cáncer Neoplasias

AKT1 Cinasa de Serina/Treonina Amplificación CA estomago
AKT2 Cinasa de Serina/Treonina Amplificación CA Ovario, mama y páncreas
BRAF Cinasa de Serina/Treonina Mutación puntual Melanoma, CA pulmón y
Factores
colorrectal de
CTNNB1 Transducción de señales Mutación puntual CA colon, crecimiento
próstata, melanoma,
piel y otros órganos
FOS Factor de transcripción Sobrexpresion Osteosarcomas
Receptores de
ERBB2 Receptor de tirosincinasa Mutación puntual y redisposición CA mama , ovario, estomago y
membrana
neuroblastoma
JUN Factor de transcripción Sobrexpresión CA pulmonar
MET Receptor de tirosincinasa Mutación puntual y redisposición Transductores
Osteocarcinoma, CA riñón y
de señales
glioma
de señales
MYB Factor de transcripción b Amplificación AML, CLM, CA colon y melanoma
C-MYC Factor de transcripción Amplificación CA mama, colon, estomago y
Factores
pulmón de
L-MYC Factor de transcripción Amplificación
Transcripción
CATranscripción
pulmón y vejiga
N-MYC Factor de transcripción Amplificación Neuroblastoma y CA pulmón
HRAS GTPasa Mutación puntual CA colon, pulmón y páncreas
KRAS GTPasa Mutación puntual Melanoma, CA colorrectal y AML
NRAS GTPasa Mutación puntual Carcinomas diversos, melanoma
REL Factor de transcripción Redisposición y amplificación Linfomas
WNT1 Factor de crecimiento Amplificación Retinoblastoma
 ONCOSUPRESORES

Gen Cromosoma Neoplasia

p53 APC 5q21-22 Poliposis Ade.
Frenar o restringir la proliferación celular Familiar
Codifica proteína 53Kd (17p13)
 Apoptosis
BRCAI 9q31 CA mama y ovario
Regulación
Estimularciclo cel.
la diferenciación
BRCAII de 13q12-13
“Genes guardianes”
CA mama
 Ciclinas-CDKs
CMAR/CAR
Conservar la integridad 16q
del Genoma CA mama y próstata
Mutaciones en la mitad
DCC de los tumores
18q21 CA colon
malignos
INACTIVACION DE LOS
P53 GENES ONCOSUPRESORES
17p13.1 + de 50 tipos
Linfoma folicular
70% CA colorrectalesRB 13q14 Retinoblastoma,
de
50% CA pulmón Productos proteínicos truncados
vejiga, pulmón y células B
o
Mutaciones puntuales
40% CA mamaMutaciones puntuales proteínas
mamano funcionales
Bcl-2
HPV 16, 18: CA cervix
WT1 11p12 Perdida de
Tumor de Wilms
Grandes deleciones algún producto funcional
Grandes deleciones Gen o brazo del cromosoma
NM23 17q21 Neuroblastoma,
Colon
NF1 17q11.2 Neurofibromatosis I
NF2 22q12 Neurofibromatosis II
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 S IN D ROM E S D E C A N C E R E S E N FA M I L I A S

Mutación predisponente de perdida funcional en un alelo del gen

oncosupresor o del gen cuidador.
Fisiológicamente Mutación alelo normal Proliferación
Normales

Rasgo autosómico
Gen
dominante
Cromosoma Mx de herencia Neoplasias
ATM 11q22-q23 AR CA mama
Rasgo autosómico recesivo
APC 5q21 AD Adenoma intestinal CA
Colorrectal
RB1 13q14.2 AD Retinoblastoma
MSH2, MSH6, MLH1 2p16, 3p21.3 AD CO colon, ovario,
endometrio, intestino,
uréter
BRCA1, BRCA2 17q21, 13q12.3 AD Sarcoma, CA mama,
ovario, colon, próstata
WT1 11p13 AD CA riñón niños
NF1, NF2 17q11.2, 22q12.2 AD Neurofibroma,
neurosarcoma, tumor
encéfalo, meningioma

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 IN E STA B I L I DA D C R OM OS O M I C A Y
RE G U L AC I ON E P I G E N É T I C A

INESTABILIDAD CROMOSOMICA
Alteraciones estructurales:
 Translocaciones
 Deleciones Modificar el complemento cromosómico
 Amplificaciones celular

ANEUPLOIDÍA

REGULACION EPIGENÉTICA

Cambio en el genoma que se transmite por herencia las cel. hijas y no implica
Epitelio un cambio
Adenoma en Adenoma
la secuencia del DNA
Adenoma
CARCINOMA
normal incipiente intermedio tardío

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 C ARAC TE R Í S T I C A S FE N OT Í P I C A S DE L A S
C É LUL A S C A N C E R O S AS

Perdida de Incremento de
Proliferación celular disregulada
reguladores negativos reguladores

Oncogenes Oncogenes
Supresores Ras, Myc
p53, Rb

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 C ARAC TE R Í S T I C A S FE N OT Í P I C A S D E L A S
C É LUL A S C A N C E R O S AS

Proliferación celular disregulada Conserva propiedades de

los citoblastos

Incapacidad para la diferenciación

Leucemias por represión

transcriptiva

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 C ARAC TE R Í S T I C A S FE N OT Í P I C A S DE L A S
C É LUL A S C A N C E R O S AS

Inactivación de p53
Proliferación celular disregulada

Incapacidad para la diferenciación Miembros de la familia Bcl-2

Perdidas de las vías apoptóticas normales

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 C ARAC TE R Í S T I C A S FE N OT Í P I C A S DE L A S
C É LUL A S C A N C E R O S AS

Perdida de la función p53 y

Proliferación celular disregulada BRCA I, II

Incapacidad para la diferenciación Defectos en las vías de reparación DNA

Nucleótido u oligonucleótidos
Perdidas de las vías apoptóticas normales

Inestabilidad genética

DIVERSIFICACION CLONAL

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 C ARAC TE R Í S T I C A S FE N OT Í P I C A S DE L A S
C É LUL A S C A N C E R O S AS

Grandes anormalidades
Proliferación celular disregulada cromosómicas

Incapacidad para la diferenciación

Constante multiplicación celular

Perdidas de las vías apoptóticas normales

Inestabilidad genética

Perdida de la senectud replicativa

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 C ARAC TE R Í S T I C A S FE N OT Í P I C A S DE L A S
C É LUL A S C A N C E R O S AS

Proliferación celular disregulada

acimiento de nuevos
MECANISMO vasos sanguíneos
ANGIOGÉNESIS a partir de las vénulas post capilares
SOSTENIDA…
eexistentes
Incapacidad para la diferenciación
Factores proangiogénicos
sculatura tumoral anormal:
VasosPerdidas de las vías apoptóticas normales
con infiltraciones
Dilatados VEGF, FGF, IL8
Patrón irregular de conexión
Inestabilidad genética

angiogénesis es un factor de correlación con la malignidad

Reguladores negativos
Perdida de la senectud replicativa

Angiogénesis Metástasis
Endostatina,
tumstatina
trombospondina
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 C ARAC TE R Í S T I C AS FE N OT Í P I C A S

Inactivación
Inactivación
Cadherina E
Cadherina E

Proliferación celular disregulada MMP MMP D

Catepsina
El cáncer puede propagarse por el cuerpo
MECANISMO… debidoDa 2
Catepsina
Urocinasa
mecanismos: Urocinasa
Incapacidad para la diferenciación
Invasión
1Separación de las células tumorales
Metástasis >95%
Perdidas de
Hematógena las vías apoptóticas normales
2Linfática
Degradación de la MEC Mortalidad
 Transcelómica
Inestabilidad genética
3 Unión a nuevos componentes de la MEC
Propagación de un foco canceroso a un órgano
Perdida dede la las
senectud replicativa
distinto4de
Migración
aquel en que células
se inició.tumorales
Ocurre generalmente
Angiogénesis por vía sanguínea,
Metástasis linfática o
transcelómica FC insulina
FC insulina I, II
I, II
HGF/SCF
HGF/SCF
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer,
cap. 79
 B IB L I OG RA FÍ A

Harrison, Principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol. I

Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
Robbins, Patología Humana. 8va Edición. Neoplasias, cap. 6
Journal “Genética del cáncer”
 http://www.biocancer.com/journal/224/genetica-del-cancer