RESPUESTAS CELULARES AL

ESTRÉS Y LAS AGRESIONES - II

Dr. Fernando Miranda
APOPTOSIS
• Mecanismo de muerte celular inducida por un proceso de suicidio
programado, regulado, en el que la célula activa enzimas intrínsecas
que degradan el ADN nuclear
• Cuerpos apoptóticos: fragmentos de células apoptóticas
• Situaciones Fisiológicas: embriogénesis, involución hormonal,
mantener población constante, eliminar linfocitos reactivos nocivos,
luego del porpósito de las células
• Situaciones Patológicas: Afectación del ADN, proteínas mal plegadas,
infecciones (VIH, Hepatitis)
Cambios Morfológicos en la Apoptosis
• Retracción Celular: menor tamaño, citoplasma denso
• Condensación de la Cromatina: principal característica, cromatina se
agrega bajo la membrana nuclear
• Formación de Vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos:
vesículas superficiales y luego se fragmenta en cuerpos rodeados de
membrana con citoplasma y organelos
• Fagocitosis de células apoptóticas por macrófagos: fagocitos digieren
cuerpos apoptóticos
Mecanismos de Apoptosis
• Consecuencia de la activación de caspasas
• Existen como proenzimas inactivas, y al someterse a escición
enzimática se activan y la célula entra en apoptosis
• Apoptosis tiene una fase inicial (caspasas se activan) y una fase de
ejecución (caspasas estimulan la degradación)
• Dos vías: Intrínseca y Extrínseca, pueden interferir entre sí pero se
inducen con estímulos diferentes
Vía Intrínseca
• Es la principal
• Se da por aumento de permeabilidad de la membrana externa
mitocondrial
• Se liberan moléculas proapoptóticas al citoplasma como citocromo C,
que activan caspasas
• Se ocasiona por un desbalance de proteínas antiapoptóticas (BCL-2) y
proapoptóticas (BAX/BAK)
Proteínas BCL
• Antiapoptóticas: BCL2, BCLX y MCL1, se localizan en las membranas
mitoconriales externas, en el citosol y el RE. Mantienen la
permiabilidad de la membrana mitocondrial externa y evitan el
escape de citocromo C y otras proteínas inductoras de Muerte
• Proapoptóticas: BAX y BAK tras su activación se oligomerizan en la
membrana mitocondrial externa y favorecen su permeabilidad
• Sensoras: BAD, BIM, BID (BH3) funcionan como sensoras del estrés y
el daño y regulan el equilibrio entre los otros dos grupos
Vía Extrínseca
• Receptores de muerte en la membrana plasmática (Familia TNF)
• TNF con dominio citoplasmático (dominio de muerte) y una prot.
Relacionada (Fas)
• Ligando FAS (FasL) se expresa en linfocitos que reconocen
autoantígenos
• Cuando FasL se une a Fas, se unen a su dominio de muerte
citoplasmático, y se juntan 3 o más de estas moléculas
• Estos configuran sitio de unión para proteína adaptadora (FAAD
domino de muerte asociada a Fas)
• FAAD se une a procaspasa que se activa
Fase Ejecutora de la Apoptosis
• Ambas vías terminan en una misma fase de activación de caspasas
• La vía mitocondrial (intrínseca) activa la caspasa 9
• La via del receptor (extrínseca) activa la caspasa 8 y 10
• Una caspasa inciadora se activa, pone en funcionamiento el programa
de muerte mediante la activación de caspasas ejecutoras
• Caspasa 3 y 6
Eliminación de Células Muertas
• Cuerpos apoptóticos descompone la célula en fragmentos
• Son ingeridos por los macrófagos
• Sufren cambios en membrana para facilitar fagocitosis (por lo que son
eliminadas prontamente)
• Fosfatidilserina se vuelve externa en células apoptóticas
• Se secretan factores que reclutan fagocitos
• Cuerpos apoptóticos recubiertos de tromboplastina
• Revestidos por anticuerpos del complemento
• Las células apoptóticas desaparecen sin dejar restos
Correlaciones Clínico-Patológicas
• Carencia de Factores de Crecimiento
• Células hormono-dependientes, Linfocitos no estimulados por
Citocinas, Neuronas que no son expuestas al factor de crecimiento
nervioso
• En todas ellas la apoptosis es por vía intrínseca
• Disminución de síntesis de BCL2 y BCLXL y la activación de BIM
Correlaciones Clínico-Patológicas
• Daño del ADN
• Interviene el gen supresor tumoral TP53
• P53 se acumula en las células cuando el ADN está dañado e
interrumpe el ciclo celular en G1 para dar tiempo a su reparación
• Cuando el daño es irreparable, P53 induce apoptosis
• Si TP53 dañado las células dañadas sobreviven y se producen
neoplasias
Correlaciones Clínico-Patológicas
• Malplegamiento de proteínas
• Chaperonas del RE controlan el plegamiento adecuado
• Los polipéptidos malplegados son ubicuitinados (tomados como
objetivo para proteólisis)
• Prot. Malplegadas se acumlan en el RE generando respuesta contra
ellas
• Las respuestas producen chaperonas, aumenta la degradación y
disminuye la traducción de proteínas
• Si esto falla se induce apoptosis
Correlaciones Clínico-Patológicas
• Apoptosis inducida por TNF
• FasL de LT se une a Fas de un mismo linfocito o linfocitos cercanos
• Eliminación de linfocitos que reconocen autoantígenos
• Apoptosis mediada por Linfocitos T citotóxicos
• Reconocen Ac de elementos extraños en células huésped
• Secretan perforinas y granzimas (activan caspasas)
Necroptosis
• Híbrido entre necrosis y apoptosis
• Se asemeja a la necrosis porque en ambas hay pérdida de ATP,
edema, generación de radicales libres, enzimas lisosómicas, ruptura
de la membrana
• Es estímulada por transducción de señales programadas
genéticamente
• Llamada también necrosis programada
• No da lugar a activación de caspasas
Necroptosis
• Formación de la plaza epifisiaria
• Esteatohepatitis
• Pancreatitis aguda
• Lesión por reperfusión
• Enfermedades neurodegenerativas
• Infección por virus que producen inhibidores de caspasas (CMV)
Autofagia
• Proceso en el que la célula ingiere su propio contenido
• Liberación del material citoplásmico a los lisosomas para su
degradación
• Del modo que el material seal liberado puede ser de 3 tipos:
• Mediada por Chaperonas: trasnlocacion directa a través de la membrana
lisosómica
• Microautofagia: invaginación de la membrana lisosómica
• Macroautofagia: secuestro y transporte de prociones de citosol en una
vacuola de doble membrana
• La célula se canibaliza a sí misma y recicla nutrientes
Autofagia
• Secuestro de organelos celulares en el citoplasma de vacuolas
autofágicas (autofagosomas) que se funden con el lisosoma y digieren
el material englobado
• Es una respuesta adaptativa a la carencia de nutrientes
• Es regulada por múltiples proteínas que actúan de modo coordinado
• Este equilibrio se altera en cáncer, enfermedades infecciosas,
neurodegenerativas, EII
Acumulaciones Intracelulares
• Elimiación inadecuada de una sustancia normal (cambio graso
hepático)
• Acumulación de una sustancia endógena anómala (defectos de
plegamiento, transporte o secreción)
• Falta de degradación de un metabolito (enfermedades por
almacenamiento)
• Depósito de sustancias exógenas anómalas (carbono, metales)
Esteatosis Hepática
Colesterolosis
Calcificación Patológica
• Depósito anómalo de sales de calcio con cantidades menores de sales
de hierro, magnesio y otros minerales
• Calcificación distrófica: local, en tejido que está muriendo, calcio
sérico normal
• Calcificación metastásica: en tejidos normales, secudnaria a
alteraciones del metabolismo del calcio
• Aumento de PTH
• Resorción de tejido óseo
• Trastornos de Vit. D
• Insuficiencia renal
Envejecimiento Celular
• Deterioro progresivo de la función y viabilidad de las células
• Daño del ADN: mecanismos defectuosso de reparación
• Senescencia Célular
• Desgaste de los telómeros
• Activación de genes supresores tumorales
• Homeostasia defectuosa de las proteínas: alteración de chaperonas y
proteosoma
• Desregulación de la sensibilidad a nutrientes: disminución de la
señalización de IGF-1
Gracias