Síndrome de Alport y

enf membrana fina

Dra. Elizabeth Araceli Correa De Gante
Residente de segundo año de pediatría

Módulo de Nefrología pediátrica

Dr. Víctor Manuel Barajas Valencia
Sx de Alport
Epidemiología

• Prevalencia 1 caso por cada 50 000 nacidos vivos

Antecedentes

• Lancet “Idiopatic or congenital hereditary and family hematuria” en 1092

• Artur Cecil Alrpot “Hereditary familiar congenital haemorragicic nefritis” en
1927
Definición

• Se trata de una condición genética caracterizada por pérdida progresiva

de la función renal, sordera neurosensorial y anormalidades oculares
Variantes genéticas

• Trastorno hereditario fenotípicamente heterogéneo con múltiples variantes

genéticas, diferente en historia natural de la nefropatía, anomalías
extrarrenales así como ultraestructura de la MBG.
Datos clínicos

• Hematuria persistente
• Insuficiencia renal crónica
• Sordera neurosensorial
• Trastornos oculares
• Cambios ultraestructurales en la membrana basal glomerular
Afectación renal
• Microhematuria persistente:
• Hombres: hallazgo constante
• Mujeres heterocigóticas ligado cromosoma X: intermitente y 10% ausente

• Episodios de hematuria macroscópica: IVRS

• Proteinuria: incrementa con la edad, no rangos nefróticos, hombres con
SA lig X y ambos AR
Afectación renal
• Hipertensión: aumenta con la edad, hombres SA lig X y ambos AR
• IRC: hombres casi 100%
• Mujeres: buen pronóstico (solo 15% IRT) asociados a sordera neurosensocial y
lenticono anterior
• Como causa etiológica de IRT 0.6 a 2.3%
• Brotes de hematuria macroscópica en la infancia
• Síndrome nefrótico
• Demostración de engrosamiento de MBG
Manifestaciones extrarrenales
Sordera neurosensorial:
• Hombres 80%
• No es congénito, tardío y de lenta progresión (adolescencia)

• Mujeres
• Menos frecuente, edad avanzada

* Afectación por igual en SAAR

Manifestaciones extrarrenales
Afectación ocular
• Presente en el 40% de los pacientes con SA lig X, menos frecuente en
SAAR
• Lenticono anterior: lesión patognomónica
• 20 a 30% de SA que progresan a IRT antes de los 30 años, ausente al
nacimiento
• Se acompaña de sordera neurosensorial
• Bilateral 75%
• Más frecuente en hombres
Manifestaciones extrarrenales
Afectación ocular
• Otras alteraciones menos frecuentes: 20%
• Cambios retinianos en región perimacular
• Pigmentaciones amarillentas en fóvea
• Asociado o no al lenticono
• Esferofaquia, miopía y erosiones corneales ocasionales
Síndromes contiguos al SA 20% de los niños con
Leiomiomatosis pueden
estar afectados con SA

• SA-Leiomiomatosis difusa
• Mujeres: leiomiomas genitales, hipertrofia clitoridea, labios y útero
• Leiomiomas en esófago y tracto traqueobronquial
• Cataratas subcapsulares bilaterales posteriores
• Síntomas: disfagia, vómito posprandial, dolor retroesternal o epigástrico,
bronquitis de repetición, disnea, tos, estridor
• Dx de sospecha: tránsito baritado, Dx certeza: TAC o RM
• Deleciones en el final de 5’ de los genes COL4A5 y COL4A6
Síndromes contiguos al SA

• SA-retraso mental-hipoplasia hemifacial-eliptocitosis

• Reporte de un caso en dos hermanos con microdeleción de todo el gen
COL4A5
Síndromes contiguos al SA

Defectos hematológicos
• Sx de Epstein
• Megatrombocitopenia asociado a SAAD + sordera neurosensorial

• Sx de Fechtner
• Sx de Epstein + inclusiones citoplasmáticas leucocitarias
Patogenia

• Colágeno tipo IV constituyente esencial de las membranas basales

• Seis cadenas isoméricas: 1, 2, 3, 4, 5, 6 codificadas por su gen
correspondiente COL4A1-COL4A6
• Forman 3 tipos de moléculas (protómeros), que forman redes en la MBG,
fundamentales para su estructura y función

- 1, 2 TODAS MB
- 3, 4, 5, 6 sólo glomérulo, ojo,
oído interno, pulmón y túbulo
seminífero
Cr 2
Las cadenas a-3, a-4, a-5 de colágena tipo IV..

• Los trastornos tisulares del SA son el resultado de anomalías de expresión

• La inmadurez de la MBG, con predominio de colágeno IV codificado por
los genes COL4A1, COL4A2 es responsable de la proteinuria, IRC y sordera
neurosensorial
• La hematuria es causada por adelgazamiento de la MBG y roturas focales
de dichas cadenas.
Diagnóstico

Clínico, Anatomopatológico y genético

• Familia
• Historia familiar, microhematuria persistente y trastornos extrarrenales auditivos
y oculares

• Individuo
Dx presuntivo
• SA en la familia, línea de descendencia adecuado + un criterio (2 al 10)
• SA en la familia, línea de descendencia adecuado + dos criterios (2 al 10) Dx certero
Criterios diagnósticos
• 15% de los px no tienen historia familiar
documentada

Familiar: 4 criterios
Individuo:
- HF + 2 criterios
- No HF + 4 criterios
Biopsia
• Biopsia renal
• Biopsia de piel Ausencia de tinción para las cadenas
COL4A5 en la membrana basal
epidérmica es altamente específica
de SA ligado al cromosoma X
Estudio anatomopatológico
• Estudio morfológico del riñón, primer paso para el diagnóstico…
• La microscopia óptica de la biopsia renal es inespecífica, en fases iniciales
prácticamente es normal, posteriormente células espumosas, esclerosis
glomerular y fibrosis progresiva
• Inmunoflourescencia es negativa, depósitos granulares de Ig y C
inespecífico
• Microscopia electrónica es altamente sugestiva con MBG con
engrosamientos y adelgazamientos junto a áreas de laminación
Estudio anatomopatológico
Inmunohistoquímica esenciales para investigar el modo de herencia
• SA lig X se confirma con la ausencia de cadenas a-3, a-4 y a-5 de
colágeno IV en la MBG y en piel o raíz de pelo se puede detectar la
ausencia de cadenas a-4 y a-5
• SAA y mujeres no es concluyente
Genético-Molecular
• Dx directo: identificación de la mutación causante (individuo)
• Dx indirecto: análisis de ligamiento con marcadores genéticos de la
región donde se halla el gen
• Dx clínico de certeza de enfermedad familiar
• Varios miembros afectados en la misma familia
Tratamiento

No hay tratamiento específico. Controlar los factores que aceleran la

pérdida de la función renal
• Fibrosis en intersticio renal
• Proteinuria

• IECA (enalapril) reducción de proteinuria + ARA II?

• Ciclosporina (disminuye proteinuria y estabiliza función renal). Fibrosis?
• Trasplante renal ÚNICO DEFINITIVO.. Nefritis anti MBG
Terapia génica
• Transfección del gen normal de la cadena alfa
• Profiláctica o en casos iniciales
Pensamientos finales..

A medida que progrese el conocimiento de la genómica y la proteómica

de la enfermedad, será posible establecer un pronóstico precoz de la
enfermedad y diseñar un tratamiento capaz de evitar el deterioro de la
MBG y la evolución a IRT
Enfermedad de membrana basal fina
Generalidades

• Identificada por primera vez en adultos con hematuria recurrente sin

sordera con única lesión renal: disminución de espesor en MBG
• Agrupación de procesos representados por la Hematuria familiar benigna
• Transmitida con carácter Autosómico dominante
• Prevalencia variable (1 a 2% población general) enfermedad renal
hereditaria más común
Anatomía patológica

• Microscopia óptica: normal, mínimo engrosamiento mesangial y cambios

vasculares inespecíficos (adultos)
• Inmunofluorescencia: normal, algunos depósitos granulares de C3 solos o
asociados a depósitos de C1q, IgG, IgM en el glomérulo
• Tinción lineal normal para la cadena a-3 de colágeno tipo IV (COL4A3)
• Microscopía electrónica: confirmar la reducción del grosor normal de la
MBG en ausencia de cualquier otra lesión de la misma
Adelgazamiento
Adelgazamiento de de lalaMBG
MBGentre
entre
150
150 yy 225
225 nM,
nM,frente
frente aa los
los 300-400
300-400
nM
nM de
de la
laMBG
MBGnormal
normal

En los casos típicos, el

adelgazamiento de la MBG es
extremo, uniforme y generalizado
a todas las asas capilares.
Sintomatología

• Microhematuria persistente o intermitente

• Proteinuria no significativa: 0-15%, Sx Nefrótico 5%
• Dolor en fosas renales por hipercalciuria e hiperuricosuria
• Función renal normal
• HT e IRC tras larga evolución
Diagnóstico

• Dx diferencial nefropatías con hematuria aislada (SA)

• Biopsia renal, certeza, NO INDICADA
• Forma de presentación, la historia familiar y su habitual curso benigno resultan
muy orientativos

• Adelgazamiento de MBG como único hallazgo objetivable..

• HF, sordera e insuficiencia renal,
• Inmunofluorescencia expresión patológica de las cadenas a-3.a-5 (IV) en la
MBG
Tratamiento

• No es específico
• Revisiones periódicas anuales de TA y EGO
• Proteinuria mayor a 0.5 a 1 g/ 24 hr tx con IECA o ARA II

• Vigilar la presencia de hipercalciuria e hiperuricosuria, importantes

factores litogénicos
Evolución y pronóstico

• Buen pronóstico: si bien presentan hematuria persistente, la función renal

se mantiene normal
• Casos aislados de IRC o SA
• Nefropatías del colágeno IV (a3.a4)?
- SAAD
- SAAR
- EMF
Pensamientos finales..

• Dependiendo de la edad, el sexo, el tipo de mutación y el número de

genes mutados, el fenotipo puede variar desde una MBG adelgazada a
otra engrosada y laminada, lo que, en términos clínicos, va a provocar
desde una microhematuria aislada hasta un SA florido

• Considerando las similitudes entre la EMF y el SA, se podría asumir que

ambas entidades son en realidad extremos fenotípicos de un mismo
defecto molecular
 Bibliografía
• Nefrología pediátrica. Gustavo Gordillo Paniagua, Ramón A. Exeni, Jorge de la Cruz.
3era edición. Elsevier España 2009. Págs. 217 a 227
El artículo…

• El objetivo del estudio es comparar el adelgazamiento retiniano en el SA y

en otras patologías renales
• Seleccionaron pacientes con diagnóstico de SA por biopsia renal y pruebas
genéticas.
• Se realizaron pruebas con Tomografñia de coherencia óptica en donde el
adelgazamiento de la retina se determinó a partir de escaneos OCT
maculares horizontales a través del centro foveal usando la fórmula
• Índice de grosor temporal = (grosor nasal – grosor temporal) + grosor nasal x
100%
Concluyendo:
• El adelgazamiento temporal de la retina es diagnóstico para el síndrome
de Alport ligado al cromosoma X en hombres y los distingue de la
enfermedad de membrana basal delgada, pero solo en los hombres
• El adelgazamiento retiniano temporal también puede identificar a
hombres y mujeres con la enfermedad autosómica recesiva más rara.
Gracias