GENÉTICA DEL CÁNCER.

EL CÁNCER:
Es un proceso patológico caracterizado por la proliferación celular incontrolada con aparición
de una masa, sin embargo para que un tumor sea un cáncer debe de ser maligno.
Hay 3 formar posibles de cáncer:
Sarcoma.
Carcinomas.
Tumores malignos hematopoyéticos y linfoides.
 BASES GENÉTICAS DEL CÁNCER:
• El desarrollo del cáncer oncogénesis, se debe a una mutación
en uno o mas del elevado numero de genes que regulan el
crecimiento celular y muerte programada.
• Una vez iniciado el cáncer progresa mediante la acumulación
de alteraciones genéticas adicionales a través de mutaciones
en los genes de mantenimiento responsables de la
reparación del ADN y del mantenimiento de la normalidad
citogenética.
• La lesión de estos genes inducen una secuencia todavía mayor de
mutaciones con una alteración progresiva de los genes que
controlan la proliferación y la reparación de las lesiones del ADN.
De manera los clones originales de células neoplásicas actúan
como reservorio de células genéticamente inestables
denominadas células progenitoras de neoplasias.
 ONCOGENES:
• Un oncogén es un gen mutante cuya función o expresión alteradas dan lugar a una
estimulación patológica de la división y la proliferación celular.

• la mutación puede ser:

• Una mutación de ganancia de función.
• Una mutación en sus elementos reguladores.
• O un incremento en el numero de copias en su genoma.
 ONCOGENES ACTIVADOS EN LOS SÍNDROMES
NEOPLÁSICOS HEREDITARIOS
• Adenomatosis endocrina tipo 2: es en su variante mas frecuente un trastorno autosómico
dominante.
Caracterizado por una incidencia elevada de carcinoma medular tiroides.
 ONCOGENES ACTIVADOS EN EL CÁNCER ESPORÁDICO
Mucho antes del descubrimiento de los síndromes neoplásicos hereditarios
debidos a la transmisión autosómica dominante de protooncogenes activados ya
se habían identificado en los canceres esporádicos muchos oncogenes mutados
(incluyendo RET y MET).
 ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES MEDIANTE
TRANSLOCACIÓN CROMOSÓMICA
Los oncogenes no siempre son resuelto, de una mutación en el ADN. En algunos
casos, un protooncogen es activado por una mutación cromosómica, generalmente
translocación.
Se han descrito mas de 40 translocaciones cromosómicas oncogénicas,
principalmente en leucemia y linfomas esporádicos.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
LINFOMA DE BURKITT
 LINFOMA DE CÉLULAS B FOLICULAR
La apoptosis es un mecanismo importante de muerte celular programada y constituye un
proceso celular normal en el que induce a las células a presentar una forma estereotipada de
suicidio caracterizada por la fragmentación del ADN celular y por la activación en el interior
de las células de una familia de las protestas de la cisteína denominadas caspasas.
La apoptosis desempeña una función clave en el desarrollo normal; es especialmente
prominente en el sistema inmunitario, en el que la mayor parte de los linfocitos en desarrollo
deben ser destruidos para proteger a las células que podrían reaccionar frente a algunos de
sus propios antígenos.
La expresión excesiva de una proteína antiapoptotica en las diversas líneas celulares de
linfocitos podría dar lugar a una amplia expansión de las poblaciones linfocitarias,
contribuyendo así a la patogenia del linfoma.
 GENES DE SUPRESIÓN TUMORAL
Un gen supresor tumoral es un gen que reduce la probabilidad de que una célula en un
organismo multicelular se transforme en una célula cancerígena. Los genes supresores
de tumores se encuentran en las células normales y generalmente inhiben la proliferación
celular excesiva. Una mutación o una deleción de un gen supresor tumoral, aumentará la
probabilidad de que se produzca un tumor, al perder su función. De esa manera, un gen
supresor tumoral alterado es similar a un oncogén.
• Los TSG son muy heterogéneos. Algunos dan lugar a una supresión real de los tumores
mediante la regulación del ciclo celular o a través de la inhibición del crecimiento por los
contactos célula-célula; los TSG de este tipo son guardianes debido a que regulan
directamente el crecimiento celular. Hay otros TSG, los «cuidadores» o de mantenimiento,
que están implicados en la reparación de las alteraciones del DNA y en el mantenimiento de
la integridad genómica.
 HIPÓTESIS DE LOS DOS EVENTOS EN EL ORIGEN DEL
CÁNCER

• se propuso que la forma hereditaria del cáncer infantil retinoblastoma se podía iniciar cuando
una célula de un paciente heterocigoto para una mutación en las células germinales en un gen
supresor tumoral del retinoblastoma (necesaria para evitar el desarrollo de cáncer) sufre un
segundo evento somático que inactiva el otro alelo. A consecuencia de este segundo evento
somático, la célula pierde la función de ambos alelos, lo que origina un tumor. El segundo
evento es con mayor frecuencia una mutación somática.
En la forma esporádica de retinoblastoma están inactivados los dos alelos, pero en este caso la
inactivación se debe a dos eventos somáticos que afectan a la misma célula.
 GENES SUPRESORES DE TUMORES «GUARDIANES»
(GATEKEEPERS) EN LOS SÍNDROMES DE CÁNCER
HEREDITARIO AUTOSÓMICO DOMINANTES
El retinoblastoma
es el prototipo de las enfermedades debidas a la mutación en un TSG; es un tumor maligno
infrecuente que se origina en la retina de los lactantes y que tiene una incidencia de
aproximadamente 1/20.000 recién nacidos.
Alrededor del 40% de los casos de retinoblastoma tiene un origen hereditario; estos niños
heredan un alelo mutante en el locus retinoblastoma (RB1) a través de las células germinales.
Una mutación somática o cualquier otra alteración en una única célula de la retina da lugar a la
pérdida de la función del alelo normal restante, lo que inicia el desarrollo de un tumor.
 PÉRDIDA DE HETEROCIGOSIDAD

Los niños con retinoblastoma que son heterocigotos en loci polimórficos cercanos al gen RB1
en los tejidos normales, tal como los leucocitos, presentaban tumores que contenían alelos
correspondientes a solamente uno de sus dos cromosomas 13 homólogos, lo que revela una
pérdida de heterocigosidad (LOH) en la región del gen.
A pesar de que el gen RB1 se expresa en muchos tejidos, la pérdida de RB1 inicia la aparición
de tumores únicamente en la retina durante la niñez, mientras que en etapas posteriores de
la vida aparecen en tejidos concretos de origen mesenquimal,(osteosarcoma, el fibrosarcoma
y el melanoma).
 SÍNDROME DE LI-FRAUMENI
• El síndrome de Li-Fraumeni es un raro desorden que incrementa las probabilidades de una
persona de desarrollar varios tipos de cáncer, especialmente en niños y adultos jóvenes.
• Los tipos de cáncer más comunes asociados con el síndrome de Li-Fraumeni son los de los
tejidos blandos (sarcomas), los huesos (osteosarcomas), cáncer del seno, tumores del
cerebro, cánceres de la sangre (leucemias) y de las glándulas suprarrenales (carcinomas
adrenocorticales).
• El síndrome de Li-Fraumeni es causado por cambios (mutaciones) en la estructura de en un
gen llamado TP53. Aunque en algunos casos la mutación no está en el gen TP53, si no que se
presenta en otro gen llamado CHEK2. Estos genes normalmente ayuda a controlar el
crecimiento y división de las células, es decir que TP53 y CHEK2 son genes que suprimen el
crecimiento de tumores.
• Se han reportado casos en los que se considera que la causa es una mutación de Novo. Una
mutación de Novo es cuando el cambio en un gen ocurre por primera vez. No hay evidencia
que las generaciones anteriores hayan presentan ningún cambio en los genes o presentan la
condición; pero las generaciones que vengan después de la mutación de Novo, si pueden
presentar y/o transmitir la condición.
 SÍNDROME DE LI-FRAUMENI HEREDITARIO

• Si, el síndrome de Li-Fraumeni es un trastorno hereditario y se transmite de una forma

autosómica dominante. Esto también indica que si uno de los padres tiene el gen defectuoso,
las probabilidades de que la condición pase a los hijos es de un 50% con cada embarazo.
 NEUROFIBROMATOSIS-1

• La neurofibromatosis-1 (NF1) es un trastorno hereditario en el cual se forman tumores

(neurofibromas) de tejidos nerviosos en:
• La capa profunda de la piel (tejido subcutáneo)
• Los nervios del cerebro (pares craneales) y la médula espinal (nervios o pares raquídeos)
• La NF1 es una enfermedad hereditaria. Si cualquiera de los padres padece NF1, cada uno de
sus hijos tiene un 50% de probabilidades de tener la enfermedad.

• La NF1 también aparece en familias sin antecedentes previos de la afección. En estos casos,
es causada por un cambio nuevo en un gen (mutación) en el espermatozoide o en el óvulo.
La NF1 es ocasionada por problemas con un gen para una proteína llamada neurofibromina.
• Aproximadamente el 2-4% de los casos de cáncer colónico se atribuye a un grupo de
síndromes neoplásicos familiares denominados cáncer colónico hereditario no asociado a
poliposis (HNPCC). Se caracteriza por la transmisión autosómica dominante del cáncer de
colon, que se inicia durante la etapa adulta.
• El HNPCC es un grupo de cinco síndromes cancerosos familiares similares (HNPCC a
HNPCC) causados por mutaciones en uno de cinco genes específicos de reparación del
DNA
 ANÁLISIS MUTACIONAL DEL HNPCC EN LA LÍNEA
GERMINAL.
• Solamente el 4 % de los pacientes con cáncer colónico no seleccionado a sus antecedentes
familiares de cáncer es portador de una mutación en uno de los tres genes en el
emparejamiento MLH1, MSH2 y MSH6 (Mismatch Repair).
• Hay varios factores clínicos que incrementan la probabilidad de que un paciente con cáncer
de colon sea portador de una mutación en un gen implicado en la reparación en las
incorrecciones en el emparejamiento de bases, tal como la edad temprana de inicio de la
enfermedad (antes de los 50 años), la localización del tumor en las porciones mas
proximales del colon.
LINFOMA HEREDITARIO CON PERDIDA DE DE LOS GENES
DE SUPRESORES DE TUMORS PREAPOPTOTICOS
 SINDROME LIFOPROLIFERATIVO AUTOINMUNITARIO

• Es un trastorno autosomica dominante infrecuente caracterizada por linfadenopatia masiva

y esplenomegalia, especialmente durante la ninez, con aparicion de fenomenos
autoinmunitarions como trombocitopenia mediada por anticuerpos y anemia hemolitica.
• En estos pacientes hay un increment de 14 y 50 veces frecuencia de linfomas B y linfoma de
Hodgking.
• En el Sindrome, la alteracion primaria radica en el mecanismo de la apoptosis (proceso
normal de muerte cellular) de los linfocitos mediada por el receptor Fas y su ligando.
• las mutaciones negativas dominantes en un alelo de cualquier de los genes que codifican
estas moleculas causan la perdida de la function del receptor o de su ligando, con una
deficiencia en las senales de apoptosis y expansion masiva de linfocitos inmaduros
denominados celulas con negatividad doble.
 ALTERACIONES CITOGENETICAS EN EL CANCER
Aneuploidia y aneusomia
Las alteraciones son elementos claves en cancer, especialmente en las fases mas avanzadas
y malignas del desarrollo tumoral.
Estas alteraciones citogeneticas sugieren que un elementoo en la progression de cancer es el
correspondiente a las genes implicados en el mantenimiento de la estabilidad cromosomicas.
 AMPLIFICACION DE GENES
• Fenomeno en el que aparecen muchas copias adicionales de un segment del genoma
resistente en una celula.
• Los segmentos de AND se pueden detector mediante hibridacion genomica comparative y
aparecen en 2 formas de 2 tipos : minicrosomas dobles y regions con tincion hemogenica.
• La amplificacion de genes que codifican las dianas de agentes quimioterapicos tambien se
considera un mecanismo para la aparicion de Resistencia medicamentosa en pacientes
tratados previamente con quimioterapia.
 PERFILES DE EXPRESSION GENERICA EN EL
TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON TUMORS
MALIGNOS
PERFILADO DE LA EXPRESIÓN GÉNICA EN EL
PRONOSTICO DEL CÁNCER DE MAMA.

Martha Hernández
• Expresión génica: proceso por el cual la información almacenada en el DNA es traducida en
proteínas.

• Perfil de expresión génica: medida de expresión de varios genes en una célula en un

momento determinado. Se puede utilizar para encontrar y diagnosticar una enfermedad o
afección o determinar como responde el cuerpo a un tratamiento.
• La selección del tratamiento apropiado frente al cáncer de mama es difícil tanto para los
pacientes como para sus médicos, debido a que la recurrencia es frecuente y a que hay que
superar numerosas dificultades. La definición del cáncer de cada paciente en cuanto a su
riesgo de recurrencia y a su potencial metastasico podría ser útil para elegir tratamientos
mas o menos agresivos de cirugía y quimioterapia.
• A pesar de que la ausencia de receptores estrogenicos y la presencia de metástasis en los
ganglios linfáticos detectada en el espécimen de disección de los ganglios linfáticos axilares
son factores predictivos potentes de un pronostico malo y una supervivencia escasa,
todavía hay una gran incertidumbre. El perfilado de la expresión génica esta abriendo una
nueva línea muy prometedora en el proceso de toma de decisiones clínicas relativo al
tratamiento del cáncer mamario.
 DETERMINACIÓN DEL PATRÓN DE EXPRESIÓN DEL RNA
NO CODIFICANTE.
• A pesar de que la mayor parte de los datos existentes hasta el momento respecto a la
determinación del patrón de expresión en el cáncer se ha obtenido en referencia a los genes
codificantes de proteínas, hay datos muy interesantes que indican que la determinación del
patrón de expresión génica relativo al RNA no codificante pueden ofrecer una información
similar o incluso superior para la clasificación de los diferentes tipos tumorales.
 CÁNCER Y AMBIENTE

• Por ambiente nos referimos a la exposición a una amplia gama de agentes de distintos tipo:
alimentos, radiación natural y artificial, productos químicos y virus. En algunos casos los
agentes ambientales actúan como múgatenos que dan lugar a mutaciones somáticas; a su
vez. Las mutaciones somáticas son responsables de la carcinogénesis.
 RADIACIÓN

• Es bien conocido que la radiación ionizante incrementa el riesgo de cáncer. Los datos
obtenidos en las personas que sobrevivieron a las explosiones atómicas de Nagasaki e
Hiroshima, así como los habitantes de otras poblaciones que han presentado este tipo de
expresión, demuestran la existencia de un periodo prolongado de latencia del rango de 5
años para la leucemia y de hasta 40 años respecto a otros tumores. El riego depende
también de la edad del paciente al momento de la exposición, de manera que es mayor en
niños menores de 10 años.
 CARCINÓGENO QUÍMICOS
• Hoy en día hay una gran preocupación sobre muchos posibles carcinógenos, especialmente:
Tabaco, diversos componentes de la dieta, los productos industriales y desechos tóxicos.
• El humo el cual incrementa el riesgo de cáncer de pulmón y cáncer de laringe, así como
otros tumores malignos. El humo de los cigarrillos contiene hidrocarburo policiclicos que
son convertidos en epóxidos fuertemente reactivos que causan mutaciones al alterar
directamente el ADN.
• El carcinoma hepatocelular (hepatocarcinoma), que representa el 5to cáncer de mayor
incidencia en todo el mundo. En muchas partes del mundo este tipo de cáncer muestra una
incidencia mayor debido al consumo de aflatoxina B1 un potente carcinógeno producido por
los hongos que contaminan los cacahuates. La aflatoxina modifica una base concreta en el
TP53 dando lugar a la transversion G a T en el codón 249. Lo que convierte un codón
arginina en serina. La mutación arg249ser en p53 potencia el crecimiento de los
hepatocitos e interfiere con los mecanismos de control de crecimientos y apoptosis
asociados a la proteína p53 natural.