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Variabilidad Variabilidad
Farmacocinética Farmacodinámica
Volumen de
Aclaramiento Absorción
distribución
(Cl) (Ab)
(Vd)
Semi-vida de Biodisponibilidad
eliminación oral (F)
Voluntarios
Biodisponibilidad absoluta
Coeficiente de variación (%)
100
Pacientes
75
50
25
0
0 25 50 75 100 125 150
6
Concentraciones séricas de
Hígado
Felodipino (nmol/L)
5
4
Vena
porta
3 Voluntarios
sanos
Intestino
Luz intestinal 2
delgado
Sinusoide
Enterocito
Hepatocito 1
CYP3A4
Inhibidor
0
0 1 2 3
4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tiempo (h)
Wilkinson G, 2005
Transportadores implicados en el paso
de moléculas a través de las biomembranas
Intestino
FÁRMACO
Riñón
otros Hígado
otros
otros Sangre
otros
otros
Incremento de solubilidad
Permeabilidad gastrointestinal
I II
Reducción tamaño partícula,
sales solubles, dispersiones sólidas,
ciclodextrinas, ajuste de pH
120
anterior ingreso
90
60
30
0
Agos Oct Dic Feb Abr Jun Agos Oct Nov Ene Abr
01 01 01 02 02 02 02 02 02 03 03
C
INCREMENTO DE VOLUMEN
D Vd (L/Kg) 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6
Vd =
C C (mg/L) 140 70 50 35 28 23
1000 mg
Vd = = 20 L DESCENSO CONCENTRACIONES
50 mg/L
Variabilidad en el aclaramiento
Farmacocinética Farmacodinámica
CLp = 50 L/h Cp
80
Efecto (%)
Dosis
0
CLp = 100 L/h Cp
AUC/CMI
80
60
40
20
0
20 30 40 50 60 70
Semi-vida de eliminación (h) Werter A, 2000
Variabilidad intraindividual de
Ciclosporina y rechazo crónico
60
p = 0,0001
21
p = 0,0001
RECHAZO CRÓNICO (%)
50 341
40
p = 0,006
40 671
59
30 856
20 7
44
10 34
483
0
<10 <20 <30 <40 <50
COEFICIENTE DE VARIACIÓN (%) Kahan, 1999
Consecuencias derivadas de las
interacciones farmacológicas
RIESGO DE INTOXICACIONES:
por asociación con fármacos que son metabolizados por el
CYP3A4 en los que se produce por antagonismo
competitivo, un descenso en su aclaramiento. Ej.
benzodiazepinas, estatinas, antihistamínicos, inmuno-
supresores, antiasmáticos, opioides, anticonvulsivantes,
anticoagulantes, calcioantagonistas.
Inhibidor: Potencial
Agente que interfiere Concentraciones para provocar
en la capacidad séricas
efectos adversos
del enzima para
metabolizar
el sustrato
Inhibición enzimática
(Cmax, Cmin, AUC, Cl
3,0 ss
2
Cmax
2,4
CMT
Concentración sérica
1 ss
Cmax
1,8
1,2
Inhibidor enzimático
0,6
0,0
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41
Tiempo (días)
Metabolismo de estatinas y efecto
de inhibidores
Pravastatina 0,2 No No
EFICACIA TOXICIDAD
CONCENTRACIÓN
Reacciones
adversas a Errores de medicación
medicamentos
Inevitables Prevenibles
Conocer el Evaluar la
comportamiento Identificar y variabilidad
medio en la evaluar inter e
población diana factores intraindivual
Relación entre PK y
Parámetros factores (demográficos,
fisiopatológicos, CV de parámetros
farmacocinéticos
genéticos, ambientales, PK y residual
etc.)
Variabilidad en las concentraciones
séricas de Vancomicina en pacientes
con neoplasias hematológica
60
Nº pacientes = 295
50
Nº concentraciones = 1.024
40
30
20
10
0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
T iempo R eal (horas )
Datos clínicos
pK/pD
Perfil de eficacia y seguridad
Farmacocinética, Farmacodinamia
y Farmacogenética
Mutante
Concentración sérica
Mutante
Tipo salvaje
AUC Respuesta
t1/2 Incremento de
sensibilidad
Tipo salvaje
Utilización clínica
Identificar grupos de riesgo y/o de eficacia
Terapéutica más efectiva e individualizada
La genómica en el desarrollo y
utilización clínica de medicamentos
Sospecha de
Evaluación clínica
Fenotipo raro
- Eficacia
- Toxicidad
Determinación de
Genotipo
Monitorización
Individualización dosis
Seguimiento clínico
Objetivos terapéuticos
“When the defined metabolic ratio
ranges as used, as rule of thumb in
clinical practice, aberrant genotypes can
be more easily detected”
Jan van der Weide, 2005
Integrando la farmacogenética en el
“Pharma Pipeline”
“If the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug.
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the market”
www.currentdrugdiscovery.com, October 2004
Ciclo de vida de un medicamento y
desarrollo de tests genómicos
Baja eficacia
Farmacogenómica - Evergreening
Ventas
Retirada prescripción
Producto competitivo
Lanzamiento Tiempo
“The Right Dose of
The Right Drug for
The Right Indication for
The Right Patient at
The Right Time”