Juarez Castiñeiras, Analía

Tercera Cátedra de Farmacología

2016
• de la palabra griega eikosi.

• derivados de ácidos grasos esenciales de

20 carbonos.
• LEUCOTRIENOS, TROMBOXANOS,
PROSTAGLANDINAS y otros compuestos
relacionados.
¿Cuál es el precursor más
importante de los
eicosanoides?

En los seres humanos es el Ácido

Araquidónico
¿De dónde se lo
obtiene?
• Deriva del acido linoleico dietético
(ácido 9,12-octadecadienoico) o se
ingiere directamente como integrante
del régimen alimentario.

• Ácidos grasos poliinsaturados (omega

3 y 6): aceites vegetales (girasol, soja,
maíz) y derivados no hidrogenados.
Se incorpora a los fosfolípidos de las
membranas celulares.

Se libera ante distintos estímulos

(físicos, tóxicos, hormonales y
farmacológicos) por activación de
FOSFOLIPASAS A2 y/o C
BRADIQUININA
GLUCOCORTICOIDES
PROSTANOIDES
• La sintesis de prostanoides se lleva a cabo de
manera escalonada por un complejo de
enzimas microsómicas.
• El metabolismo sucesivo de AA por COX y por
las actividades de hidroperoxidasa (HOX) de
las sintasas G/H de endoperoxidasas de
prostaglandinas, genera endoperoxidasas
ciclicas de prostaglandinas G y H.
• Las isomerasas y sintasas afectan la
transformación de prostaglandina H2 (PGH2)
en prostanoides terminales que se caracterizan
por sustituciones en sus anillos ciclopentano.
CICLOOXIGENASAS
-CONSTITUTIVAS en la mayoría
de los tejidos (plaquetas,
endotelio, riñón, estómago,
músculo liso ,etc).
- Los GC no afectan su expresión.
- Producen prostanoides para
mantener la HOMEOSTASIA,
PROTECCIÓN RENAL,
PROTECCIÓN GÁSTRICA.
-INDUCIBLES en la mayoría de los
tejidos previa estimulación por GF,
CITOQUINAS, hormonas,
endotoxinas, mitógenos.
Constitutivas en endotelio (PGI2),
riñón y SNC.
- Los GC reprimen su expresión.
- Producen prostanoides en la
INFLAMACIÓN. (dolor, fiebre,
proliferación celular)
• Los receptores de eicosanoides interactuan
con Gs,Gi y Gq para modular las actividades
de adenililciclasa y fosfolipasa C
• Hay variaciones de potencia de cada
prostanoide sobre los distintos receptores
• Median efectos inflamatorios, hiperalgésicos,
y piréticos.
LEUCOTRIENOS
• Actúan sobre receptores específicos
dependientes de proteína G (q, i) generando
efectos biológicos.
• Juegan un papel importante en reacciones de
hipersensibilidad (asma, rinitis, dermopatías
alérgicas)

• Algunos AINE al inhibir COX aumentan la s!

entonces OJO con individuos susceptibles…
EFECTOS BIOLÓGICOS
Sistemas PGE2 PGF2 a PGI2 TXA2 LTB4 LTC4/LTD

Agregación plaquetaria Agregación Agregación Función

Sangre -
Función leucocitaria plaquetaria plaquetaria leucocitaria

Flujo sanguíneo Flujo sanguíneo Flujo sanguíneo

Renal Diuresis y Diuresis Diuresis y Flujo sanguíneo - -
natriuresis natriuresis
Secreción renina Secreción renina

Producción ácida
Citoprotector
Acelera el Acelera el Acelera el Lesión Lesión Lesión
Digestivo peristaltismo peristaltismo peristaltismo mucosa mucosa mucosa
Secreción de Secreción de Secreción de
líquidos líquidos líquidos

Fiebre Modula la
Umbral del - Umbral del - Umbral del actividad
Nervioso dolor dolor dolor neuronal
 Plaquetas:

PGI2: potente inhibidor de la agregación

plaquetaria.
TXA2: potente mediador de la agregación
plaquetaria.

 Músculo liso bronquial:

PGI2 Y PGE: Broncodilatadores.

TXA2 Y PGF2alfa (también LTC4 Y LTD4):
Broncoconstrictores.
 Musculo liso gastrointestinal:
PGF: Contracción de fibras longitudinales y circulares.
PGE: Contracción de fibras longitudinales y relajación de
fibras circulares.
Cuando se administran misoprostol (análogo de PGE1) o
enprostil (análogo de PGE2) por vía oral, aceleran el
tránsito intestinal provocando diarrea y cólicos.
 Mucosa gástrica:
PGE (y sus derivados): Tienen efecto protector sobre la
mucosa gástrica por inhibición de la secreción de
hidrogeniones, estimulación de la secreción de mucus
y con ello disminución de la retrodifusión de
hidrogeniones.
Se los puede usar en el tratamiento y profilaxis de
gastritis o úlceras gastroduodenales.
 Musculo liso uterino:

PGF: Contracción de músculo liso uterino.

PGE: Relajan el útero en útero sin embarazo y a altas dosis en útero grávido.
Contraen el útero a bajas dosis en útero grávido.
El misoprostol y enprostil son abortivos, por lo que su uso en gastroenterología
durante el embarazo está contraindicado

 SNC: PGE: provoca FIEBRE y sueño por su acción sobre el hipotálamo.

 SNP: PGE Y PGI2: HIPERALGESIA :sensibilizan a los nociceptores de

las terminales nerviosas aferentes a los estímulos químicos
(bradiquinina, histamina) o mecánicos, aumentando la percepción del
dolor.
 INHIBIDORES COX NO SELECTIVOS INHIBIDORES SELECTIVOS COX2

Derivados de la Alcanonas
Anilina
Nabumetona
Paracetamol Diaryl Sustituidos pirazoles
Celecoxib

Derivados del Ác. Derivados del Ác. Antralínico

Nicotínico
Ác. mefenámico
Clonixinato de lisina
Ác. meclofenámico
Ác. niflúmico
Diaryl sustituidos
bipyridinas
Etoricoxib
Salicilatos
AAS Derivados del Ác.
Acético Pirazolonas
Diflunisal
Diclofenac Dipirona
Indometacina
Sulindac
Derivados del Ác. Tolmetina
Propiónico Oxicamos
Ketorolac
Naproxeno Piroxicam
Ibuprofeno Meloxicam
Ketoprofeno
 Son inhibidores (reversibles de
corta o larga duración, o
irreversibles) de COX.

Cumplen principalmente una

función ANTIINFLAMATORIA
(aunque no todos), ANTIPIRÉTICA, y
ANALGÉSICA.
Duración de efecto:
 A las dosis usuales producen un efecto cercano al
máximo. Si se aumenta la dosis se prolonga su
efecto, pero no aumenta su intensidad.
 Si las vidas medias son similares, las drogas que
inhiben irreversiblemente a la COX tienen efectos
más prolongados que las que la inhiben
reversiblemente.
 En inhibidores reversibles: la duración de acción es
proporcional a la vida media.
 ¿Cómo ejercen el efecto
antiinflamatorio?
• Al inhibir la síntesis de prostaglandinas,
disminuye la vasodilatación y la permeabilidad
capilar, lo que lleva a una disminución del
proceso inflamatorio y a un relativo rápido alivio
del dolor.
• Los AINE ácidos son eficaces antiinflamatorios.
• Los derivados de la anilina (paracetamol) carecen
de eficacia clínica como antiinflamatorios, pero
son eficaces analgésicos y antipiréticos.
• Otros, como la DIPIRONA, tienen muy bajo efecto
antiinflamatorio.
 ¿Cómo ejercen el efecto
analgésico?
• Tanto los AINE ácidos como básicos son
eficaces analgésicos.
• ACIDOS: son los más eficaces cuando el dolor
es síntoma de un proceso inflamatorio.
• DERIVADOS DE LA ANILINA: tienen la misma
eficacia que los ácidos cuando el dolor es
debido a traumatismos, procesos
degenerativos con escasa inflamación (artritis)
o a otras causas.
• A nivel del SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, por
mecanismos desconocidos (sensibilizaciones)

- A nivel PERIFÉRICO, por reducir la

inflamación (y el efecto de intermediarios del
dolor como la bradikinina). Solo válido para
dolor inflamatorio y para AINES ÁCIDOS:
 ¿Cómo ejercen el efecto
antipirético?

• INHIBICIÓN de la síntesis de
prostaglandinas (inducida por
piretógenos endógenos o exógenos) a
nivel del hipotálamo.
• Las HIPERTERMIAS causadas mediante
otros mecanismos NO se modifican con
AINES.
TUBO DIGESTIVO:
Otros efectos
-Al inhibir la síntesis de prostaglandinas, disminuye el EFECTO
PROTECTOR GASTROINTESTINAL de las mismas. (RELEVANCIA COX1)

- Desde una molestia epigástrica a ÚLCERAS, HEMORRAGIAS

SEVERAS, Y PERFORACIONES GÁSTRICAS O INTESTINALES.

Factores de riesgo:
*Edad
*Antecedentes de eventos digestivos previos
*Uso concomitante de glucocorticoides
*Tiempo de tratamiento (efecto de adaptación de la mucosa gástrica)
*Droga usada
* Influencia de la dosis, vía de administración, forma farmacéutica.
•PLAQUETAS:

Inhibición de la agregación plaquetaria, por inhibición de la síntesis de

TXA2 (predominio COX1).
Pero el ÚNICO que cumple un EFECTO PROFILÁCTICO DE CUADROS
TROMBOEMBÓLICOS es la ASPIRINA.

VASCULAR:

Se inhibe la síntesis de PGI2 a nivel del endotelio (que estimula la

vasodilatación), sobre todo por parte de los AINES más selectivos a COX2.

CARDIOVASCULAR:

-Inhibidores selectivos de COX2 provocan accidentes cardiovasculares

(por inhibición de la vasodilatación a nivel endotelial, y por menor efecto
antiagregante plaquetario, llevando a un desequilibrio TXA2/PGI2).
- El Diclofenac tiene mayor riesgo de eventos trombóticos.
• RENAL:

-INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Y NEFROPATÍA POR ANALGÉSICOS:

disminuyen el FSR (por disminución de PGE2 y PGI2).

BRONQUIAL:

-Al inhibirse la COX, una mayor cantidad de AA se metabolizará por

la via de las LIPOOXIGENASAS, aumentando los LEUCOTRIENOS.

- Los LEUCOTRIENOS son BRONCOCONSTRICTORES.

ÚTERO:

DISMINUCION DE LA MOTILIDAD UTERINA y retraso del trabajo de

parto (al inhibir e el útero grávido PGE2 Y PGF2alfa).
RIESGO FETAL Y NEONATAL

Primer trimestre de embarazo:

 Se recomienda abstenerse de utilizarlos durante el primer
trimestre de embarazo (por falta de evidencias
concluyentes).
 Los derivados de la anilina se consideran drogas seguras.

Periodo perinatal:
 Las prostaglandinas mantienen el conducto arterioso
permeable. Por ello el cierre precoz del conducto
arterioso, es el mayor riesgo del uso de AINE ácidos en el
último trimestre de embarazo.
 Farmacocinética de AINE ácidos
-Alta BD oral y retrasada absorción por antagonistas de H2.

- Alta UP (a diferencia de los básicos), lo que lleva a interacciones:

*ANTICOAGULANTES ORALES

*METROTREXATO

- Eliminación por biotransformación hepática y excreción renal, sobre todo por

mecanismos sodio dependientes de secreción de ácidos, por lo que hay interacciones:

•*ÁCIDO ÚRICO

*METROTREXATO

*TIAZIDAS Y DIURÉTICOS DE ASA

 Ácido
Acetilsalicílico
 HISTORIA

• Hipocrates. Uso de corteza y hojas como antipiréticos.

• 1763 Edmund Stone. Descripción.
• 1829 Leroux. Cristaliza Salicilina.
• 1836 Pina. Aísla Salicilato.
• 1859 Hermann Kolbe. Sintesis Salicilato.
• Utilización para FR, Gota, antipirético general.
• 1899 Hoffman, Lab. Bayer. AAS
 FARMACOCINÉTICA
Absorción: en estómago e intestino. Tiene buena
biodisponibilidad por vía oral (60-70%).
Se desacetila a ácido salicílico (30-40%), principalmente en
mucosa intestinal, sangre portal e hígado.
El AAS tiene una vida media de 15´ (dosis independiente)
El Acido salicílico (AS) tiene una vida media dependiente de
la dosis y del pH urinario.
Metabolismo: la principal vía metabólica del AS es la
conjugación con glicina (70%) formando acido salicilúrico,
que es un mecanismo saturable. También se conjuga con
acido glucurónico.
Excreción: Renal, por el transportador de ácidos orgánicos.
• VM AS: 2-4,5 hs. (en sobredosis hasta 18-36 hs.)
 John R. Vane
(1927-2004)
Premio Nobel de Biología y
Fisiología 1982
(compartido con Sune Bergström y Bengt Ingemar Samuelsson )
Inhibition of prostaglandin synthesis as a
mechanism of action for Aspirin-like drugs. Nature
New Biology 1971; 231:232-5
• Inhibidor irreversible de la COX, altamente
selectivo sobre la COX1.
• Efecto preventivo de accidentes
tromboembólicos:
 Otros efectos
- DESACOPLE DE LA FOSFORILACION OXIDATIVA:*

* Importa en la INTOXICACIÓN POR SALICILATOS, caracterizada, en su forma AGUDA,

por:

1. ALCALOSIS RESPIRATORIA por estimulación del centro respiratorio.

El riñón, para compensar, incrementa elim bicarb, también aumenta pérdida
hidroelectrolítica.
A dosis tóxicas elevadas puede producir ACIDOSIS RESPIRATORIA secundaria a
depresión del SNC.

2. ACIDOSIS METABÓLICA*

3. HIPERTERMIA*

4. ACCIÓN ANTIVITAMINA K(también cuando está medicado concomitantemente con

anticoagulantes orales).

5. TRASTORNOS DEL SNC

 INTOXICACIÓN AGUDA

Irritación gastrointestinal, zumbidos, taquipnea, alcalosis

LEVE
respiratoria, leve hipertermia.

MODERADA Hipertermia franca, deshidratación, acidosis metabólica.

GRAVE Coma, descenso de protrombina, insuficiencia circulatoria.

LETAL Insuficiencia respiratoria.

Hay manifestaciones con salicilemia de 50mg%

 INTOXICACIÓN CRÓNICA
Se denomina SALICILISMO

Cefalea, acúfenos, hipoacusia, trastornos de la

visión, sudoración, sed, trastornos
hidroelectrolíticos, alteraciones del nivel de
conciencia, hiperventilación, acidosis y
trastornos digestivos
Tratamiento de la intoxicación:
 Corrección de los síntomas (suspender, PHP, vitK,
disminuir T°, K+)
 Acelerar la eliminación de salicilatos (alcalinización
orina o HD)

En niños con fiebre de origen viral

(Varicela, Influenza) puede producir
Síndrome de Reye (lesión hepática grave
y encefalopatía).
Derivados del Ácido Acético
 INDOMETACINA
Inhibidor irreversible de la COX, altamente
selectivo para COX 1. Más potente que
AAS.
Tambien inhibe la motilidad de los
leucocitos polimorfonucleares y puede
tener un efecto vasoconstrictor directo
independiente de la COX.
-VM: 2 a 6 horas

- NÚCLEO INDÓLICO, interactúa con receptores 5-HT:

*cefaleas frontales intensas
* excitación psíquica

Otros EFECTOS ADVERSOS propios: NEUTROPENIA Y TROMBOCITOPENIA.

- Uso terapéutico: AR moderada a grave, artrosis, espondilitis anquilosante, ataque

agudo de gota y cierre del conducto arterioso.

-Uso limitado por la alta frecuencia de efectos adversos. (30%)

 DICLOFENAC

• Su biodisponibilidad por vía oral es del 50%. (alta

elim. PS)

• Vida media: 1 -2 hs. Efectos articulares más

prolongados (concentra en líquido sinovial)

• EA: aumento transaminasas séricas (suspender)

 KETOROLAC
• Gran potencia analgésica y menor
antiinflamatoria.
• BD VO: 80% y VM: 4-6hs.
• + reacciones graves gastrointestinales, IRA y
anafilaxia.
• RECOMENDADO NO UTILIZAR > 5 DIAS.
Derivados del Ácido Propiónico
 IBUPROFENO, NAPROXENO Y
KETOPROFENO
• < Riesgo de toxicidad digestiva.
• No necesario modificar dosis en insuficiencia renal, si en
insuficiencia hepática.

- Ibuprofeno:
* VM: 2 hs

-Naproxeno:
* VM: 14 hs (prolongada)
*Otros EA: ototoxicidad, cefaleas, mareos, depresión, ictericia.

- Ketoprofeno:
*VM: 90´
Pirazolonas
 DIPIRONA
• Potente analgésico y antipirético.

• Bajo efecto antiinflamatorio.

• 2 EA IMPORTANTES: AGRANULOCITOSIS Y
CUADRO DE TIPO SHOCK ANAFILACTICO.
Oxicamos
 PIROXICAM
• Inhibidor reversible de COX, con alta
selectividad por COX 1.
• VM prolongada: 48 horas (irreversible en la
práctica).
• > Riesgo para daño mucosa gástrica.
• Para Ttos crónicos.
• NO dosis de ataque (fácil supraterapéutico)
 MELOXICAM
• Inhibidor de la COX, con alta selectividad COX 2.
• < efectos gastrointestinales, renales, hemorrágicos,
pulmonares.
• A: VO, BD 89% lenta abs. IM, abs rápida, BD 100%.
• VM: 20 hs.
• M: Oxidación (H)
• E: Orina y Bilis.
• Para ttos crónicos. (AR, osteoartritis)
 Derivados del Ácido Antranílico
(Fenamatos)

• < Eficacia Antiinflamatoria.

• Inhibidores COMPETITIVOS COX, excepto Ác.
Meclofenámico (irreversible)
• VM (Me y Meclo): 3 hs.
Derivados del Ácido Nicotínico
 CLONIXINATO DE LISINA
• Marcada acción analgésica y antiinflamatoria
en dolor agudo (Traumat, extracciones
dentarias, dismenorrea)
• < EA GI, renales, hemorrágicos y pulmonares.
• < Afinidad COX1, similar potencia inhibición
COX2 a ibu y diclo.
• A: Rápida y total (VO)
• VM: 90´ (>> MTB H)
Derivados de la Anilina
 PARACETAMOL
• Eficacia como analgésico y antipirético similar a
AINE ácidos. Ineficaz como antiinflamatorio.
(Básico/no llega)
• A: alta BD VO
• D: baja UP
• VM: 2 hs
• M: BIOTRANSFORMACIÓN (H)
• Algunos de los metabolitos del paracetamol
pueden producir metahemoglobinemia.
• DOSIS TERAPÉUTICA: < 2,6 gr/día ADULTO (NO
SUPERAR LOS 4 gr!)
 METABOLISMO
• 90% Conjugado con Glucurónido y
sulfatos.
• 5% x CYP450  N-
acetilparabenzoquinoneimina (Tóxico!)
 inactivado por Conj con glutation
• Resto sin transformar Eliminación
RENAL (Orden 1)
¡La generación de
GLUTATION es
saturable y lenta!
 INTOXICACION AGUDA
El NABQ, altamente reactivo, se conjuga con glutation y es eliminado.
Cuando los niveles de NABQ por intoxicación con paracetamol son
altos, disminuye la disponibilidad de glutation. Esto lleva a que el
NABQ produzca:
NECROSIS TISULAR DE HÍGADO y RIÑÓN.

Dosis Tóxica: > 7,5 gr en ADULTO, >140-150 mg/Kg NIÑOS.

Si el glutation está disminuido por otras cosas, disminuye la dosis
toxica de paracetamol:

 tratamiento concomitante con inductores enzimáticos

 tratamiento concomitante con drogas que consuman glutatión
 ALCOHOLISMO (4g).
 FASES
• I: Primeras 24 hs. ASINTOMÁTICO o N, V, palidez,
malestar general.
• II: 24-48 hs. MANIFESTACIONES HEPÁTICAS,
desaparecen síntomas de fase I. DOLOR HIPOCONDRIO
DERECHO + AUMENTO GPT GOT.
• III: 72-96 hs. PERIODO MÁXIMO DE HEPATOTOXICIDAD.
IH fulminante con Encefalopatía, hipoglucemia y
hemorragias. MUERTE por hemorragias, edema
cerebral o MODS (entre el 7mo y 10mo día)
• IV: 4-14 días postingestión. Si sobreviven,
recuperación, regeneración hepática y renal completas.
 Tratamiento Específico
– N-ACETILCISTEÍNA IV (DC + DM)
(aporta los grupos sulfhidrilos para la
síntesis de glutatión, porción central).
– El tratamiento debe efectuarse en el
individuo intoxicado, sin esperar que
aparezcan síntomas, ya que la necrosis es
irreversible. (Normograma R-M)
 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX2
• Sin efectos gastrointestinales.

• Aumentan la APARICIÓN DE EVENTOS TROMBÓTICOS (IAM Y ACV).

Celecoxib:

- VM: 9 - 10 hs y alta UP
- Dispepsia, diarreas, dolor abdominal.
- Útil: osteoartrosis, AR y algunos dolores agudo

Etoricoxib:

- VM prolongada. (< Dosis)

- igual EA e Indicaciones que celecoxib.
¿Preguntas?
¿Seguro?
Terminamos!