M ETA B O L I S M O

MITOCONDRIAL Y
CÁNCER
PA O L O E T T O R E P O R P O R AT O , * , N I C O L E T TA
F I L I G H E D D U , J O S É M A N U E L B R AVO - S A N P E D R O,
GUIDO KROEMER,LORENZO GALLUZZI.

Presenta: Laura Alejandra Moreno Rodríguez

Matrícula: 2163027443
INTRODUCCIÓN
• Desde inicios del siglo XXI se han erradicado dos conceptos erróneos importantes sobre el cáncer:
(1) la noción de que el cáncer es un trastorno puramente celular intrínseco que proviene de
alteraciones epigenéticas o genéticas; y (2) la visión de que las células malignas satisfacen sus
necesidades bioenergéticas y anabólicas sobre todo (si no sólo) a través de glucólisis aeróbica.
• Se acepta extensamente que los tumores forman, desarrollan y responden a la terapia en el
contexto de una interacción compleja, bidireccional con el sistema inmune del anfitrión. De la
misma manera, la influencia fundamental del metabolismo mitocondrial en todos los pasos de la
oncogenidad, es decir, la transformación maligna, la progresión tumoral y la respuesta al tratamiento,
se ha dado con el reconocimiento adecuado.
• El interés renovado en el papel de las mitocondrias en el cáncer vino a mediados de los años 90
con la demostración de que la membrana externa mitocondrial permeabilizante (MOMP) constituye
un paso decisivo en la ejecución de la muerte celular regulada (RCD).
• Esté artículo repasa críticamente los mecanismos intrínsecos y extrínsecos de la célula de cáncer
por el que las mitocondrias influencian la transformación mala, la progresión del tumor y la
respuesta al tratamiento.
 Las mitocondrias pueden contribuir a la
transformación maligna por al menos
tres mecanismos principales:

1.- Las especies de oxígeno reactivo

METABOLISMO mitocondrial (ROS) favorecen la acumulación
de defectos de ADN potencialmente

MITOCONDRIAL EN oncogénico y la activación de la señalización

potencialmente de vías oncogénicas.

LA
TRANSFORMACIÓN 2.- La acumulación anormal de metabolitos
mitocondriales específicos, incluyendo fumarato,
MALIGNA succinato, y 2 hidroxiglutarato, tiene efectos de
transformación prominentes.

3.- Los déficits funcionales en MOMP o la

transición mitocondrial de la permeabilidad
(MPT) se requieren generalmente para la
supervivencia de precursores mal formados,
que sucumbirían de otra manera al RCD.
METABOLISMO MITOCONDRIAL EN LA
PROGRESIÓN DEL TUMOR
Las mitocondrias influyen en múltiples procesos que sustentan la progresión tumoral, incluyendo:
• Proliferación de células transformadas
• Resistencia a condiciones microambientales adversas
• Diversificación
• Interacción con el estroma tumoral
• Diseminación hacia sitios anatómicos distantes
• 1.- Las mitocondrias son fuentes principales de ATP y bloques de construcción para la
proliferación de células malignas.
• 2.- Las células cancerosas que progresan exhiben un umbral creciente para la permeabilización
de la membrana externa mitocondrial (MOMP) y la transición mitocondrial de la permeabilidad
(MPT), que los hace menos sensibles a las condiciones microambientales ásperas.
• 3.- Los niveles levemente suprafisiológicos de la especie reactiva mitocondrial del oxígeno
(ROS) fomentan la diversificación del tumor favoreciendo mutagénesis.
• 4.- Diversos subconjuntos de células malignas exhiben perfiles metabólicos diferenciales, que
son importantes para su supervivencia y función.
• 5.- La cascada metastásica se basa en la biogénesis mitocondrial óptima y la fosforilación
oxidativa. Sin embargo, la sobreproducción desbalanceada de ROS consecuente a la disfunción
mitocondrial severa es generalmente incompatible con la progresión del tumor, dando por
resultado la muerte celular regulada MOMP o MPT-conducida o senescencia celular.
METABOLISMO • Metabolismo mitocondrial en respuesta al tratamiento. Todas las
formas de tratamiento, incluyendo la quimioterapia, la radioterapia
MITOCONDRIAL y la inmunoterapia, tienen como objetivo desencadenar la
Y RESPUESTA desaparición — mediante la muerte celular regulada (RCD) — o
TERAPÉUTICA la inactivación permanente — a través de la senescencia celular
— de las células malignas (directamente o como consecuencia de
mecanismos inmunológicos).
• Así, las mitocondrias controlan la RCD guiada por terapia en las células cancerosas, lo que
implica que las alteraciones en el mecanismo molecular que sustenta la permeabilización de la
membrana externa mitocondrial (MOMP) y la transición de la permeabilidad mitocondrial
(MPT) son una fuente importante de resistencia. Por otra parte, el ATP mitocondrial alimenta
varias bombas de la familia del cassette de unión de ATP, por lo tanto, fomentando
quimiorresistencia sobre la protuberancia de xenobióticos de células malas.
• Finalmente, la capacidad de las células malignas de cambiar de forma flexible entre glucólisis y
la fosforilación oxidativa parece desempeñar un papel importante en múltiples instancias de
resistencia a la inhibición del oncógeno.
METABOLISMO MITOCONDRIAL EN LAS
MITOCONDRIAS DE INMUNOVIGILANCIA

• Influye en la inmunovigilancia a través de mecanismos intrínsecos de células cancerosas.

• Por un lado, las mitocondrias son la fuente de muchas señales de peligro liberadas por las
células cancerosas a medida que mueren, y estas señales son cruciales para la activación de las
células dendríticas (DCS) a las respuestas inmunitarias de focalización de tumor óptimas.
• Por otra parte, el metabolismo mitocondrial está implicado en muchas funciones ligadas a la
inmunidad anticancerígena, incluyendo (pero no limitado a) la activación inflamasoma, el
establecimiento de la memoria inmunológica protectora, así como la diferenciación y actividad
tumoricidal de subconjuntos de macrófagos específicos.
• El mejor producto mitocondrial caracterizado que participa en la obtención de respuestas
inmunitarias a las células cancerosas moribundas es el ATP.
OBSERVACIONES
FINALES Y
PERSPECTIVAS
• Las mitocondrias han atraído
una atención considerable
como objetivos para el
desarrollo de nuevos agentes
anticancerosos, no sólo
porque tienen un papel
central en la resistencia de
células malignas a la inducción
de RCD por tratamiento, sino
también porque subyacen a su
plasticidad fenotípica y
metabólica.
BIBLIOGRAFÍA

• Paolo Ettore Porporato, Nicoletta Filigheddu, José Manuel Bravo-San Pedro, Guido Kroemer,
Lorenzo Galluzzi. (2017). Mitochondrial metabolism and cancer. 8 de diciembre del 2017, de
nature.com Sitio web: https://www.nature.com/articles/cr2017155