SEÑALES CELULARES

2009

hpz
Un mitógeno estimula la división celular
 Comunicación celular
 Los organismos multicelulares necesitan mecanismos de
comunicación
 Dependen de señales extracelulares
 Depende también de un sistema de proteínas capaz de
responder a estas señales hacia un camino específico
 Estas proteínas incluyen proteínas receptoras de superficie
y una variedad de proteínas señalizadoras intracelulares.
 Entre estas proteínas están kinasas, fosfatasas, proteínas
que unen GTP y otras.
 El final de cada señal es una proteína blanco que activa y
cambia el comportamiento de la célula.
 Dependiendo del efecto de la señal estas proteínas blanco
pueden ser proteínas reguladoras de genes, canales
ionicos, componentes del metabolismo, partes del
citoesqueleto, y otras.
 Una señal intracelular activada por
una molécula señal extracelular
 La molécula señal se une
a la proteína receptora
activando las señales
proteicas intracelulares.
 La señal intracelular
interactúa sobre una
proteína blanco
alterándola y produciendo
un cambio en el
comportamiento de la
célula
 SEÑALES QUIMICAS ENTRE CELULAS

Moléculas de Señalización
 Moléculas que indican a una célula cómo
proceder.
 Actúan como ligando para las células blanco).
 Las células (blanco) diana poseen receptores
para captar estas moléculas e iniciar la
respuesta.
 Son :
 Neurotransmisores
 Hormonas
 Mediadores químicos locales
Las moléculas señales pueden actuar a distancias cortas o largas

 A) Dependiente de contacto,
especialmente importantes en el
desarrollo y respuesta inmune
 B) Paracrina,
 señal liberada al exterior y actúan
sobre las células vecinas. Se
destruyen rápidamente
 C) Señales sinápticas
 de neuronas que transmiten
señales a lo largo de los axones y
liberan neurotransmisores en las
sinapsis situadas lejos del cuerpo
de la célula.
 D) Endocrinas
 Depende de células que secretan
hormonas a la circulación
La unión de la molécula
señal extracelular puede
ser en receptores de
superficie o receptores
intracelulares
 MOLECULAS DE SEÑALIZACION
Hidrófilicas. Receptores de Superficie

 Dentro de este grupo están los neurotransmisores, las hormonas

proteicas y glucoproteínas y los mediadores locales.
 Estas moléculas se degradan a los pocos minutos de ser liberados
y median respuestas de corta duración.
 Activan proteínas receptoras de la superficie de la membrana
plasmática.
 Tras la unión al ligando, el complejo receptor-ligando queda
atrapado en una vesícula de endocitosis revestida por clatrina y es
endocitado.
 El ligando es destruido y el receptor, o bien es destruido o
reciclado hacia la membrana plasmática.
 MOLECULAS DE SEÑALIZACIÓN

1. Neurotransmisores (señalización sináptica): producidos y liberados

por las neuronas en la terminación sináptica y actúan sólo sobre la
célula postsináptica. La señalización es casi instantánea.

2. Hormonas (secreción endocrina): son liberadas hacia la sangre y

transportadas por ella hasta la célula diana, que pueden estar situadas
muy lejos de las células que secretaron la hormona, por lo que ésta
puede tardar minutos e incluso horas en llegar.

3. Mediadores químicos locales (secreción paracrina) que son

producidos por muchos tipos de celulares y, tan pronto como son
liberados, son rápidamente absorbidos o destruidos, de modo que sólo
actúan sobre las células localizadas en su entorno inmediato
(secreción autocrina, mismo tipo de célula).
 Señal autocrina.
Cuando la señal es recibida por un receptor de la
misma célula estas responden coordinadamente
como un grupo
Una célula animal depende de
múltiples señales extracelulares
 Las diferentes células pueden
responder diferentemente a la misma
molécula señal extracelular
 MOLECULAS DE SEÑALIZACION
Hidrófobas. Receptores intra citoplasmáticos
 Hormonas esteroides y tiroideas, la vitamina D, los retinoles, los
eicosanoides (prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y
leucotrienos) el NO y el CO.
 Las hormonas hidrófobas permanecen mucho tiempo en la sangre
y median respuestas de larga duración.
 Al ser liposolubles pasan fácilmente a través de la membrana
plasmática (difusión simple) y activan proteínas receptoras en el
citoplasma.
 El complejo receptor-hormona es introducido en el núcleo de la
célula donde se une a la cromatina y regula la trascripción de un
pequeño número de genes (respuesta primaria).
 Estos genes pueden activar a otros genes y dar lugar a una
respuesta secundaria retardada.
MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFOBAS
 El gas óxido nítrico (NO) se une
directamente a una enzima al interior
de la célula blanco
Respuesta inducida por un receptor
nuclear de la hormona
Tres clases de receptores de superficie
Diferentes clases
de señales
intracelulares a
lo largo de un
camino de
señales desde
un receptor de
superficie hasta
el núcleo
RECEPTORES LIGADOS A PROTEÍNAS G
Señales a traves de la
unión de proteínas G a
receptores de la
superficie celular

Los receptores ligados a proteína G

es una gran familia que se
encuentra en todos los eucariontes.
 Receptores ligados a proteínas G:

 Activan o inactivan indirectamente una enzima ligada a la

membrana plasmática (generalmente la adenil ciclasa), o
bien un canal iónico separado del receptores.
 La interacción receptor-enzima (o canal) está mediada por la
proteína G, que se une al GTP.
 La unión del receptor al ligando activa una cadena de
acontecimientos que alteran la concentración de una o más
moléculas señal intracelulares, denominados mensajeros
intracelulares, mediadores intracelulares o segundos
mensajeros; AMP cíclico (cAMP) y el Ca++.
 A su vez, estos mensajeros actúan alterando el
comportamiento de otras proteínas diana de la célula.
Una vez activada la proteina G
por formación de GTP se
activa la formación de adenil
ciclasa que activa la proteina
regulatoria del gen CREB etc.
 Señales a traves de la unión de enzima a los
receptores de la superficie.
Activación de una enzima ligada a la
membrana plasmática (adenil ciclasa)

 La activación de la adenil ciclasa altera la concentración del

cAMP.
 Casi siempre esta alteración es un incremento de la concentración
de cAMP, pero también puede ser que se reduzca la
concentración.
 El cAMP se sintetiza a partir del ATP, por la enzima adenil ciclasa.
 Es rápida y continuamente degradada por la fosfodiesterasa del
cAMP.
 El aumento de los niveles de cAMP estimula una proteína quinasa
dependiente de cAMP, que fosforila determinadas proteínas
dianas en residuos de serina o treonina, desencadenando una
serie de señales intracelulares.
 Receptores catalíticos (ligados a enzimas):

 Son proteínas transmembranosas con un dominio citoplasmático

que bien está asociado a una enzima o actúa como enzima.
 Esta enzima es generalmente del tipo proteína quinasa específica
de tirosinas.
 La enzima puede ser también una proteína quinasa de
serina/treonina.
 La fosforilación desencadena una cascada de nuevas
fosforilaciones proteicas que dan lugar a una serie de señales
citoplasmáticas.
 Mediante unas proteínas Ras, estas señales llegan al núcleo,
alterando se expresión génica, de modo que se activan unos
genes y se reprimen otros.
Regulación de la actividad RAS
 Señales mediadas por RAS
 Ligando:
 factor de crecimiento fibroblastos,
 factores crecimiento epitelial, factor de
crecimiento plaquetario, stem cell factor
 Receptor: Tirosino-kinasa (RTK)
 Dimerización y fosforilación
 Activación proteína intermediaria GNRP
 Activación proteína G RAS, fosforilación
 Proteína GAP inactiva RAS
 (mutaciones RAS en gran proporción
 de tumores)
 RAS activada activa proteína kinasa RAF
 RAF activa MEK por fosforilación
 La kinasa ERK puede entrar al núcleo y
activa ciertos factores de transcripción
 por fosforilación.
 Modula la transcripción.

Señales por ligandos TGF Beta y por BMP
SEÑAL QUE HEMOS
TERMINADO
GRACIAS
Regulación de la expresión
génica

HPZ 2009
  Regulación de la expresión génica
Genes se expresan transcribiéndose en moléculas de RNA
• Todas las células tienen la misma información genética.
• Variabilidad en la forma y función celular.
• Multiplicación y diferenciación celular.
• Ausencia o presencia de proteínas específicas.
• Los genes se expresan reguladamente
• La expresión de los genes puede ser permanente y en todos los
tipos de células por la función desempeñada: genes
housekeeping o restringido a un tejido específico.
• Control de la expresión génica a través de proteínas
reguladoras.
• Respuesta a estímulos ambientales activando o desactivando
genes específicos en forma permanente o temporal.
• Además, modificaciones de la cromatina, metilación del DNA, acetilación de
histonas pueden regular la expresión génica (mecanismos epigenéticos)
 DNA Control pre-transcripcional

Control transcripcional

Pre-mRNA

Control post-transcripcional

Control de degradación del RNA

mRNA maduro

Control en el transporte
mRNA degradado

Transporte al Citoplasma

Control traduccional

Proteína

Control en la degradación proteica

Proteína degradada
 Niveles de Regulación Génica

La regulación génica puede ocurrir a nivel:

• Pre- transcripcional
• Transcripcional
• Post-transcripcional
• Traduccional
• Post-traduccional
 Regulación Post-traduccional

•Velocidad de síntesis de proteínas

•Velocidad de degradación de proteínas
•Modificaciones post-traduccionales
•Destinación diferencial
•Etc, etc….
 Niveles de Regulación Génica

• Pre- transcripcional
Estímulo externo:
inducción hormonal, factores de crecimiento,
moléculas señales o intermediarios para la
inducción de la transcripción.
Interacciones inductivas durante
el desarrollo del ojo
 Mecanismos pretranscripcionales
 Ligando: factor de crecimiento fibroblastos,
 Factores crecimiento epitelial, factor de
crecimiento plaquetario, stem cell factor
 Receptor: Tirosino-kinasa (RTK)
 Dimerización y fosforilación
 Activación proteina intermediaria GNRP
 Activación proteína G RAS, fosforilacion
 Proteína GAP inactiva RAS
 (mutaciones RAS en gran proporción
 de tumores)
 RAS activada activa proteina kinasa RAF
 RAF activa MEK por fosforlización
 La kinasa ERK puede entrar al nucleo y
activa ciertos factores de transcripción
 por fosforilación.
 Modula la transcripción.

Pre-transcripcionales
Niveles de Regulación Génica

• Transcripcional
 Regulación a nivel transcripcional

Estructura básica de un promotor eucarionte.

Río arriba Río abajo

Caja GC Caja CAAT Caja TATA

Elementos proximales Core

Promotor: secuencias necesarias para el inicio de transcripción

Promotor core o básico Caja TATA (posición -30)
Elementos proximales ~ 20bp (hasta -200)
ESPECÍFICOS Enhancers y silenciadores ~ 100-200 bp con elementos de
control de 8-20 bp (distancias variables)
Regulación a nivel transcripcional.
 Regulación a nivel transcripcional....

Uso de promotores alternativos.

La distrofina en distintos tejidos tienen promotores diferentes

Gen L, lymphocyte R, retinal

Distrofina: C, cortical CNS, sistema nervioso central
Xp21 M, muscle S: Células de Schwann
P, Purkinje G, general
79 exones
2,4 MB
Niveles de Regulación Génica

• Post-transcripcional
 Procesamiento del RNA. Regulación a
nivel post transcripcional.

1. Modificación del extremo 5’: Adición de CAP

(7-metilguanosina )

2. Modificación del extremo 3’: Poliadenilación y uso

de secuencias de término alternativas

3. Remoción de intrones: splicing alternativo

4. Edición del RNA

 Regulación a nivel post-transcripcional...
Splicing alternativo

EJ: GEN DE LA FIBRONECTINA Múltiples exones 75 kb

El mRNA de la fibronectina del fibroblasto tiene los exones EIIIB y

EIIIA. En el hepatocito carece de éstos.
-tropomyosin: Uso de promotores alternativos
•Splicing alternativo y Secuencias de término alternativas
 Regulación post transcripcional...
Edición del RNA

Hígado.
Une receptores de LDL presentes en todas las células. Intestino delgado. Transporta lípidos.
Transporta lípidos y colesterol
En el cerebro de mamíferos, la edición del RNA produce cambios significativos en las propiedades
funcionales de receptores de importantes neurotransmisores tales como glutamato y serotonina.
Cambio de C a U enla base 6666 ocasiona un codón de término en el APO del intestino.
 Factores epigenéticos.
Epigenética: “Fuera de la genética
convencional”
Modificación del DNA o del core de histonas que regulan la
actividad génica, sin alterar la secuencia del DNA.

Se puede transmitir después de la división celular a las

células hijas.
Mecanismos:
Metilación del DNA
Modificación de histonas.
Exclusión alélica
Imprinting
Regulación de la actividad transcripcional.
Metilación del DNA

Metil transferasa

C mC
Características asociadas con cromatina transcripcionalmente
activa e inactiva
Característica Cromatina
transcripcionalmente activa
conformación de la conformación
cromatina abierta y extendida
metilación del DNA Relativamente no
metilada,
especialmente en
regiones promotoras
metilación de histonas Histonas no
metiladas
acetilación histonas Histonas acetiladas
Cromatina transcripcionalmente
inactiva
Conformación altamente
condensada,
particularmente en
heterocromatina (facultativa
y constitutiva)
Metilada, incluyendo en
regiones promotoras
Histonas metiladas
Histonas desacetiladas
 Metilación del DNA. Islas CpG

• Islas CpG: segmentos de 200-2.000 bp con una alta concentración de dinucleótidos CpG.
• 56% de los genes humanos tienen islas CpG cercanas al extremo 5’.
• Housekeeping genes permanecen no metilados por lo que se expresan en todos los tejidos.
• Genes tejido específicos permanecen no metilados SOLO en tejidos donde deben expresarse.
Exclusión alélica por Inactivación del cromosoma X

• La inactivación del cromosoma X es un proceso regulado

que se produce en hembras de mamíferos durante la
embriogénesis Blastocisto.
 XIST codifica para un RNA de 17 kb poliadenilado que no
se traduce y es inestable (200 a 1000 / célula ). También se
transcribe Tsix.
 XIST es un gen localizado dentro de una región
denominada XIC (Xq13.2)
• Unos pocos genes del cromosoma X inactivo, 15%
permanecen activos, incluyendo el gen XIST.
•La inactivación se mantiene a lo largo de la vida.
 Exclusión alélica por Inactivación del cromosoma X
• Cromatina de Barr
• Síndrome de Turner (45,X) no tienen cuerpos de Barr, Síndrome de
Kleinfelters (47, XXY) sí tiene
• Hipótesis Lyon – uno de los dos cromosomas X en hembras se inactiva.
Si hay múltiples cromosomas X, todos excepto uno se inactivan.
“compensacion de dosis”

XIST : Transcrito específico

del Cromosoma
Centro de Inactivación del
Xq13 cromosoma X, XIC
150Mb Metilación en citosina en
1168 Genes conocidos.
1.500 potenciales  
regiones CpG en promotores y
alta compactación.
 Exclusión alélica por Inactivación del cromosoma X
XIST se expresa en ambos
cromosomas X en
hembras.
El RNA Xist se distribuye y Xist
cubre el cromosoma X que
lo sintetiza
Xist
RNA XIST RNA interactúa
con factores de
estabilización Inactivo
Xist

Activo
Factores bloquean la
expresión de XIST del X
activo
Metilación de Xist para silenciarlo
Exclusión alélica por reordenamiento programado del DNA.
Generación de variabilidad en las inmunoglobulinas
Un mamífero
sintetiza 107- 1011
diferentes tipos
de anticuerpos
Cada linfocito B
sintetiza sólo un
tipo de anticuerpo

Componente Locus Cromosoma Número de segmentos génicos

V D J C
Heavy chain IGH 14 86 30 9 11
Light k chain IGK 2 76 0 5 1
Light l chain IGL 22 52 0 7 7
 Exclusión alélica por
reordenamiento
programado del DNA.
Unión VJ (recombinación)
en linfocitos B

Generación de
variabilidad en las Unión DJ
inmunoglobulinas

Unión VDJ
PUFF en Drosophila
 Sitio de eritropoiesis y tipos de
cadenas en el desarrollo humano
 Familia de las beta globinas en el cromosoma 11

 Región controladora de locus

(LCR)

 Super enhancers
(intensificadores)

 El LCR está ubicado entre 6 a

22 Kb rio arriba del gen
globina epsilon

 Interacción entre LCR y los

genes globina es polarizado.
Los genes globina mas
cercanos se abren primero y
los mas lejanos después.
Metilación de los genes globina en células
sanguíneas humanas embrionarias
GRACIAS