Experiencia Con El Uso De Erlotinib

En Pacientes
Con Cncer De Pulmn De Clulas
No Pequeas
En El Instituto Oncolgico Nacional
Asesor
Dr. Erik A. Araz
Trabajo de primer
ao
Dra. Angela Cabreja
Colaboradores
Lic. Marianella
Arrunategui
Tec. Toms Cedeo

Paul Ehrlich

Drews et al. Nat Rev Drug Dis

2004;3:797-801

Incidencia de NSCLC en estados

avanzados

~80% de cnceres de
pulmn corresponden a
histologas de clulas no
pequeas (NSCLC)

La mayora de los casos

diagnosticados en estados
avanzados (EC III y IV)

Supervivencia global 14%

(todos los estados)

ASCO NSCLC expert panel.JCO 1997;15: 2996-3018.

American Cancer Society. Cancer Facts and Figures
2005. pp.1-60
LAG et al. SEER cancer statistics review 1975-2002

El descubrimiento del receptor de tirosin

kinasa: blancos para terapia en cncer

Nature Reviews Cancer Volume 4 May 2004

Mecanismos de accin de drogas Anti-EGFR en las

clulas de cncer.
EGFR Antagonists in Cancer Treatment N Engl J Med 2008;358:1160-74.

ISEL vs BR 21

Lancet 2005; 366: 1527

 Mutacin somtica en el
dominio tirosina kinasa del
gen de EGFR
Respuesta a gefitinib 8/9
pacientes (P<0.001)
Sin respuesta a gefitinib 0/7
pacientes

N Engl J Med 2004;350:2129-39.

Epidemiologa
Mutacin EGFR

J Natl Cancer Inst 2005;97:33946

Gefitinib (IRESSA) en pacientes de origen asitico con

NSCLC avanzado refractario: anlisis de sub-grupos del
Estudio ISEL
ASITICOS

cio significativo en los sub-grupos con adenocarcinoma, no fumadores, mujeres

2-3, refractarios a quimioterapia.
J Thorac Oncol. 2006;1: 847855

BR.21: podra el rash ser un signo

positivo de beneficio clnico?

Correlacin mantenida en anlisis

Wacker et al. Clin Cancer Res
multivariable

IPASS Study Design

Up to six
3-wk cycles

Previously
untreated
NSCLC
patients
(N = 1217)

Gefitinib 250 mg/day PO

(n = 609)

Paclitaxel 200 mg/m2 IV on Day 1 +

Carboplatin AUC 5-6 mg/mL/min IV on Day 1
(n = 608)

Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:247-257.

Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:247-257.

Hallazgos principales: Significancia

de estado de la mutacin en EGFR
Significante interaccin entre el tratamiento y estado en la mutacin
EGFR
En mutacin del EGFR subgrupo positivo, aumento significativo de PFS
con gefitinib
(HR: 0.48; 95% CI: 0.36-0.64; P < .001)
En mutacin del EGFR subgrupo negativo, disminucin significativa de
Mutation Positive
EGFR Mutation Negative
PFS conEGFR
gefitinib
95% CI: 2.05-3.98; P < .001) 1.0
1.0(HR: 2.85;Events
0.8
0.6
0.4

Gefitinib: 97 (73.5%)
Pac/carbo: 111 (86.0%)
HR: 0.48
(95% CI: 0.36-0.64; P < .
001)

Paclitaxel/

Gefitinib

0.2 carboplatin
0
0
4
8 12 16 20 24
Mos Since Randomization

Events
Gefitinib: 88 (96.7%)
Pac/carbo: 70 (82.4%)

Probability of
PFS

Probability of PFS

0.8
0.6

HR: 2.85
(95% CI: 2.05-3.98; P < .
001)Paclitaxel/

0.4
0.2
0

Gefitinib

carboplatin

4
8 12 16 20 24
Mos Since Randomization

Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:247-257.

Significantly higher quality of life improvements with gefitinib than

paclitaxel/carboplatin
Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:247-257.

Gefitinib o Quimioterapia para NSCLC con EGFR Mutado

North-East Japan Study Group

Gefitinib 250 mg
N= 230
NSCLC
Metastsico
Quimio naive
Objetivo
primario
PFS
Objetivo
secundario
OS, RR

Carbo/taxol por lo
menos 3 ciclos

N Engl J Med 2010;362:2380-8.

North-East Japan Study Group

HR, 0.30; 95% IC, 0.22 to 0.41; P<0.001

10.8 m
5.4 m

Tasa de respuesta 73.7% gefitinib vs. 30.7%

Quimioterapia P<0.001
95% de los pacientes que recibieron en primera lnea carboplatinopaclitaxel fallaron en el cruce
a terapia con gefitinib.

N Engl J Med 2010;362:2380-8.

Diseo del estudio OPTIMAL

Quimio-naive
Estados IIIB/IV NSCLC
EGFR Act Mut+
(exon 19 deletion or
exon 21 L858R
mutation)
ECOG PS 02
(n=165)

Erlotinib 150mg/day

PFS

Objetivos secundarios

Gemcitabine (1,000
mg/m2 D1,8)
Carboplatin (AUC5 D1)
c/3 semanas, ms de 4
ciclos
Factores de estratificacin

Objetivo primario

1:1

OS, ORR, TTP, duracin de respuesta, seguridad,

HRQoL (FACT-L, LCSS), anlisis exploratorio de
biomarcadores

Tipo de Mutacin
Histologa
Estado de tabaquismo

Eficaciaent

Cada 6 semanas

Act Mut+ = activating mutations; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status
HRQoL = health-related quality of life; FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung; LCSS = lung
cancer symptom scale

Zou et al. Lancet Oncol

OPTIMAL PFS: actualizacin del

anlisis (ITT)

Zou et al. Lancet Oncol

Inhibidor de tirosin kinasa EGFR vs.

Quimioterapia como primera lnea de
tratamiento
Trial/Patient Group

EGF
R
Mut
+,
n

Median PFS, Mos

OS, Mos

Gefitinib
Erlotinib

Chemo

HR (95%
CI)

Gefitinib
Erlotinib

Chemo

Selected by Clinical Factors

I-PASS[1,2]

First-SIGNAL[3]

East Asian,
light/nonsmoker,
adeno

261

9.8

6.4

0.48
(0.36-0.64)

21.6

21.9

Korean,
nonsmoker,
adeno

42

8.4

6.7

0.61
(0.31-1.22)

30.6

26.5

Selected by Molecular parameter

NEJ002[4]

Japan,
EGFR mutant

230

10.8

5.4

0.322
(0.2360.438)

27.7

26.6

WJTOG3405[5]

Japan,
EGFR mutant

172

9.2

6.3

0.49
(0.34-0.71)

30.9

Not reached

OPTIMAL[6]

China,
154
13.7
4.6
0.164
Not
Not reached
EGFR mutant
reached
et al. N Engl J Med.2009;361:947-957. 2. Yang CH, et al. ESMO 2010. Abstract LBA2. 3. Lee JS, et al. WCLC
tract PRS 4. 4. Inoue A, et al. ASCO 2011. Abstract 7519. 5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;12:121-128.
Spain,
217
14.0
27.0
u C, et Spain
al. ASCO 2011. Abstract
7520.

Estudio Retrospectivo De Pacientes Con Cncer

De Pulmn De Clulas No Pequeas (NSCLC )
Con Evaluacin Del Estado Mutacional Del
Receptor Del Factor De Crecimiento Epidermal
(EGFR)
En El Instituto Oncolgico De Panam
Desde Enero 2010 A Marzo 2013.
Dr. Erik A. Araz
Dra. Angela Cabreja
Lic. Marianella Arrunategui
Tec. Toms Cedeo.

Distribucin Segn Sexo

Frecuencia

Porcentaje

Mujer

64

51.2

Hombre

61

48.8

Total

125

100.0

Distribucin Segn Estadio

Clnico
Frecuencia

Porcentaje

IV

102

81.6

III B

6.4

IIIA

4.0

II

5.6

2.4

Total

125

100.0

Distribucin Segn Estado

Funcional
ECOG

Frecuencia

Porcentaje

5.6

Porcentaje
Vlido
6.4

83

66.4

75.5

14

11.2

12.7

4.8

5.5

Total

110

88.0

100.0

NE

15

12.0

125

100.0

Distribucin Segn Hbito De

Tabaquismo
Hbito

Frecuencia

Porcentaje

No Fumador

65

52.0

Ex Fumador

36

28.8

Fumador Activo

21

16.8

Se Desconoce

2.4

Total

125

100.0

Distribucin Segn
Histologa
Histologa

Frecuencia

Porcentaje

Adenocarcinoma

116

92.8

Adenoescamoso

1.6

Escamoso

1.6

NOS
Clulas Pequeas

3
1

2.4
0.8

Carcinoma
Neuroendocrino De
Clulas Grandes

0.8

Total

125

100.0

Distribucin Segn La
Mutacin
Estado de
Mutacin

Frecuencia

Porcentaje

Mutado

31

24.8

No Mutado

87

69.6

No Evaluable

5.6

Total

125

100.0

26.3

Distribucin Segn Tipo De

Mutacin
Mutacin
Sensible
Exon 19
Exon 21
Compleja
Mutacin
Resistente
Exon 20
Exon 18
Total

Frecuencia
18
9
2
exon 21 L858 R + exon 20
S768I
Frecuencia
1
1
31

Porcentaje
58.0
29.0
6.6
Porcentaje
3.2
3.2
100

Caractersticas clnico patolgicas de

los pacientes con mutacin de EGFR
Frecuencia

Porcentaje

Mujer

18

58.1

Hombre

13

41.9

Sexo

Tabaquismo
No Fumador

22

71.0

Ex Fumador
Fumador Activo

6
3

19.4
9.7

Histologa
Adenocarcinoma

28

90.3

Escamoso

3.2

NOS

6.5

Respuestas A La Primera Lnea En

Pacientes Con La Mutacin De EGFR
Primera Lnea

Erlotinib

Nmero Respuestas al
de
Tratamiento
Pacientes
23

Parcial
Enfermedad estable
Progresin
No evaluado

Quimioterapia *

Parcial
Enfermedad estable
Progresin
No evaluado

N (%)

12
(70.5)
3
(17.6)
2
(11.7)
6
2
(50)
0
2
(50)
1

*Carbo/Paclitaxel, Carbo /Pemetrexed , Pemetrexed , Cisplatino/Vinorelvina

Mediana De Supervivencia Libre De Progresin En

Pacientes Con Mutacin De EGFR En Primera Lnea De
Tratamiento

17.34 meses ( IC 95 % 8.5-26.2 )

PFS En Pacientes Con Mutacin De

EGFR Segn Tipo Tratamiento De
Primera Lnea
QT

16.49 meses (IC 95 %

10.7-22.2)
2.99 meses (IC 95 %
0.96-3.1)

Log Rank (Mantel-Cox)

Sig.
.811

Supervivencia Global De Pacientes Con La

Mutacin De EGR

26.4 meses (IC 95 % 4.2 -48.5)

Supervivencia Global
Mutado
26.4 meses (IC 95 % 4.2
-48.5)
No Mutado 20.9 meses (IC 95 %
11.4-30.3 )
Sig.
Log Rank (Mantel-Cox)

.696

Respuestas A Erlotinib En
Pacientes EGFR No Mutados En
Segunda O Mas Lneas
Respuesta

Frecuencia (%)

Respuesta parcial
Enfermedad estable
Progresin
No evaluado

6
(35.3 )
2 ( 11.8)
9
(52.9)
3..

Conclusiones