Aliskeren (Rasilez)

ALISKEREN (RASILEZ)
PRIMER INHIBIDOR DIRECTO

DE LA RENINA
DR. LUIS JOSE CASTILLO

MEDICINA INTERNA – ENDOCRINOLOGIA
HOTEL GRAN ALMIRANTE DICIEMBRE 2 DEL 2009

CASCADA SINTESIS DE RENINA
Cascada Renina Angiotensina
Efectos Angiotensina 2
Concepción clásica del Sistema de la Renina
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
ECA
Ang II Aldosterona
Receptor AT1
Vasoconstricción
Retención de Na /H2O
+
Hipertensión
Gibbons GH. 1998; Adaptado de: Müller DN & Luft FC. 2006
La inhibición directa de la renina actúa en el punto de
activación del Sistema Renina y neutraliza el aumento
de la ARP
Inhibidor directo de la renina Riñon
· Vasoconstriccíon
glomerular
· Inflamación
Angiotensinógeno
· Fibrosis
Renina Corazón
Ang I
· Hipertrofia
Vías no ECA · Fibrosis
· Vasoconstricción
ARP
ECA
Ciclo de
Feedback
Retroalimentación
Loop Vasos
Ang II · Hiperplasia/hipertrofia
· Inflamación
· Oxidación
Receptor AT1 · Fibrosis
Cerebro
· Vasoconstricción
Efectos biológicos
Adaptado de: Müller DN & Luft FC. 2006

A diferencia de los IECAs y los ARAs, Aliskireno
disminuye la Ang I, la Ang II y la ARP
Inhibidor directo de la renina
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
Vías no ECA
ECA
Ciclo de Retroalimentación IECAs
Ang II
ARAs
Receptor AT1
Ang I Ang II Renina ARP

IECA ↑ ↓ ↑ ↑
ARA ↑ ↑ ↑ ↑
Aliskireno ↓ ↓ ↑ ↓
Azizi M et al. 2006; Adaptado de: Müller DN & Luft FC. 2006
El receptor de (Pro)renina puede desempeñar un papel muy
importante en la enfermedad cardiovascular
Inhibidor Directo de Renina Acciones del receptor de (Pro)renina:

Unión de la (pro)renina
Angiotensinogeno Incremento de la actividad catalítica de la renina
Activa kimasa de músculo liso vascular ERK1/2
Renina
Ang I
Vías No ECA
ECA
Retroalimentación
Ang II
Inhibidor Directo de Renina Receptor Corazón

AT1
Aliskireno se Riñón
une a la renina Vasos
Célula Blanco · Vasoconstricción
· Remodelamiento
receptor
(Pro)renina Nguyen G, et al. 2001
Hipertrofia cardiaca S.R.A.A
ARP y eventos CV: contenidos
· ¿Qué es la ARP?
· Evidencia reciente de que la ARP es un factor de riesgo

independiente de eventos CV
· Las necesidades insatisfechas con los bloqueadores
convencionales del sistema RAA
· Aliskiren y ARP
· Resumen
· ¿Qué es la ARP?
· Current evidence of PRA as an independent risk factor for

CV outcomes
· The unmet need with current RAAS blockers
· Aliskiren and PRA
· Summary
La enzima renina corta el angiotensinógeno para formar Ang I :
La actividad de renina plasmática (ARP) mide la generación de Ang I
La ARP mide la · Ang I is producida por el corte

generación de Ang I del angiotensinógeno por la
enzima renina
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
La ARP
proporciona Vías no ECA
una medida
ECA
de la Excreción de
actividad del potasio
SRAA
Ang II Aldosterona
Retención de agua
Receptor AT1 y sal
Ang = angiotensina Efectos biológicos

ECA = enzima convertidora de angiotensina
AT1 = receptor tipo 1 de angiotensina II
Adapted from: Müller & Luft. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:221–8
¿Cuál es la diferencia entre concentración de
renina plasmática (CRP) y ARP?
La renina es una enzima y existen mediciones de
su masa y de su actividad
CRP ARP
· CRP es una medición directa del · Es una medida de la actividad del
nivel de la enzima renina sistema RAA – mide la cantidad
de Ang I producida por unidad de
· Es medida en unidades/volumen
tiempo
(ej. pg/mL or ng/L)
· Se expresa en unidades de
· Toda la renina en la ausencia de
Ang I / volumen / tiempo (ej.
un IDR es enzimáticamente activa
ng/ml/hr)
· En la presencia de un IDR, la CRP
mide tanto la renina inactiva
(bloqueada por los IDR) y la renina
activa (no bloqueada por los IDR)
IDR = inhibidor directo de renina

¿Por qué es importante la ARP?
· Por el año 1970, la ARP fue identificada como un factor de riesgo potencial para infartos
de miocardio y accidentes cerebrovasculares en pacientes con hipertensión 1
· Más recientemente, los estudios han identificado asociaciones entre la ARP y :

– Infarto de miocardio (IM)2,3
– Insuficiencia cardíaca4,5
– HVI (hipertrofia ventricular izquierda)6,7,8
– Deterioro de la función renal9,10
– Desarrollo de hipertensión en individuos obesos 11
· Los estudios en animales han mostrado una asociación entre la las reducciones de ARP y
las reducciones del daño de órgano blanco12
· En humanos, no se conoce si las reducciones en la APR de manera independiente y

directa, condicionan reducciones en el daño de órgano blanco.
1
Brunner et al. New Engl J Med 1972;286:441–9; 2Alderman et al. New Engl J Med 1991;324:1098–104;
3
Alderman et al. Am J Hypertens 1997;10:1–8; 4Francis et al. Circulation 1993;87:VI40–8;
5
Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292–9; 6Muscholl et al. Am Heart J 1998;135:58–66;
7
Aronow et al. Am J Cardiol 1997;79:1543–5; 8Malmqvist et al. J Intern Med 2002;252:430–9;
9
Baldoncini et al. Kidney Int 1999;56:1499–504; 10Yeyati et al. Am J Nephrol 1996;16:471–7;
11
Licata et al. J Hypertens 1995;13:611–18; 12Volpe et al. Hypertension 1990;15:318–26
ARP y eventos cardiovasculares: contenidos
· What is PRA?
· La evidencia reciente de que la ARP es un factor de riesgo

independiente para eventos cardiovasculares
· Summary
Un gran número de estudios ha investigado la relación
entre ARP y eventos cardiovasculares
1990s Hoy
1994: Rouleau JL, et al. – SAVE: pacientes post IM

- ↑ ARP se asoció con IC severa, mortalidad CV y eventos combinados
cardiovasculares
1997: Alderman MH, et al. – pacientes ≥55 años con hipertensión
- ↑ ARP se asoció con ↑ IM
2004: Latini R, et al. – Val-HeFT: pacientes con ICC

- ↑ ARP se asoció con ↑ de morbimortalidad CV
2008: Vergaro G, et al. – pacientes con ICC

- ↑ ARP se asoció con ↑ incidencia de eventos CV
2009: Bair TL, et al. – Registro Intermountain Heart: pacientes con E.co
↑ ARP se asoció con ↑ incidencia de eventos CV
Rouleau et al. J Am Coll Cardiol 1994;24:583–91;

Alderman et al. Am J Hypertens 1997;10:1–8;
E.co = enfermedad coronaria
Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292–9;
ICC = insuficiencia cardíaca congestiva Vergaro et al. Eur Heart J 2008;29(Suppl.):393 [Abstract];
IM = infarto de miocardio Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract]
Resumen de los estudios claves que examinan la
relación entre la ARP y los eventos CV
Población Seguimiento Desenlace
Rouleau JL, et Pacientes post IM 38 meses Los niveles elevados de ARP se

al. (SAVE) asocian con una morbimortalidad CV
incrementada.
Latini R, et al. IC moderada- 23 meses La elevación de la ARP se asocia
(Val-HeFT) severa con un incremento de
morbimortalidad CV
Vergaro G, et al. Pacientes que 22.6 meses La elevación de la ARP se asocia

reciben con un incremento de eventos CV
tratamiento óptimo
para IC
Bair TL, et al. Enfermedad 60 meses La elevación de la ARP se asocia
(Intermountain arterial coronaria con un incremento de eventos CV
Heart Registry) pre-existente
Rouleau et al. J Am Coll Cardiol 1994;24:583–91; Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292–9;
Vergaro et al. Eur Heart J 2008;29(Suppl.):393 [Abstract]; Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract]
SAVE (sub-análisis): evaluó la relación entre ARP y
eventos CV en pacientes post IM
· Objetivo:
– Evaluar si la activación de un número de neurohormonas (ARP, aldosterona,
norepinefrina, péptido natriurético auricular-ARP, arginina vasopresina,
epinefrina dopamina) post IM está asociada con el pronóstico a largo plazo
· Métodos:
– Estudio randomizado, doble ciego, placebo-controlado
– Pacientes con disfunción del VI (≤40% de fracción de eyección) post IM
– Niveles de neurohormonas plasmáticas medidas 12 días en promedio después del IM
– Los pacientes fueron randomizados para recibir captopril o placebo
– El período de seguimiento fue de 38 meses
– La asociación entre la activación de neurohormonas plasmáticas y la mortalidad
CV/progresión de IC fue evaluada con y sin ajuste de los otros factores pronósticos
Rouleau et al. J Am Coll Cardiol 1994;24:583–91

Valor pronóstico de la activación neurohormonal
SAVE, subestudio: 12 días post IM
Riesgo relativo
Riesgo relativo del punto final con la activación neurohormonal
IM recurrente (IC 95%I)
ARP 1.3 (0.7–2.4)
PNA 0.6 (0.4–1.1)
Aldosterona 1.5 (0.9–2.6)
IC Severa
ARP 2.0 (1.3–3.2)*
PNA 2.0 (1.2–3.3)*
Aldosterona 1.5 (1.0–2.3)*
Mortalidad total CV
ARP [3.8] 1.6 (1.0–2.5)*
PNA 2.2 (1.3–3.8)*
Aldosterona 1.4 (0.9–2.2)
Punto final compuesto CV

ARP 1.6 (1.2–2.3)*
PNA 1.5 (1.1–2.1)*
Aldosterona 1.5 (1.1–2.1)*
0 0.5 1 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

n=534; las muestras fueron tomadas en promedio 12 días después de un IM entre Noviembre de 1988 y Enero de 1990. Los riesgos
relativos fueron calculados para cada neurohormona cuando estaba activada comparándola con cuando no lo estaba PNA = péptido
natriurético auricular; *significativo
Sub análisis del estudio SAVE: puntos claves
· La activación de un diferente número de sistemas

neurohumorales en el momento del alta hospitalaria, en
pacientes post-IM, proporciona información pronóstica
independiente sobre la morbimortalidad CV
· La ARP y el PNA fueron las más útiles de las
neurohormonas evaluadas.
· El tratamiento con captopril no modificó de manera
significativa el valor predictivo de la activación neurohumoral

Sub-análisis del Val-HeFT comparando el valor
pronóstico de las neurohormonas
· Objetivo:
– Comparar el valor pronóstico del péptido natriurético tipo B (BNP),
norepinefrina, ARP, aldosterona y endotelina en los pacientes con IC
estable (IC) moderada-severa
· Métodos:
– Estudio randomizado, placebo-controlado, doble ciego, multicéntrico, de brazos-
paralelos
– Los pacientes tuvieron IC estable, sintomática
– Los niveles de neurohormonas fueron evaluados antes de la randomización
(n=1415 pacientes que recibieron IECAs + β-bloqueadores , n=2563 IECAs, n=121
β-bloqueadores, n=191 no recibieron ni IECAs ni betabloqueadores)
– Los pacientes fueron tratados con la medicación convencional y el 50% fueron
randomizados para recibir valsartan
– El seguimiento promedio fue de 23 meses
Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292–9

Sub-análisis del Val-HeFT : relación significativa entre
ARP y morbimortalidad CV
Análisis multivariado con ajustes para cada una de las otras tres neurohormonas
Mortalidad y morbilidad Mortalidad

ARP ARP
>5.26 ng/mL/h >5.26 ng/mL/h
Norepinefrina Norepinefrina
>394 pg/mL >394 pg/mL
BNP BNP
>97 pg/mL >97 pg/mL
Aldosterona Aldosterona
>101 pg/mL >101 pg/mL
0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5

Razón de riesgo Razón de riesgo
alta (≥ mediana) vs. baja (< mediana) alta (≥ mediana) vs. baja(< mediana)
*L
La mayoría de los pacientes recibieron un IECAI; un 50% aproximadamente estuvieron recibiendo
Subanálisis del estudio Val-HeFT : puntos claves
· Los niveles individuales de neurohormonas a nivel basal son

marcadores significativos de mortalidad y morbilidad en pacientes
con IC
· El tratamiento concomitante con IECAs o betabloqueadores no
influenció el valor predictivo de las neurohormonas que fueron
medidas
· El BNP fue el más fuerte predictor de morbimortalidad
· Los niveles de ARP y norepinefrina tuvieron un valor pronóstico
independiente

Vergaro G, et al. evaluaron la relación entre los
niveles de ARP y los eventos en pacientes con IC
· Objetivo:
– Establecer qué variables dentro de un número de parámetros clínicos y
hormonales predicen la mortalidad CV en pacientes con IC
· Métodos:
– Los pacientes en terapia óptima para IC (β-bloqueadores en 76%;
IECAs/BRAs 81%; espironolactona 54%) fueron sometidos a una
evaluación completa desde el punto de vista clínico, bio-humoral y
funcional
– El seguimiento para eventos fue de 22.6 meses
– Los eventos fueron definidos como muertes cardiovasculares o descargas
en pacientes portadores de cardiodesfibriladores implantables (ICD)
Vergaro et al. Eur Heart J 2008;29(Suppl.):393 [Abstract]

Vergaro G, et al.: Los niveles elevados de ARP predicen los eventos
cardíacos en los pacientes que reciben tratamiento óptimo para IC
1.0
PRA <5.48 nmol/L/h (<7.11 ng/mL/h)
Supervivencia acumulada
0.8
n=517
0.6
PRA >5.48 nmol/L/h (>7.11 ng/mL/h)

0.4 n=147
0.2
0 500 1000 1500 2000 2500 3000

Seguimiento (días)
p<0.001
n=699, pacientes en tratamiento para IC Vergaro et al. Eur Heart J 2008;29(Suppl.):393 [Abstract]
Vergaro G, et al.: puntos claves
· Sólo la ARP, el BNP y la edad fueron encontrados en el análisis

multivariado como predictores independientes de IC
· Los resultados muestran que la ARP es un predictor de eventos graves
en IC, confirmado por el análisis de Kaplan-Meier.
· La ARP fue mayor (p=0.017) en los pacientes que recibían tratamiento
con IECAs y BRAs con respecto a aquellos sin tratamiento
farmacológico.
· Los autores concluyen:
– ‘La ARP predice la ocurrencia de eventos cardiovasculares en pacientes
con IC e identifica un subgrupo de pacientes con una elevación
persistente del sistema RAA a pesar del uso de IECAs o BRAs’

Datos de ARP del Intermountain Heart (IMH) Registry
Diseño del estudio

· Estudio de cohortes – 1172 pacientes con E.coronaria preexistente enrolados en
el Intermountain Heart Collaborative Study registro de cateterización, los que
fueron seguidos entre 3 y 14 años
· La ARP fue medida al inicio del estudio
Población de pacientes
· Criterios de inclusión claves: enfermedad coronaria severa definida como una
estenosis 70%
· Criterios de exclusión claves: historia de infarto de miocardio reciente, historia o
ICC reciente, fracción de eyección ventricular izquierda 45%; tratamiento actual
con β-bloquadores
Puntos finales
· IM fatal y no fatal, todas las causas de muerte y hospitalización por ICC
Objetivo
· Evaluar la relación entre los niveles iniciales de ARP y el riesgo de eventos CV
en pacientes con E. coronaria severa
Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract]

Estudio IMH : categorías iniciales de ARP
· Los pacientes fueron agrupados por terciles de sus niveles

basales de ARP y por categorías de riesgo de ARP
· Terciles de niveles basales de ARP
– Primer tercil: 0.40 ng/mL/h
– Segundo tercil: 0.41–2.09 ng/mL/h
– Tercer tercil: ≥2.10 ng/mL/h
· Categorías de riesgo de ARP‡

– Bajo: 0.50 ng/mL/h
– Moderado: 0.51–2.30 ng/mL/h
– Alto: >2.30 ng/mL/h
‡
Defined by recursive partitioning
Estudio IMH study: características basales de los
pacientes
Característica n=1172
Edad promedio ± SD(años) 64.4 ± 11.6
Sexo, masculino (% pacientes) 73.1
Hipertensión (% pacientes) 63
Diabetes (% pacientes) 25

Los niveles incrementados de ARP a nivel basal están independientemente
asociados con el riesgo incrementado de morir y de tener hospitalizaciones
por ICC después de 5 años de seguimiento: análisis por terciles
Análisis multivariado*
Eventos a largo plazo Tasa relativa valor de p
(>5 años de (Tercil 3 vs tercil (tercil 3 vs tercil 1 de
seguimiento) 1 de ARP‡) ARP‡)
Muerte por todas las
1.40 0.02
causas
IM No diferencias NS
Hospitalización por
2.06 0.006
ICC
‡A
Análisis que comparó los niveles basales de ARP en el tercil 3 3 (ARP ≥2.1 ng/mL/h) vs el tercil 1
(ARP 0.40 ng/mL/h)
*Análisis multivariado: ajustado para hipertensión, hiperlipidemia, diabetes, historia familiar,
tabaquismo, e insuficiencia renal
ARP– actividad de renina plasmática; IM – infarto de miocardio;

ICC – insuficiencia cardíaca congestiva ; NS – estadísticamente no significativo Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract]
Los valores basales altos vs bajos de ARP están independentemente asociados
con el riesgo elevado de muerte y hospitalización por IC después de 5 años de
seguimiento: análisis por categorías de ARP
Análisis multivariado*
Eventos a largo plazo Tasa relativa Valor de p
(>5 años de seguimiento) (ARP alta vs baja‡) (ARP alta vs baja‡)
Mortalidad por todas las causas 1.56 0.002
IM No diferencias NS
Hospitalización por ICC 2.12 0.004

‡
Análisis comparativo entre las categorías de riesgo de la ARP definida como:
baja: 0.50 ng/mL/h; moderada: 0.51–2.30 ng/mL/h; alta: >2.30 ng/mL/h
*Análisis multivariado: ajustado por hipertensión, hiperlipidemia, diabetes, historia familiar,
tabaquismo e insuficiencia renal
ARP – actividad de renina plasmática; IM – infarto de miocardio;

ICC – insuficiencia cardíaca congestiva; NS – no significativa Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract]
Estudio IMH : resultados claves
· La ARP medida a nivel basal, predice el riesgo a largo plazo

(>5 años) de morir y de tener una hospitalización por IC, en
pacientes con E.coronaria severa, pero con función
ventricular normal y sin historia previa de IM.
· La asociación de ARP con ICC, pero no con IM, como
eventos a largo plazo sugiere que el IM podría ser un evento
precoz en esos pacientes o aquellos con estenosis severas.
El IM es debido a mecanismos no relacionados con el
sistema RAA.
· Un análisis más exhaustivo está siendo realizado para
determinar si la ARP está relacionada a un IM o a otros
eventos CV en los primeros 3 años.
La ARP elevada se asocia con un incremento en la incidencia de eventos a
lo largo del continuo cardiovascular
% = incremento del riesgo de eventos entre ARP alta versus baja

Alderman1:
280%
Hipertensión IMI/E.co
SAVE3: 100%
Bair ACC 20092: 40% Bair ACC 20092: 106%*
Muerte o
Duración:
MUERTE ICC eventos CV
Alderman: 3.6 años (promedio) Val-HeFT4: 30%
SAVE: 38 meses(promedio)
Bair ACC: >5 años
Vergaro5: 50%
Val-HeFT6: 23 meses (promedio)
Vergaro: 23 meses (promedio)
1
Alderman et al. Am J Hypertens 1997;10:1–8
2
3
*Hospitalización por ICC; ACC: American College of Cardiology 4
SAVE: Survival and Ventricular Enlargement study; Val-HeFT: 5
Valsartan Heart Failure Trial 6
Cohn et al. N Engl J Med 2001;435:1667–75
ARP y eventos cardiovasculares: contenidos
· What is PRA?

CV outcomes
· Las necesidades insatisfechas con los bloqueadores
convencionales del SRAA
· Summary
Riesgo residual: La morbilidad y mortalidad permanece elevada
a pesar del tratamiento con IECAs y BRAs
CHARM-Combinado1: Muerte CV HOPE2: Muerte CV, infarto/hemorragia
12% cerebral e IM 22%
30 0.20 reducción
Población de pacientes
Placebo reducción
Placebo de riesgo
de riesgo
25 Candesartan Ramipril relativo
relativo 0.15
Proporción de
fallecidos (%)
20
15 0.10
Residual
Riesgo
residual
10
Riesgo
0.5
5
0 0
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 0 500 1,000 1,500
Tiempo (años) Días de seguimiento
LIFE3: muerte CV, infarto/hemorragia 14.6% Val-HeFT4:libre de punto final combinado

reducción
cerebral e IM
Event-free probability (%)

16 de riesgo 100
Atenolol Valsartan
pacientes con primer
14 relativo
Residuall
Riesgo
Losartan Placebo
12 90
Proporción de
evento (%)
10
8 80
Residual
Riesgo
6
13.2%
4 70 reducción
2 de riesgo
0 0 residualn
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Tiempo (meses) Tiempo después de randomización
1 (meses)
Pfeffer et al. Lancet 2003;362:759–66; 2Yusuf et al. N Engl J Med 2000;342:145–53; 3Dahlöf et al. Lancet 2002;359:995–1003; 4Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667–75
ARV y eventos cardiovasculares: contenidos
· What is PRA?

CV outcomes
· Aliskiren y ARP
· Summary
Menos del 3% de la renina es enzimáticamente activa durante
el tratamiento con aliskiren de 300 mg
Actividad enzimática de renina

Actividad actividad enzimática de renina Actividad biológica ( generación de Ang I )
enzimática = concentración de renina (activa+inactiva) por unidad de renina inmunoreactiva
de renina 100
Ang I ng/h/pg renin (% of base)

media ± SEM
80
Ejemplo:
Renina promedio = 190 pg/dl. Entonces, ~2.7 60
pg/dl es activo, el cual es la cantidad de
renina enzimáticamente activa en una
persona joven, saludable y con PA normal 40
20 Aliskiren:
2.4% actividad
0
se
28
4
4
7
a3
a5
1
Ba
Dá
Día
Día
Dí
Dí
Frandsen et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2008;9:S12 [Abstract];
Frandsen et al. JRAAS Vol. 9, Suppl 1, 2008 and American Society of Hypertension, May 2008
Cambios en ARP, Ang I y Ang II durante el tratamiento con
aliskiren y durante el retiro post-tratamiento
Tratamiento con aliskiiren
Porcentaje de la línea basal
100
Ang I
80 Ang II
ARP
*
60 *
*
*
40 * *
*
20
* * * *
0
* * *
BL 7 14 28 35 54
Día
*p<0.05 versus línea de base (LB)
Los datos son presentados como promedios. La medición de ARP
se realizó usando la técnica de alta sensibilidad en la cual se añade
angiotensinógeo exógeno. La actividad específica de renina es Frandsen E, et al. Poster P-36, Presented at the 23 rd Annual
calculada por la generación de Ang I por unidad de renina Scientific Meeting and Exposition of the American Society of
inmunoreactiva (ng Ang I/h/pg renin) Hypertension 14–17 May 2008, New Orleans, LA, USA
Aliskiren proporciona supresión sostenida de la ARP a
6 y 12 meses en el tratamiento a largo plazo
Mes 6 Punto final†
0
n=130 n=157 n=138 n=159
−20
−40
−60
−80
Cambio promedio en ARP desde la
línea de base (%)
Aliskiren (150 or 300 mg) Aliskiren 300 mg/HCTZ 12.5 or 25 mg
Pacientes ≥18 años, con hipertensión leve a moderada (PA diastólica promedio sentado
[msDBP] ≥90 mmHg y <110 mmHg)
†
El punto final es el mes 11/12 o la última visita llevada a cabo Pool et al. Eur Heart J 2006;27(Suppl):119 P-790
El tratamiento con IECAs o BRAs está asociado con
un incremento en ARP
IDR: Inhibidor directo
de renina
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
Vías No-ECA
ACE
Retroalimentación IECAs
Ang II
BRAs
Receptor AT1

IECA ↑ ↓ ↑ ↑
BRA ↑ ↑ ↑ ↑
Aliskiren ↓ ↓ ↑ ↓
Azizi et al. J Hypertens 2006;24:243–56; Adapted from: Müller & Luft. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:221–8
Incremento en ARP con otras clases de terapia
antihipertensiva
BRA + HCTZ
400 380
n=42
350
300
Incremento en ARP (%)
BCC* IECAs HCTZ BRA

250
205
200 178 n=51
160
143 n=48
150 n=59
n=100 110
111
100 n=74
72
58
50 n=48
n=38
n=52
0
Amlo Ramipril n=75 HCTZ Irbesartan n=61 Val/HCTZ -4
-50 10 mg 10 mg 25 mg n=39 300 mg 320/25 mg
n=55 -44
-44
-62 Valsartan
-74 320 mg
-100 Alis/Amlo Alis/Rami Alis/HCTZ Alis/Val Alis/Val/HCTZ
150/10 mg 300/10 mg 300/25 mg 300/320 mg 300/320/25 mg
Estudio no. 23051* 23062 23073 23234 22045 23516 23277 23318
*
El incremento de la ARP con la terapia con 1
Drummond et al. J Clin Hypertens 2007;9:742–750; 2Weinberger et al. J Am Coll Cardiol 2007;49(9 Suppl A):390A-391A
BCC probablemente está sobreestimada desde 1020-168; 3Data on file 2005, Study 2307; 4Philipp et al. Journal of Clinical Hypertension 2007;9(Suppl A):A175 P-421;
5
Data on file 2005, Study 2204; 6Palatini et al. J Am Coll Cardiol 2008; 817–818 (A-371) [Abstract];
que las evaluaciones durante la fase de 7
Oparil et al. Lancet 2007;370:221–9; 8Data on file 2007. Study 2331
reclutramiento con BCC no fueron registradas
Aliskiren reduce significativamente la ARP y la aldosterona
plasmática como monoterapia y cuando se combina con
losartan
Aldosterona
ARP
plasmática
Losartan
+83%
+3%
n=42 n=43
n=38 n=41 n=36 Losartan n=43
–79%
–81% Alis + Los –21%
–25% Alis + Los
Aliskiren
p<0.001 Aliskiren
p<0.02
p<0.01
Línea de base 36 sem (ng/mL/h) Línea de base 36 sem (pmol/L)
Aliskiren 1.2 0.2 Aliskiren 249 185
Alis + Los 1.4 0.2 Losartan 217 228
Losartan 2.0 3.6 Alis + Los 210 165
Los datos mostrados son el cambio de porcentaje promedio desde la línea basal después de 36
semanas de tratamiento. Tratamientos: aliskiren 300 mg, losartan 100 mg, aliskiren + losartan Novartis Pharma AG; Data on file 2009
Aliskiren redujo significativamente la APR, la TEAu y la
aldosterona urinaria cuando se combina con losartan y la
terapia antihipertensiva óptima comparado con placebo
ARP TEAu Aldosterona

urinaria
2%
n=289
n=70 n=287 n=62 n=71
–4%
20% de Placebo
reducción en la
–16% TEAu vs
Placebo placebo
−18% –24%
– 90% Aliskiren Placebo Aliskiren + losartan
Aliskiren 300 mg
p<0.001 p<0.001 p<0.001

Valores de aliskiren Valores basales Valores de aliskiren Valores de placebo
Línea de base: 2.2 ng/mL/hr Aliskiren: 513 pg/mL Baseline: 15.9 nmol/d 18.6 nmol/d
24 semanas: 0.2 ng/mL/hr Placebo: 553 pg/mL 24 weeks: 12.0 nmol/d 17.9 nmol/d
Los datos mostrados son el procentaje de cambio en la media geométrica desde la línea basal después de las 24Parving H-H, et al. NEJM 2008;358:2433
semanas de tratamiento. Tratamiento: aliskiren 150/300 mg con la dosis tope de losartan Parving
100 mg y H-H,
la terapia
et al. Abstract presented at ASN Renal Week 2
antihipertensiva óptimas después de 14 semanas de recibir losartan
Novartis Pharma AG; Data on file 2
Aliskiren reduce significativamente la ARP, el BNP
plasmático y la aldosterona urinaria comparado con
placebo cuando se asocia a la terapia estándar para
insuficiencia cardíaca
ARP‡ BNP plasmático Aldosterona
urinaria‡
+2%
n=143 n=156 n=146 n=124

n=116
Placebo
-9% −12.2 pg/mL
Placebo Placebo
Reducciones 5x
mayores de BNP
- 77% comparadas con –19%
placebo, en la Aliskiren
Aliskiren −61.0 pg/mL terapia estándar
Aliskiren máxima para IC
p<0.001 p=0.015
p<0.05
Valores de aliskiren Valores basales Valores de aliskiren Valores de placebo
Baseline: 1.8 ng/mL/hr Aliskiren: 301 pg/mL Baseline: 22.9 nmol/d 23.0 nmol/d
12 weeks: 0.4 ng/mL/hr Placebo: 273 pg/mL 12 weeks: 18.7 nmol/d 21.7 nmol/d
‡
Los datos mostrados son el cambio porcentual en la media geométrica desde la McMurray JJV, et al. Circ Heart Fail 2008;1:17–
línea basal después de 12 semanas de tratamiento
Novartis Pharma AG; Data on file 20
Tratamiento: aliskiren 150 mg con dosis máximas de IECAs (83%) o BRAts (16%)
Aliskiren podría ofrecer mayor protección de órgano
blanco por sus reducciones en ARP
· La activación crónica del sistema RAA produce elevación de PA y daño

de órgano blanco
· Se ha visto que los tratamientos antihipertensivos que actúan sobre el
sistema RAA confieren protección CV y renal.
· Sin embargo, esos agentes incrementan la ARP, lo que puede limitar su
efectividad total.
· Aliskiren, sólo o en combinación, disminuye la ARP, el cual está
correlacionado con una reducción en Ang I
– Aliskiren ha mostrado reducir muchos marcadores de daño de órgano blanco
(incluyendo BNP, TEAU e HVI) cuando se prescribe en adición a la terapia
óptima o terapia estándar disponible.
· Un número de estudios prospectivos están en curso en el programa de
estudios clínicos ASPIRE HIGHER
– Estos estudios proporcionarán información adicional de la potencial
protección de órgano blanco de aliskiren
· What is PRA?

CV outcomes
· Resumen
Resumen
· La ARP es una medida de la generación de Ang I y por tanto de la

actividad del sistema RAA
· La ARP ha sido descrita como un indicador independiente de riesgo CV
en diferentes grupos de pacientes: pacientes ancianos con hipertensión;
pacientes con enfermedad coronaria sin eventos CV previos,
enfermedad coronaria post IM, y pacientes con ICC
· Aún existen “necesidades insatisfechas” en términos de eventos CV en
pacientes tratados por hipertensión
· Muchas terapias antihipertensivas producen un incremento de la ARP
· Aliskiren es el único agente del sistema RAA que disminuye la ARP
– aliskiren tiene el potencial para incrementar la protección de órgano blanco
· Los estudios en marcha proporcionarán mayores evidencias del rol de

aliskiren en la protección de los órgano blanco.
Aliskireno muestra una farmacocinética de estado de equilibrio
predecible y sin acumulación en voluntarios sanos
Concentración después de una dosis única Concentración en el estado de equilibrio
Concentración plasmática Concentración plasmática

de Aliskireno (ng/mL) de Aliskireno (ng/mL)
300 300
200 200
100 100
0 0
0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24
Tiempo post-dosis (horas) Tiempo post-dosis (horas)
Voluntarios caucásicos (n=19) Voluntarios japoneses (n=19)
Howard D, et al. 2007 (Estudio 2202)
Aliskireno tiene una vida media de aproximadamente
40 horas, lo que permite su dosificación
una vez al día
Concentración (ng/mL)
1000 Perfil de concentración plasmática media (más SD) de
Aliskireno (n=30) después de la administración de una
dosis única oral de Aliskireno en individuos sanos,
100 escala semi-logarítmica
10 600 mg
300 mg
150 mg
1
75 mg
0.1
0 20 40 60 80 100
Tiempo (horas)
Vaidyanathan S, et al. 2006 (Estudio 2205)

Aliskireno tiene un bajo potencial de
interacciones medicamentosas
· Efectos de otros medicamentos sobre Aliskireno:

– La co-administración de lovastatina, atenolol, warfarina, furosemida, digoxina,
celecoxib, hidroclorotiazida, ramipril, valsartan, metformina y amlodipino no llevo a
un aumento clínicamente significativo de la exposición a Aliskireno.
– La co-administración de atorvastatina genero un aumento de cerca del 50% en la
Cmax y el AUC de Aliskireno después de múltiples dosis.
– La co-administración de ketoconazol 200 mg dos veces al día con Aliskireno llevo a
un aumento aproximado del 80% de los niveles plasmáticos de Aliskireno. No se
estudio la dosis de 400 mg una vez al día pero se esperaría un mayor aumento en
los niveles sanguíneos de Aliskireno.
· Efectos de Aliskireno en otros medicamentos:
– La co-administración de Aliskireno no afecto significativamente la farmacocinética
de lovastatina, digoxina, valsartan, amlodipino, metformina, celecoxib, atenolol,
atorvastatina, ramipril o hidroclorotiazida.
– Los efectos de Aliskireno sobre la farmacocinética de la warfarina no se han
evaluado en estudios clínicos bien controlados.
– Cuando Aliskireno fue co-administrado con furosemida, el AUC y la C max de la
furosemida disminuyeron en cerca de un 30% y 50%, respectivamente.
Dieterle W, et al. 2004; Dieterle W, et al. 2005; Agarwal A, et al. 2007; Vaidayanathan S, et al. 2007
Dietrich H, et al. 2006; Valencia J, et al. 2006; Reynolds C, et al. 2007; Zhao C, et al. 2007
No es necesario ajustar la dosis de Aliskireno en los
pacientes con compromiso renal
· En los pacientes con compromiso renal:

– se presento un aumento moderado (~2-veces) en la exposición a
Aliskireno
– los cambios en la exposición a Aliskireno no se correlacionaron con la
severidad de la enfermedad renal ni con la depuración de creatinina
– el estado de equilibrio de la depuración de Aliskireno fue 60 – 70% de los
valores para los correspondientes individuos sanos de control
– la depuración renal de Aliskireno disminuyo predeciblemente con el
aumento de la severidad del compromiso renal
– Aliskireno fue bien tolerado
· Como el compromiso renal solo tiene un efecto moderado sobre la

exposición a Aliskireno, es probable que no sea necesario ajustar las
dosis de Aliskireno en los pacientes con hipertensión y compromiso
renal
No es necesario ajustar la dosis de Aliskireno en los
pacientes con compromiso hepático
· En los pacientes con compromiso hepático:

– los perfiles de concentración plasmática-tiempo fueron similares a los de
los correspondientes individuos sanos
– la exposición a Aliskireno fue similar a la de los correspondientes
individuos sanos
– no hubo una correlación significativa entre la exposición a Aliskireno y la
severidad del compromiso hepático
– Aliskireno fue bien tolerado
· Como la farmacocinética de Aliskireno no se ve afectada

significativamente por el compromiso hepático y Aliskireno no tiene un
metabolismo hepático significativo, no será necesario el ajuste de la
dosis de Aliskireno en el tratamiento de los pacientes con hipertensión y
compromiso hepático

Estudios de Hipertensión
Parámetros finales (end points)
· Parámetro final primario

– PAD medida en el consultorio con manguito o monitorización
ambulatoria de la PA durante 24-horas
· Parámetros finales secundarios

– PAS
– tasa de respondedores
– tasa de control
– ARP
– concentración de renina
Criterios de ingreso
· Inclusión
– hombres/mujeres 18 años
– hipertensión esencial leve-a-moderada (estadío 1 o 2);
PAD media en sedestación 95 mmHg y <110 mmHg en la línea
de base
· Exclusión
– PAD media en sedestación 110 mmHg y/o PAS 180 mmHg
– hipertensión secundaria
– diabeticos con HbA1c >9%
– compromiso cardíaco actual (e.j. FCC, angina inestable)
– antecedente de IAM, CABG, o cualquier PCI durante los 12 meses
anteriores al estudio
– antecedente de encefalopatía hipertensiva o ACV, o AIT durante
los 12 meses anteriores al estudio
Resultados
· Eficacia en monoterapia
· Eficacia en estudios comparativos y de adición

· Control de la PA durante 24-horas
· Eficacia a largo plazo
· Efecto prolongado de disminución de la PA

· Seguridad
· Efectos sobre los componentes del Sistema Renina
Aliskireno Dosis-respuesta
Diseño del estudio
Aleatorización
Placebo n=131
Aliskireno 150 mg n=127
n=652 Aliskireno 300 mg n=130

Período de run-in
con Placebo Aliskireno 600 mg n=130
Irbesartan 150 mg n=134
2–4 semanas 8 semanas
Gradman AH, et al. 2005 (Estudio 2201)

Aliskireno en monoterapia produce una disminución
dosis-dependiente en la PAD y la PAS
Irbesartan Irbesartan
Aliskireno (mg) (mg) Aliskireno (mg) (mg)
Placebo 150 300 600 150 Placebo 150 300 600 150
0
n=130 n=127 n=130 n=129 n=133 n=130 n=127 n=130 n=129 n=133
−5
−5.3
−6.3
−10 −9.3 −8.9

** −11.8 −11.5 * −11.4
−12.5
−15 *** *** ***
***
p=0.01 −15.8 −15.7
p=0.005 *** ***
−20
PAD PAS
Cambio promedio en la PA media en sedestación desde la línea de base
a la Semana 8 (mmHg)
*p<0.02 vs placebo; **p<0.005; ***p<0.0005 vs placebo Gradman AH, et al. 2005 (Estudio 2201)
Aliskireno Dosis-respuesta
Diseño del estudio
Aleatorización
Disminución progresiva

Lavado Placebo Sin medicamento
Placebo n=165
Simple ciego Doble ciego Retiro

2 semanas 2–4 semanas 8 semanas 2 semanas
Oh BH, et al. 2007 (Estudio 2308)

dosis-dependiente en la PAD y la PAS
Aliskireno (mg) Aliskireno (mg)
Placebo 150 300 600 Placebo 150 300 600
0
n=163 n=167 n=166 n=166 n=163 n=167 n=166 n=166
−5 −3.8
−4.9
−10
−10.3
−11.1
*** *** −12.5 −13.0
−15 *** *** −14.7
−15.8
*** ***
−20 PAD PAS
Cambio promedio en la PA media en sedestación desde la línea de base a la Semana 8 (mmHg)
***p<0.0001 vs placebo Oh BH, et al. 2007 (Estudio 2308)

Análisis en conjunto en >3,500 pacientes demuestran
que Aliskireno produce una disminución
dosis-dependiente en la PA
Aliskireno Aliskireno
Placebo 150 mg 300 mg Placebo 150 mg 300 mg
0
n=776 n=1180 n=1603 n=776 n=1180 n=1603
−5
3.9 5.6 6.6 9.3
−6.2 −5.9
−10
−10.1
*** −11.8
−15 −12.5
*** *** −15.2
−20 ***
−25 PAD PAS

después de 8-12 semanas (mmHg)
***p<0.0001 vs placebo
Los valores debajo de las barras representan reducciones en el promedio de
mínimos cuadrados ± el error estándar de la media; los valores en las flechas
representan la diferencia de la disminución en comparación con placebo Dahlöf B, et al. 2007 (Análisis agrupado)
Aliskireno disminuye efectivamente la PAD
independientemente de la edad
Subgrupo por edad (años)
45– 55– 45– 55– 45– 55–
<45 <55 <65 ≥65 <45 <55 <65 ≥65 <45 <55 <65 ≥65
Línea de base
(mmHg) 100 100 99 98 100 99 99 98 100 99 99 98
0
n=143 n=259 n=235 n=139 n=223 n=390 n=362 n=205 n=247 n=450 n=546 n=360
−5
−4.7
−5.7
−6.5
−8.1
−10 −9.1 −9.7
−10.7 * −10.6
* −11.7 −12.1 −12.3
* −12.2 *
−15 Placebo * * * *
Aliskireno 150 mg
Aliskireno 300 mg
−20
Cambio promedio de la PAD media en sedestación desde la línea de base
después de 8-12 Semanas (mmHg)
*p<0.0001 vs placebo para el correspondiente subgrupo por edad
Los valores debajo de las barras representan reducciones en el promedio
de mínimos cuadrados Gradman AH, et al. 2008 (Análisis agrupado)
Aliskireno disminuye efectivamente la PAS
independientemente de la edad
45– 55– 45– 55– 45– 55–
<45 <55 <65 ≥65 <45 <55 <65 ≥65 <45 <55 <65 ≥65
Línea de base
(mmHg) 146 152 154 159 147 150 155 159 149 152 156 159
0
n=143 n=259 n=235 n=139 n=223 n=390 n=362 n=205 n=247 n=450 n=546 n=360
−5 −4.5 −4.4
−6.8 −6.2
−10
−11.5
−12.4 −12.7
−15 Placebo * −13.4
* *
Aliskireno 150 mg * −15.5 −15.4 −15.4 −14.9
* * * *
Aliskireno 300 mg
−20
Cambio promedio de la PAS media en sedestación desde la línea de base
*p<0.0001 vs placebo para el correspondiente subgrupo por edad
Los valores debajo de las barras representan reducciones en el promedio
de mínimos cuadrados Gradman AH, et al. 2008 (Análisis agrupado)
Aliskireno produce una tasa de respondedores
significativamente mayor en comparación con placebo
entre todos los grupos de edad
Tasa de respondedores‡ después de 8–12 semanas (%)

80 Placebo ** ** **
* 70.4 ** 72.0 70.8
Aliskireno 150 mg 67.8 65.1
** **
60.1
60 Aliskireno 300 mg *
54.1
58.3
48.9
38.6 40.9
40 35.0
20
n=143 n=259 n=235 n=139 n=223 n=390 n=362 n=205 n=247 n=450 n=546 n=360
0
<45 45– 55– ≥65 <45 45– 55– ≥65 <45 45– 55– ≥65
<55 <65 <55 <65 <55 <65
*p<0.001; **p<0.0001 vs placebo para el correspondiente subgrupo por edad
‡
Respuesta definida como una PAD media en sedestación <90 mmHg y/o una
disminución ≥10 mmHg desde la línea de base Gradman AH, et al. 2008 (Análisis agrupado)
Aliskireno disminuye efectivamente la PAD
tanto en hombres como en mujeres
0
n=461 n=688 n=898 n=315 n=492 n=705
−5
4.0 6.1
−5.3
3.4 4.7
−7.6
−10
−9.3
*** −11.4 −11.0
−12.3
−15 *** *** ***
−20 Hombres Mujeres

Los valores debajo de las barras representan reducciones en el promedio de mínimos
cuadrados ± error estándar de la media; los valores en las flechas representan la
diferencia de la disminución en comparación con placebo Dahlöf B, et al. 2007 (Análisis agrupado)
Aliskireno disminuye efectivamente la PAS
tanto en hombres como en mujeres
0
n=461 n=688 n=898 n=315 n=492 n=705
−5 6.5 9.7
−4.9
6.9 8.9
−7.2
−10
−11.4
−15 ***
−14.6 −14.1 −16.1
*** *** ***
−20 Hombres Mujeres
Los valores debajo de las barras representan reducciones en el promedio de mínimos
cuadrados ± error estándar de la media; los valores en las flechas representan la
diferencia de la disminución en comparación con placebo Dahlöf B, et al. 2007 (Análisis agrupado)
Aliskireno produce una disminución efectiva de la PAD
en pacientes con obesidad: análisis agrupado

Placebo 150 300 Placebo 150 300
0
n=275 n=434 n=630 n=776 n=1180 n=1603
5
–6.1 –6.2
10
–10.0 –10.1
*** –11.1 *** –11.8
*** ***
15 Pacientes con obesidad Todos los pacientes
***p<0.001 vs placebo Prescott MF, et al. 2007 (Análisis agrupado)

Aliskireno produce una disminución efectiva de la PAS
en pacientes con obesidad: análisis agrupado

0
n=275 n=434 n=630 n=776 n=1180 n=1603
5
–4.9
–5.9
10
–12.8 –12.5
15 *** –13.9 ***
*** –15.2
***
***p<0.001 vs placebo Prescott MF, et al. 2007 (Análisis agrupado)

Aliskireno produce tasas de respuesta similares sin
importar la presencia de obesidad: análisis agrupado
Tasa de respondedores después de 8–12 semanas
(%)
80 ***
***
65.9
69.6
*** ***
57.6 58.9
60
40.5
38.5
40
20
n=275 n=434 n=630 n=776 n=1180 n=1603
0
Respuesta definida como una PAD media en sedestación <90 mmHg y/o una
disminución ≥10 mmHg desde la línea de base Prescott MF, et al. 2007 (Análisis agrupado)
en pacientes con diabetes: análisis agrupado
0
n=55 n=98 n=393 n=776 n=1180 n=1603
−5
−6.2
−10 −7.8
−10.4 −10.1
−12.2 *** −11.8
−15
*** ***
−20
−25 Pacientes con diabetes Todos los pacientes

***p<0.001 vs placebo Taylor AA, et al. 2007 (Análisis agrupado)

en pacientes con diabetes: análisis agrupado
0
n=55 n=98 n=393 n=776 n=1180 n=1603
−5
−6.9 −5.9
−10
−13.2 −12.5
−15 −14.8
** *** −15.2
*** ***
−20
−25 Pacientes con diabetes Todos los pacientes

**p<0.01; ***p<0.001 vs placebo Taylor AA, et al. 2007 (Análisis agrupado)

Aliskireno produce tasas de respuesta similares sin
importar la presencia de diabetes: análisis agrupado
Tasa de respondedores después de 8–12 semanas
(%)
100 Pacientes con diabetes Todos los pacientes
†
†
80 * 74.0
69.6
62.2 †
58.9
60
43.6
40.5
40
20
n=55 n=98 n=393 n=776 n=1180 n=1603
0
*p<0.05; †p<0.0001 vs placebo
Respuesta definida como una PAD media en sedestación <90 mmHg y/o
una disminución ≥10 mmHg desde la línea de base Taylor AA, et al. 2007 (Análisis agrupado)
en pacientes con síndrome metabólico: análisis agrupado

0
n=189 n=365 n=387 n=299 n=531 n=640
5
–5.8
–6.7
10
–10.4 –10.4
–11.3 –11.9
† †
†
†
15
Pacientes con Pacientes sin
síndrome metabólico síndrome metabólico

p<0.0001 vs placebo
†
White WB, et al. 2007 (Análisis agrupado)
en pacientes con síndrome metabólico : análisis agrupado

0
n=189 n=365 n=387 n=299 n=531 n=640
5
–5.1
–6.7
10
–13.3 –12.7
15
† –14.8 †
†
–16.2
20 †‡
síndrome metabólico síndrome metabólico
†
p<0.0001 vs placebo
‡
p<0.05 vs Aliskireno 300 mg en pacientes con síndrome metabólico White WB, et al. 2007 (Análisis agrupado)
Aliskireno produce tasas de control de la PA similares sin
importar la presencia de síndrome metabólico:
análisis agrupado
Tasa de control de PA después de 8–12 semanas
(%)
80 síndrome metabólico síndrome metabólico
†
60 † 54.5
49.1
†
**
41.1 39.5
40
26.8
20.6
20
n=189 n=385 n=387 n=299 n=531 n=640

0
White WB, et al. 2007 (Análisis agrupado)
**p<0.01; p<0.0001 vs placebo
†
Control definido como PA media en sedestación <140/90 mmHg

Aliskireno produce una disminución efectiva de la PA en
pacientes con deterioro de la función renal: análisis agrupado
PAD PAS
TFGe <60 TFGe ≥60 TFGe <60 TFGe ≥60
0 n=740 n=736 n=740 n=736
n=26 n=25 n=26 n=25
10 –9.4
–10.4 –10.1
–11.4 –11.2 –11.5
15 –14.7 –14.9
Cambio promedio en la PA media sedestación desde la línea de base después
de la Semana 8 (mmHg)
Aliskireno 150 mg Aliskireno 300 mg
TFGe: Tasa de filtracion glomerular estimada (medida en mL/min/1.73 m 2)
Weir MR, et al. 2007 (Análisis agrupado)
Eficacia en monoterapia
Resumen
· Aliskireno 150 mg es la dosis inicial recomendada
· La titulación a 300 mg puede proporcionar beneficios

adicionales
· Aliskireno 600 mg no brinda beneficios adicionales en
comparación con 300 mg y no se recomienda su uso clínico
· Aliskireno demuestra eficacia antihipertensiva sin importar la
edad o el género
· Aliskireno demuestra eficacia antihipertensiva en pacientes
con obesidad, diabetes, deterioro de la función renal y
síndrome metabólico
Resultados


· Seguridad
Aliskireno comparado con ramipril
Diseño del estudio
Aleatorización Re-aleatorización
+HCTZ 25 mg
+HCTZ 12.5
Aliskireno 300 mg
n=420 Aliskireno 150 mg
Placebo Placebo
n=422 Ramipril 5 mg
Ramipril 10 mg
+HCTZ 12.5
+HCTZ 25 mg
2–4 semanas 6 semanas 6 semanas 6 semanas 8 semanas 4 semanas
Período de tratamiento activo-controlado (doble ciego) † Período de retiro

controlado con
†
Se realizó una titulación ascendente opcional de Aliskireno o placebo (doble ciego)
ramipril, con la adición opcional de HCTZ 12.5 mg y titulación
ascendente de HCTZ, en un orden secuencial en los
pacientes que no alcanzaban una PA <140/90 mmHg. Todos
los tratamientos fueron administrados una vez al día. Andersen K, et al. 2008 (Estudio 2306)
Aliskireno en monoterapia produce una
mayor disminución de la PA en comparación
con ramipril en monoterapia
Semana 6 Semana 12 Semana 6 Semana 12
0
n=420 n=422 n=420 n=422 n=420 n=422 n=420 n=422
−5
−10 −9.5 −9.7

−10.5 −10.5
† −11.3 −11.3
** −12.9
−15 ** −14.0
**
−20 PAD PAS
Cambio promedio en la PA media sedestación desde la línea de base (mmHg)
Aliskireno 150 mg Ramipril 5 mg

**p<0.01 vs ramipril
Aliskireno 150 or 300 mg Ramipril 5 or 10 mg
†
p<0.0001 (no-inferioridad) vs ramipril
Los valores de n representan el número de pacientes aleatorizados a cada grupo Andersen K, et al. 2008 (Estudio 2306)
El tratamiento basado en Aliskireno produce una disminución
significativamente mayor de la PA
que el tratamiento basado en ramipril
Semana 26 Semana 26
0
n=420 n=422 n=420 n=422
−5
−10
−12.0
−15 −13.2
* −15.2
−17.9
−20 PAD ** PAS
Tratamiento basado en Aliskireno Tratamiento basado en ramipril

*p<0.05, **p<0.01 vs ramipril
Tratamiento en la Semana 26 como en la Semana 12, con la adición opcional de HCTZ 12.5 o 25 mg Andersen K, et al. 2008
Los valores de n representan el número de pacientes aleatorizados a cada grupo (Estudio 2306)
El tratamiento basado en Aliskireno mejora la tasa de
control de la PA en comparación con el tratamiento
basado en ramipril
Proporción de pacientes que lograron controlar la PA (%)
80
*
61.4
60
53.1
47.6
43.7 40.7 42.6
40
20
0 n=420 n=422 n=420 n=422 n=420 n=422

Semana 6 Semana 12 Semana 26
Aliskireno 150 mg Ramipril 5 mg
Aliskireno 150 o 300 mg Ramipril 5 o 10 mg
*p<0.05 vs ramipril Tratamiento basado en Aliskireno Tratamiento basado en ramipril
Control de PA definido como PA <140/90 mmHg
Los valores de n representan el número de pacientes aleatorizados a cada grupo Andersen K, et al. 2008 (Estudio 2306)
Aliskireno produce una disminución superior de la PA en
comparación con ramipril en pacientes con hipertensión estadío
2 (análisis post-hoc)
PAD PAS
0
n=88 n=87 n=88 n=87
−5
−10
−10.2
−12.7
−15 *
−20 −18.1
−22.3
−25 †
Cambio promedio en la PA media sedestación desde la línea de base a la Semana 12 (mmHg)

Hipertensión estadío 2 definida como PAS ≥160 mmHg
*p<0.05; †p=0.0518 para superioridad vs ramipril Andersen K, et al. 2008 (Estudio 2306)
Aliskireno en monoterapia produce mayores tasas de control de
la PA en comparación con ramipril en pacientes con
hipertensión estadío 2 (análisis post-hoc)
Tasa de Control a la Semana 12 (%)
50 *
44.3
*
38.6
40
29.9
30 25.3
20
10
n=88 n=87 n=88 n=87
0
Control de PA Control de PAS
(<140/90 mmHg) (<140 mmHg)
Hipertensión estadío 2 definida como PAS ≥160 mmHg

*p<0.05; para superioridad vs ramipril Andersen K, et al. 2008 (Estudio 2306)
Aliskireno comparado con HCTZ
Diseño del estudio
Aleatorización Amlodipino 10 mg
Amlodipino 5 mg
n=567 Aliskireno 150 Aliskireno 300 mg
Placebo Placebo
n=557 HCTZ 12.5 HCTZ 25 mg

Amlodipino 5 mg
Amlodipino 10 mg
2–4 semanas 3 semanas 3 semanas 6 semanas 6 semanas 34 semanas

Simple ciego
Doble ciego
Titulación ascendente obligatoria de Aliskireno o HCTZ; adición opcional de
amlodipino 5 mg y titulación de amlodipino en los pacientes que no alcanzaban una
TA<140/90 mmHg
Todos los tratamientos fueron administrados una vez al día Schmieder RE, et al. 2007 (Estudio 2323)
significativamente mayor de la PA en comparación con HCTZ
en monoterapia
Aliskireno HCTZ Aliskireno HCTZ
300 mg 25 mg 300 mg 25 mg
0
n=560 n=547 n=560 n=547
−5
−10
−10.3
−12.2
−15
*** −14.7
−20 −17.4
***
−25 PAD TPS
Cambio promedio PA media en sedestación desde la línea de base

Comparación por pares: ***p<0.001 vs HCTZ Schmieder RE, et al. 2007 (Estudio 2323)
Aliskireno a largo plazo produce una disminución
significativamente mayor de la PA en
comparación con HCTZ

0 n=560 n=547 n=560 n=547 n=560 n=547 n=560 n=547
−5
−10
-13.0
−15 −14.2
−15.0
** -16.0
−20 * −18.6
−20.3
-21.2
−25 * −22.1
†
−30 PAD PAS
Cambio promedio en la PA media en sedestación desde la línea de base (mmHg)
Tratamiento basado en Aliskireno Tratamiento basado en HCTZ

*p<0.05 vs HCTZ; **p<0.01 vs HCTZ; †p<0.0001 (no-inferioridad) vs HCTZ
Los pacientes recibieron Aliskireno 300 mg o HCTZ 25 mg más amlodipino 5 o 10 mg Schmieder RE, et al.
opcional según necesidad para alcanzar una PA <140/90 mmHg 2007 (Estudio 2323)
El tratamiento basado en Aliskireno mejora la tasa de control
de PA en comparación con el tratamiento basado en HCTZ
Proporción de pacientes que lograron controlar la PA (%)

80 67.3 69.9
** 64.0 63.5
60.0
60
50.6
40
20
n=560 n=547 n=560 n=547 n=499 n=463
0
Aliskireno 300 mg HCTZ 25 mg
Tratamiento basado en Aliskireno† Tratamiento basado en HCTZ†
**p<0.01 vs HCTZ; Control de PA definido como PA <140/90 mmHg

†
Se observó una tasa de respondedores significativamente
mayor con el tratamiento basado en Aliskireno en
comparación con el tratamiento basado en HCTZ
Tasa de respondedores (%)
100 * **
85.5 88.8
80.3 82.5
80 **
73.8
65.6
60
40
20
n=560 n=547 n=560 n=547 n=499 n=463
0
Tratamiento basado en Aliskireno Tratamiento basado en HCTZ†
*p<0.05, **p<0.01 vs HCTZ
Respuesta definida como PAD <90 mmHg y/o disminución ≥10 mmHg desde la línea de base
†
Aliskireno produce una disminución de la PA significativamente
mayor en comparación con HCTZ en los pacientes con
obesidad e hipertensión

0 n=208 n=185 n=183 n=150 n=208 n=185 n=183 n=150
−5
−10
−9.1
−12.3 −12.2
−15 −13.3
** −15.5
−16.7
* * −17.6
−20
−19.9
−25 PAD PAS

Tratamiento basado en Aliskireno‡ Tratamiento basado en HCTZ‡
*p<0.01 vs HCTZ; **p<0.001 vs HCTZ
‡
Los pacientes recibieron Aliskireno 300 mg o HCTZ 25 mg más amlodipino 5 o 10 mg Schmieder RE, et al. 2008
opcional según necesidad para alcanzar una PA <140/90 mmHg (Estudio 2323E1)
Aliskireno comparado con ramipril y con el tratamiento
combinado en pacientes con diabetes e hipertensión –
Diseño del estudio
Aleatorización
Aliskireno 150 mg Aliskireno 300 mg n=282
Lavado Placebo Ramipril 5 mg Ramipril 10 mg n=278
Aliskireno/ramipril Aliskireno/ramipril
n=277
150/5 mg 300/10 mg
Simple ciego Doble ciego
1 semana 2–4 semanas 4 semanas 4 semanas
Uresin Y, et al. 2007 (Estudio 2307)

La combinación de Aliskireno/ramipril produce una disminución
significativamente mayor de la PA que los dos componentes en
monoterapia
Aliskireno/ Aliskireno/
Ramipril Aliskireno ramipril Ramipril Aliskireno ramipril
10 mg 300 mg 300/10 mg 10 mg 300 mg 300/10 mg
0
n=275 n=279 n=274 n=275 n=279 n=274
−6
−8
−10
−12 −10.7 −11.3
‡ −12.0
−14 −12.8
−16 *†
−14.7
−18 *‡ −16.6
−20 PAD PAS *
Cambio promedio en la PA media sedestación desde la línea de base

*p<0.05 para superioridad vs ramipril en monoterapia; †p<0.05 para superioridad vs Aliskireno en monoterapia;
‡
p<0.05 para no-inferioridad para Aliskireno en monoterapia vs ramipril en monoterapia
Las barras de error indican el error estándar de la media Uresin Y, et al. 2007 (Estudio 2307)
Se observó una mayor tasa de respondedores con
Aliskireno en comparación con ramipril
Respondedores en el punto final de la Semana 8 (%)

80 *
* 74.1
73.1
70 65.8
60
50
n=275 n=279 n=274
0
Monoterapia Monoterapia Combinación de
con ramipril con Aliskireno/ramipril
Aliskireno
*p<0.05 para superioridad vs ramipril en monoterapia

La tasa de respondedores no fue evaluada para no-inferioridad Uresin Y, et al. 2007 (Estudio 2307)
Aliskireno solo o en combinación con ramipril disminuye la PAS
independientemente del grado del control glicémico
Nivel de HbA1C
< 7.0% ≥ 7.0% < 7.0% ≥ 7.0% < 7.0% ≥ 7.0%
0
n = 133 n = 146 n = 132 n = 142 n = 135 n = 138
–5
–10
–11.8 –12.1
–15
–14.9 –14.9 –15.6
–20 p≤0.05 –17.8
p≤0.001
Cambio promedio de la PAS media en
Sedestación desde la línea de base a la Semana 8 (mmHg)
Aliskireno Ramipril Aliskireno/ramipril
HbA1C <7.0%, línea de base PAS = 155.7 mmHg

Tschoepe D, et al. 2006 (Estudio 2307)
HbA1C ≥7.0%, línea de base PAS = 157.1 mmHg
Aliskireno solo o en combinación con ramipril disminuye la PAD
independientemente del grado del control glicémico
Nivel de HbA1C
< 7.0% ≥ 7.0% < 7.0% ≥ 7.0% < 7.0% ≥ 7.0%
0
n = 133 n = 146 n = 132 n = 142 n = 135 n = 138
–5
–10
–11.3 –11.5 –10.8 –10.8

–15 –13.3 –12.4
p≤0.05
p≤0.05
–20
Cambio promedio de la PAD media en sedestación desde la línea
de base a la Semana 8 (mmHg)
HbA1C <7.0%, línea de base PAD = 98.3 mmHg

Tschoepe D, et al. 2006 (Estudio 2307)
HbA1C ≥7.0%, línea de base PAD = 98.3 mmHg
Aliskireno solo o en combinación con ramipril disminuye la PA
en pacientes con microalbuminuria
10 mg 300 mg 300/10 mg 10 mg 300 mg 300/10 mg
0
n=69 n=72 n=67 n=69 n=72 n=67
−6
−8
−10
−10.4
−12 −11.1
−11.8 −12.4
−14 −13.2
−16
−16.8
−18
*
−20 PAD PAS

*p<0.05 vs ramipril en monoterapia Gradman AH, et al. 2007 (Estudio 2307)

La combinación de Aliskireno/ramipril produce una disminución
adicional de la PA en los pacientes con hipertensión estadío 2 y
diabetes
10 mg 300 mg 300/10 mg 10 mg 300 mg 300/10 mg
0
n=102 n=127 n=109 n=102 n=127 n=109
−2
−4
−6
−8
−10 −8.6
−12 −11.0
−14 § −12.9
−16 ** −14.9
−18
−20 −19.7
−22 *
PAD −21.7
PAS **
Cambio promedio en la PA media sedestación desde la línea de base a la Semana 8 (mmHg)
*p<0.05, **p<0.01 para superioridad vs ramipril; §p<0.001 para no-inferioridad vs ramipril
Hipertensión estadío 2 definida como PAS ≥160 mmHg Uresin Y, et al. 2008 (Estudio 2307)
Tratamiento combinado de Aliskireno e HCTZ
Diseño del estudio
Aleatorización
Tratamiento combinado (cada combinación de dosis

excepto Aliskireno/HCTZ 300/6.25 mg)
Monoterapia con Aliskireno (75, 150 o 300 mg)

Lavado Placebo
Monoterapia con HCTZ (6.25, 12.5 o 25 mg)
Placebo
1 semana 2–4 semanas 8 semanas

(simple ciego) (doble ciego)
Placebo Aliskireno 75 mg Aliskireno 150 mg Aliskireno 300 mg

Placebo n=195 n=184 n=185 n=183
HCTZ 6.25 mg n=194 n=188 n=176 –
HCTZ 12.5 mg n=188 n=193 n=186 n=181

Villamil A, et al. 2007 (Estudio 2204)
Aliskireno produce una disminución adicional de la
PAD cuando se combina con HCT
Placebo Aliskirenoo HCTZ† Combinación
Aliskirenoo (mg) 75 150 300 75 75 75 150 150 150 300 300
HCTZ (mg) 6.25 12.5 25 6.25 12.5 25 6.25 12.5 25 12.5 25
n= 192 183 183 180 194 188 173 187 189 186 173 184 187 180 173
-6.9
–8
-8.7 -8.9
* -9.1 -9.4
–10 *
* *
-10.3 -10.1 * -10.4
*** -10.8
*** *** -11.1 -11.5 ***
–12 §
*** -11.9
p=0.0002 ***
§ *** -12.7
§
–14 ***
§ -13.9 -14.3
***
§ ***
§
–16
Cambio promedio de la PAD media en sedestación desde la
línea de base a la Semana 8 (mmHg)
†No se evaluó la significancia global del efecto de la HCTZ
Comparación pareadas *p<0.05; **p<0.001; ***p≤0.0001 vs placebo;
§
p<0.05 vs cada componente en monoterapia Villamil A, et al. 2007 (Estudio 2204)
Aliskireno produce una disminución adicional de la
PAS cuando se combina con HCTZ
Placebo Aliskireno HCTZ† Combinación
Aliskireno (mg) 75 150 300 75 75 75 150 150 150 300 300
HCTZ (mg) 6.25 12.5 25 6.25 12.5 25 6.25 12.5 25 12.5 25
n= 192 183 183 180 194 188 173 187 189 186 173 184 187 180 173
-7.5
–10 -9.4
-11.0
-12.2 *
–14 **
-13.9 -14.3 -14.3
-15.7 *** *** *** -15.6 -15.3
§
*** *** -17.3 ***
–18 §
-17.6
p<0.0001 ***
§ ***
§ -19.5 -19.8
***
§ ***
–22 -21.2
§
***
§
†
No se evaluó la significancia global del efecto de la HCTZ
Comparacion pareada:*p<0.05; **p<0.001; ***p≤0.0001 vs placebo;
§p<0.05 vs cada componente en monoterapia Villamil A, et al. 2007 (Estudio 2204)
Aliskireno combinado con HCTZ produce una disminución
adicional de la PAS en los pacientes con hipertensión estadío
2
Placebo Aliskireno HCTZ Combinación
Aliskireno (mg) 150 300 150 150 300 300
HCTZ (mg) 12.5 25 12.5 25 12.5 25
0
n=56 n=65 n=59 n=58 n=65 n=66 n=63 n=53 n=58
–5
–10
–10.1
–15
–15.5
–17.3
–20 –18.9
–19.4
–22.2 –23.2
–25
¶ – ‡
24.8
§ –27.2
–30 §
Cambio promedio de la PAS media en sedestación desde la línea

de base a la Semana 8 (mmHg)
§
p<0.05 vs los dos componentes en monoterapia; ¶p<0.05 vs Aliskireno en monoterapia;
‡
p<0.05 vs HCTZ en monoterapia;
Hipertensión estadío 2 definida como PAS 160 mmHg Calhoun D, et al. 2008 (Estudio 2204)
Mayores tasas de respondedores con el tratamiento combinado
de Aliskireno e HCTZ en comparación con los dos
componentes en monoterapia
Tasa de Respondedores a la Semana 8 (%)

§
90
*** §
80.6
§ ***
80 §
76.9
*** *** ***
70.4 71.1
69.6
70 ** **
63.9 * * 63.5
60.6 * 61.5 *
59.0 58.4
60
53.6
51.9 51.9
50 45.8
n= 192 183 183 180 194 188 173 187 189 186 173 184 187 180 173
40
Aliskireno (mg) 75 150 300 75 75 75 150 150 150 300 300
HCTZ (mg) 6.25 12.5 25 6.25 12.5 25 6.25 12.5 25 12.5 25
Comparación pareada: *p<0.05; **p<0.001; ***p≤0.0001 vs placebo;
§
p<0.05 vs cada componente en monoterapia Villamil A, et al. 2007 (Estudio 2204)
Tratamiento CDF de Aliskireno/HCTZ en pacientes sin una adecuada
respuesta a la monoterapia con HCTZ – Diseño del estudio
Aleatorización
HCTZ 25 mg (n=232)
HCTZ 25 mg Aliskireno/HCTZ 150/25 mg (n=244)
Aliskireno/HCTZ 300/25 mg (n=246)

4 semanas 8 semanas
CDF: Combinación de Dosis Fija
No-respuesta a la HCTZ definida como PAD 90 mmHg y <110 mmHg después de
4 semanas de tratamiento con HCTZ 25 mg una vez al día Blumenstein M, et al. 2008 (Estudio 2333)
El tratamiento con Aliskireno/HCTZ CDF proporciona una
mayor disminución de la PA en comparación con HCTZ en
monoterapia en pacientes que no respondieron a HCTZ
Aliskireno (mg) 150 300 150 300
HCTZ (mg) 25 25 25 25 25 25
0
n=244 n=242 n=232 n=244 n=242 n=232
−5 −4.8
−7.1
−10 −8.5
*** −10.7
***
−12.9
−15 ***
−16.7
***
−20 PAD PAS
***p<0.001 vs HCTZ 25 mg Blumenstein M, et al. 2008 (Estudio 2333)
El tratamiento con Aliskireno/HCTZ CDF mejora la tasa de
control de la PA en comparación con HCTZ en monoterapia en
pacientes que no respondieron a HCTZ
Pacientes con control‡ de la PA a la Semana 8 (%)

100
80
***
*** 58.2
60 48.8
40 25.8
20
n=244 n=242 n=232
0
HCTZ 25 mg Aliskireno/HCTZ Aliskireno/HCTZ
150/25 mg 300/25 mg
***p<0.001 vs HCTZ 25 mg
‡
Control de la PA definido como PA <140/90 mmHg Blumenstein M, et al. 2008 (Estudio 2333)
El tratamiento con Aliskireno/HCTZ CDF mejora las tasas de
respuesta en comparación con HCTZ en monoterapia en
pacientes que no respondieron a HCTZ
Pacientes que respondieron‡ al tratamiento a la Semana 8 (%)

100
***
*** 78.5
80
67.4
60
47.1
40
20
n=244 n=242 n=232
0
HCTZ 25 mg Aliskireno/HCTZ Aliskireno/HCTZ
150/25 mg 300/25 mg
***p<0.001 vs HCTZ 25 mg
‡
Respuesta definida como PAD <90mmHg y/o disminución
en la PAD 10 mmHg desde la línea de base Blumenstein M, et al. 2008 (Estudio 2333)
Aliskireno combinado con HCTZ en pacientes con
hipertensión y obesidad – Diseño del estudio
Aleatorización
Aliskireno 150 mg Aliskireno 300 mg n=122
Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg n=119
Amlodipino 5 mg Amlodipino 10 mg n=126
+
Lavado HCTZ 25 mg n=122
2–4 semanas 4 semanas 4 semanas 8 semanas
No respuesta a HCTZ definida como PAD ≥90 mmHg después de 4

semanas de tratamiento con HCTZ 25 mg od. Obesidad definida como Jordan J, et al.
IMC ≥30kg/m2 2007 (Estudio 2309)
Aliskireno produce una disminución adicional de la PA
cuando se adiciona a HCTZ
Aliskireno/HCTZ Irbesartan/HCTZ Amlodipino/HCTZ HCTZ 25 mg

300/25 mg 300 mg/25 mg 10mg/25 mg
0 n=113 n=117 n=122 n=117 n=113 n=117 n=122 n=117
−5
−7.9
−10 −8.6
−10.3
−11.3
−11.9
−15 ***† −13.6

−15.8 −15.4
***†
−20 PAD PAS
Cambio promedio desde la línea de base en la PA promedio en sedestación a la Semana 8 (mmHg)
***p<0.0001 vs HCTZ; †p=no significativo vs irbesartan/HCTZ y

amlodipino/HCTZ. No se realizaron comparaciones para Jordan J, et al.
irbesartan/HCTZ y amlodipino/HCTZ vs HCTZ en monoterapia 2007 (Estudio 2309)
Aliskireno produce una disminución adicional de la PA
cuando se adiciona a HCTZ
Aliskireno/HCTZ Irbesartan/HCTZ Amlodipino/HCTZ HCTZ 25 mg
300/25 mg 300/25 mg 10/25 mg
0 n=113 n=117 n=122 n=117 n=113 n=117 n=122 n=117
−5
−10
−12.6
−15 −14.8
−15.6 −15.8
−16.4
−20 **
−20.1
−22.2 −22.5
−25 PAD ***
PAS
Cambio promedio en la PA media
posición sentada desde la Semana –4 a la Semana 12 (mmHg)
*p<0.01; **p<0.001 vs HCTZ 25 mg en monoterapia
Semana –4: línea de base antes del simple ciego con HCTZ 25 mg
durante 4-semanas Jordan J, et al. 2007 (Estudio 2309)
La adición de Aliskireno a HCTZ mejora
significativamente la tasa de respondedores
Tasa de respondedores a la Semana 8 (%)
100
*†
80 73.5 70.9 68.0
59.0
60
40
20
n=113 n=117 n=122 n=117
0
Aliskireno Irbesartan Amlodipino HCTZ 25 mg
300 mg 300 mg 10 mg
+HCTZ 25 mg
*p<0.05 vs HCTZ 25 mg; †p=no significativa vs irbesartan/HCTZ y amlodipino/HCTZ. No se
realizaron comparaciones para irbesartan/HCTZ y amlodipino/HCTZ vs HCTZ en monoterapia. Jordan J, et al.
Respondedor: PAD <90 mmHg y/o disminución ≥10 mmHg desde la línea de base. 2007 (Estudio 2309)
La adición de Aliskireno a HCTZ mejora
significativamente la tasa de control de PA
Tasa de control a la Semana 8 (%)
100
80
***†
60 56.6 54.7
45.1
40 34.2
20
n=113 n=117 n=122 n=117
0
Aliskireno Irbesartan Amlodipino HCTZ 25 mg
300 mg 300 mg 10 mg
+HCTZ 25 mg
***p=0.0005 vs HCTZ 25 mg; †p=no significativa vs irbesartan/HCTZ y amlodipino/HCTZ.
No se realizaron comparaciones para irbesartan/HCTZ y amlodipino/HCTZ vs HCTZ en Jordan J, et al.
monoterapia. Tasa de control definida como PA <140/90 mmHg. 2007 (Estudio 2309)
Aliskireno cuando se combina con HCTZ produce una
disminución adicional de la PAD en pacientes obesos
Tipo de Obesidad
1/2 3 1/2 3 1/2 3 1/2 3
0
n=97 n=16 n=106 n=10 n=102 n=16 n=101 n=12
–5
–5.9
*
–10
–9.3
–10.6 –10.8 *
–11.8 –11.4
–15
–13.2
–13.8
Aliskireno/HCTZ 300/25 mg Amlodipine/HCTZ 10/25 mg
Irbesartan/HCTZ 300/25 mg HCTZ 25 mg sola
*p<0.05 vs. Aliskireno/HCTZ; Prescott MF, et al. 2007 (Estudio
Obesidad tipo 1/2: IMC de 30–39.9 kg/m 2; obesidad tipo 3: IMC≥40 kg/m2 2309)
Aliskireno cuando se combina con HCTZ produce una
disminución adicional de la PAS en pacientes obesos
Tipo de Obesidad
1/2 3 1/2 3 1/2 3 1/2 3
0 n=97 n=16 n=106 n=10 n=102 n=16 n=101 n=12
–5
–7.1
–10
–9.4
–11.6 ***
–15
–14.7 –14.2
–15.7 –16.3
–20 –17.3

Aliskireno/HCTZ 300/25 mg Amlodipine/HCTZ 10/25 mg
Irbesartan/HCTZ 300/25 mg
***p<0.0001 vs. Aliskireno/HCTZ HCTZ 25 mg alone
Obesidad tipo 1/2: IMC de 30–39.9 kg/m2; obesidad tipo 3: IMC≥40 Prescott MF, et al. 2007 (Estudio
kg/m2 2309)
Más pacientes obesos tratados con Aliskireno/HCTZ alcanzaron el control
de la PA en comparación con los pacientes tratados con otras
combinaciones o con monoterapia de HCTZ
Proporción de pacientes que lograron controlar la PA a la Semana 12 (%)

Aliskireno/HCTZ 300/25 mg
80
68.8 Irbesartan/HCTZ 300/25 mg
59.4 Amlodipino/HCTZ 10/25 mg

60 56.7
53.9
50.0 HCTZ 25 mg sola
*
43.8
40 **
34.7
20 **
16.7
0
n=97 n=16 n=106 n=10 n=102 n=16 n=101 n=12
Tipo de 1/2 3 1/2 3 1/2 3 1/2 3

Obesidad
Control de PA definida como PA <140/90 mmHg
*p<0.05, **p<0.01 vs Aliskireno/HCTZ
Obesidad tipo 1/2: IMC de 30–39.9 kg/m2; obesidad tipo 3: IMC≥40 Prescott MF, et al. 2007 (Estudio
kg/m2 2309)
Tratamiento combinado de Aliskireno y valsartan
Diseño del estudio
Aleatorización
Aliskireno 150 mg
Aliskireno 300 mg
(n=437)
Aliskireno/valsartan Aliskireno/valsartan
150/160 mg (n=446) 300/320 mg
Lavado Placebo
Valsartan 160 mg
Valsartan 320 mg
(n=455)
Placebo Placebo
(n=459)
1–2 3–4 semanas 4 semanas 4 semanas

semanas (doble ciego) (doble ciego)
Oparil S, et al. 2007 (Estudio 2327)
El tratamiento combinado de Aliskireno/valsartan produce una
disminución significativamente mayor de la PA que cualquiera
de los dos componentes en monoterapia
PAD PAS
0
n=455 n=430 n=453 n=438 n=455 n=430 n=453 n=438
–5 –4.1 –4.6
–10 –9.0 –9.7

** ** –12.2
–13.0 –12.8
–15 ** **
2.5 ‡
**
3.2‡ –17.2
–20 4.2‡ **
Cambio promedio en la PA media en sedestación 4.4‡
desde la línea de base a la Semana 8 (mmHg)
Placebo Valsartan 320 mg

Aliskireno 300 mg Aliskireno/valsartan 300/320 mg
Oparil S, et al. 2007
**p<0.0001 vs placebo; ‡p<0.0001 vs tratamiento combinado de Aliskireno/valsartan (Estudio 2327)
El tratamiento combinado de Aliskireno/valsartan mejora la tasa
de control de PA en comparación con cualquiera de los dos
Tasa de control de PA a la Semana 8 (%)

60
**
49
50 †
** ‡
40 37 **
34
30
20 16
10
n=455 n=430 n=453 n=438
0
Placebo Aliskireno Valsartan Aliskireno/
300 mg 320 mg valsartan
300/320 mg
Control de PA definida como PA <140/90 mmHg Oparil S, et al. 2007
**p<0.0001 vs placebo; p<0.001, p<0.0001 vs combinación de Aliskireno/valsartan
† ‡
(Estudio 2327)
Aliskireno comparado con irbesartan en pacientes con
hipertensión y síndrome metabólico –
Diseño del estudio
Aleatorización
Aliskireno
Aliskireno 300 mg (n=75)
150 mg
Lavado
Irbesartan
Irbesartan 300 mg (n=66)
150 mg
Doble ciego
3 semanas 2 semanas 10 semanas
Krone W, et al. 2008 (Estudio 2325)

Aliskireno produce una disminución de la PA significativamente
mayor comparada con irbesartan en pacientes con síndrome
metabólico
Irbesartan 300 mg Aliskireno 300 mg
0
n=66 n=75 n=66 n=75
−2.8
−5
−5.8
−7.1
−10
*
−15 −13.8
*
−20 PAD PAS

*p£0.001 vs irbesartan Krone W, et al. 2008 (Estudio 2325)

Aliskireno produce una tasa de respondedores para la PAS
significativamente mayor que irbesartan en pacientes con
síndrome metabólico
Tasa de respondedores‡ a la
Semana 12
60
*
48.6
40
30.3
20
n=66 n=75
0
*p<0.05 vs irbesartan
‡
Respondedor: PAS <135 o disminución 20 mmHg desde la línea de base Krone W, et al. 2008 (Estudio 2325)
Aliskireno produce una tasa de control de PA significativamente
mayor que irbesartan en pacientes con síndrome metabólico
Tasa de control‡ de la PA a la
Semana 12
*
30 29.2
20
16.7
10
n=66 n=75
0
*p<0.05 vs irbesartan; ‡Control de PA definida como PA <135/85 mmHg Krone W, et al. 2008 (Estudio 2325)
Aliskireno en no respondedores a amlodipino
Diseño del estudio
Aleatorización
Amlodipino 10 mg n=178
Lavado Amlodipino 5 mg Amlodipino 5 mg n=180
Aliskireno/amlodipino
150/5 mg n=187
2 semanas 4 semanas 6 semanas
Drummond W, et al. 2007 (Estudio 2305)

Aliskireno disminuye significativamente la PA cuando
se combina con amlodipino 5 mg
Amlodipino 5 mg Amlodipino 10 mg Aliskireno/amlodipino
150/5 mg
0
n=180 n=178 n=187 n=180 n=178 n=187
−2
−4
−6 −4.84 −4.96
−8
−8.04 −8.46
−10 ** −9.63
***
−12 ** −10.98
***
−14 PAD PAS
**p=0.0002 and ***p<0.0001 vs amlodipino 5 mg Drummond W, et al. 2007 (Estudio 2305)

Aliskireno mejora significativamente la
tasa de respondedores cuando se combina con
amlodipino 5 mg
Tasa de respondedores a la Semana 6 (%)

100
80 ** **
59.9 64.2
60
45.2
40
20
n=180 n=178 n=187
0
Amlodipino Amlodipino Aliskireno/amlodipino
5 mg 10 mg 150/5 mg
**p≤0.005 vs amlodipino 5 mg Drummond W, et al. 2007

Respondedores= PAD media en posicion sentada <90 mmHg y/o disminución ≥10 mmHg (Estudio 2305)
Aliskireno mejora significativamente la tasa de control
cuando se combina con amlodipino 5 mg
Tasa de control a la Semana 6 (%)

60
50 **
** 42.8
37.9
40
30 22.6
20
10
n=180 n=178 n=187
0
5 mg 10 mg 150/5 mg
**p≤0.005 vs amlodipino 5 mg
Control = PA <140/90 mmHg Drummond W, et al. 2007 (Estudio 2305)
Eficacia en estudios comparativos y de adición
Resumen
· Aliskireno 300 mg en monoterapia es más efectivo en disminuir la PA que ramipril
10 mg o HCTZ 25 mg en monoterapia
– Más pacientes lograron controlar la PA con Aliskireno 300 mg en comparación con HCTZ 25
mg en monoterapia y con los tratamientos basados en Aliskireno en comparación con los
tratamientos basados en ramipril
· Aliskireno 300 mg combinado con ramipril 10 mg produce una disminución de la
PA significativamente mayor que los dos componentes en monoterapia
· Aliskireno 300 mg combinado con ramipril 10 mg produce una disminución de la
PAS significativamente mayor que ramipril 10 mg en monoterapia en pacientes
con microalbuminuria
· Aliskireno 75–300 mg produce una disminución adicional de la PA cuando se
combina con HCTZ 6.25–25 mg
– Este efecto también es evidente en los pacientes con obesidad
· Aliskireno 300 mg combinado con valsartan 320 mg produce una disminución en
la PA significativamente mayor que cualquiera de los dos componentes en
monoterapia
· Para los pacientes con hipertensión y obesidad que no responden a la
monoterapia con diureticos, la adición de Aliskireno produce una disminución de la
PA y una mejoría en la tasa de control de PA
· La adición de Aliskireno 150 mg en pacientes que no respondieron
adecuadamente a la monoterapia de amlodipino 5 mg produce una disminución
adicional de la PA y mejora la tasa de respondedores y la tasa de control de la PA
Resultados


· Seguridad
Ventajas clínicas de un buen control de la PA durante 24 horas
· La PA ambulatoria durante 24 horas se correlaciona mejor

que la PA medida en el consultorio con el daño de órgano
blanco1
· Se recomienda el uso de medicamentos de larga acción o
preparaciones que brinden eficacia durante 24 horas
administrados una vez al día2
– la minimización de la variabilidad de la PA posiblemente genera
una mayor protección contra el riesgo de eventos CV mayores y el
desarrollo de daño de órgano blanco
1. Chobanian AV, et al. 2003;

2. Mancia G, et al. 2007
Disminución significativa en la media de la PA
ambulatoria sostenida durante 24 horas
Placebo (n=53)
Aliskireno 150 mg (n=52)
Cambio promedio de la PAD media Aliskireno 300 mg (n=56)
ambulatoria desde la línea de base (mmHg) Aliskireno 600 mg (n=55)
5
−5
−10
−15
08:00 12:00 16:00 20:00 0:00 04:00
Hora por reloj
Indice valle-pico:
Aliskireno 150 mg 0.64
Aliskireno 300 mg 0.98
Aliskireno 600 mg 0.86 Mitchell J, et al. 2006 (Estudio 2308)
Aliskireno produce un control sostenido de la PA
durante 24 horas
Indice V/P
Placebo (n=53) –
Media de la PA ambulatoria (mmHg) Aliskireno 150 (n=52) 0.64
Aliskireno 300 (n=56) 0.98
160 Sistólica Aliskireno 600 (n=55) 0.86
150
140
130
120 Pico
110 Diastólica a la
100 madrugada
90
80
70
60
08:00 12:00 16:00 20:00 00:00 04:00 08:00
Tiempo (horas)
V/P: valle/pico Ruilope LM, et al. 2007 (Análisis agrupado)
La adición de Aliskireno a valsartan produce una disminución
sostenida de la PA ambulatoria durante todo el período de
dosificacion de 24 horas
Cambio desde la línea de base en la TADA media (mmHg)
+5
0 Placebo
(n=81)
–5
–10
Aliskireno
–15 300 mg
–20 (n=79)
Cambio desde la línea de base en la TASA media (mmHg) Valsartan

+5 320 mg
0 (n=100)
–5
–10 Aliskireno/
valsartan
–15 300/320 mg
–20 (n=94)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tiempo post-dosis (hora)
Aliskireno en combinación con valsartan disminuye más la
presión arterial ambulatoria durante 24 horas que cualquiera de
los dos en monoterapia
Placebo Aliskireno 300 mg
Media de la PA ambulatoria (n=81) (n=79)
(mmHg)
Valsartan 320 mg Aliskireno/valsartan 300/320 mg
160 (n=100) (n=94)
140 PAS
120
100
PAD
80
60
08:00 12:00 16:00 20:00 0:00 04:00 08:00
Tiempo (hora)

Control sostenido de la PA durante > 24 horas
Resumen
· Aliskireno administrado una vez al día produce una disminución de la PA

persistente y plana durante 24 horas
· Aliskireno administrado una vez al día demuestra un control de la
presión arterial durante >24 horas con un índice valle-pico de 98% con
la dosis de 300 mg
· La adición de Aliskireno a valsartan produce una disminución
significativamente mayor en la media de la PA ambulatoria durante 24
horas comparada con cualquiera de los componentes en monoterapia
· Aún durante el pico de PA de la madrugada, Aliskireno mantiene una
disminución sostenida de la PA
· Con una vida media de 40 horas, Aliskireno demuestra una disminución
sostenida de la PA en cada punto de tiempo durante 24 horas
Resultados


· Seguridad
Eficacia a largo plazo de Aliskireno (con HCTZ
opcional) Diseño del estudio
Estudio a 12 meses, abierto, aleatorizado con un período de retiro

opcional para los pacientes que esten en monoterapia a los 11 meses
Adición de HCTZ 25 mg
Aleatorización Adición de HCTZ 12.5 mg
Aliskireno 300 mg
Aliskireno 300 mg
Placebo
Lavado
Aliskireno 150 mg
Aliskireno 150 mg
Placebo
Retiro del
medicamento
−6 a −2 0 2 3 4 5 6 9 11 12
Semanas Meses
Sica D, et al. 2006 (Estudio 2302)
Aliskireno (con HCTZ opcional) es efectivo en el
tratamiento de la hipertensión a largo plazo
Aliskireno ± HCTZ Aliskireno ± HCTZ
Grupo de Grupo de Grupo de Grupo de
150 mg† 300 mg† 150 mg† 300 mg†
0
n=1162 n=766 n=1162 n=766
−5
−10
−15 −12.4 −13.3

−17.5
−20 −18.8
−25 PAD PAS

Cambio promedio en la PA media en sedestación desde la línea de base (mmHg)*
*Cambio en la PA media en sedestación desde la línea de base después de 11 o 12 meses de tratamiento

†
Pacientes agrupados según la dosis inicial a la cual fueron aleatorizados
sin importar la titulación al final del estudio Sica D, et al. 2006 (Estudio 2302)
Aliskireno produce altas tasas de control de la PA
cuando se utiliza a largo plazo
Dosis inicial de Aliskireno 150 mg (n=1162)

Tasa de control (%)
Dosis inicial de Aliskireno 300 mg (n=766)
80
60
40
20
0
1 2* 3 4 6 9 11/12 Punto
Meses final†
*Después del 2do mes era posible titular la dosis o adicionar HCTZ
†
El punto final es el Mes 11/12 o la última visita efectuada
Control = PA <140/90 mmHg Sica D, et al. 2006 (Estudio 2302)
Tolerabilidad a largo plazo y eficacia en la disminución de la PA de
Aliskireno en combinación con valsartan (con HCTZ opcional) –
Diseño del estudio
Ali/val Aliskireno/valsartan
Lavado 150/160 300/320 mg
n=601
HCTZ opcional*
12.5–25 mg
1–4 2 semanas 8 semanas 44 semanas

semanas
Estudio abierto
*pacientes con PA ≥140/90 mmHg Chrysant SG, et al. 2008 (Estudio 2301)
La combinación Aliskireno y valsartan tiene una eficacia de
disminución de la PA a largo plazo – análisis interino después
de 6 meses
PAD PAS
0
n=386 n=182 n=386 n=87
n=182
−5
−10
−15 −13.9
−15.9
−20
−25 −24.6 −23.8

a la Semana 28 (mmHg)*
Aliskireno/valsartan 300/320 mg Aliskireno/valsartan/HCTZ 300/320/25
mg
*pacientes completaron 6 meses de tratamiento Chrysant SG, et al. 2008 (Estudio 2301)
Eficacia a largo plazo
Resumen
· El tratamiento a largo plazo con Aliskireno, solo o en

combinación con HCTZ, produce una disminución sostenida
de la PA durante un período de 12-meses
· El tratamiento a largo plazo con Aliskireno en combinación
con valsartan produce una disminución sostenida de la PA
durante un período de 6-meses
Resultados


· Seguridad
Persistencia del efecto
Resumen
· Aliskireno demuestra la persistencia del efecto después de

la suspensión del medicamento
· El regreso de la PA a la línea de base ocurre más
lentamente después de la suspensión de Aliskireno que
después de la suspensión de ramipril
· Aliskireno produce un mantenimiento superior del efecto de
disminución de la PA comparado con ramipril e irbesartan
después de omitir una dosis
· Aliskireno mantiene la disminución de la PA después de la
omisión de una dosis con una eficacia significativamente
mayor en comparación con ramipril o irbesartan
Resultados


· Seguridad
Aliskireno ofrece una tolerabilidad comparable con placebo
Aliskiren
Aliskireno o Aliskireno
Placebo 150 mg 300 mg 600 mg
(n=165) (n=172) (n=169) (n=166)
Cualquier AE 71 (43.0) 69 (40.1) 79 (46.7) 87 (52.4)
AEs Serios 0 1 (0.6) 2 (1.2) 1 (0.6)
Descontinuación debida a
6 (3.6) 1 (0.6) 3 (1.8) 2 (1.2)
AEs
Oh BH, et al. 2007 (Estudio 2308)

Aliskireno en monoterapia exhibe una tolerabilidad comparable
con placebo con una dosis de hasta
300 mg una vez al día
Todas las
dosis de
Aliskireno
Aliskireno Aliskireno Aliskireno Aliskireno n = 2316
Placebo
75 mg 150 mg 300 mg 600 mg
n = 781
n = 478 n = 774 n = 768 n = 296
Cualquier SAE, 5 (0.6) 3 (0.6) 3 (0.4) 4 (0.5) 1 (0.3) 11 (0.5)

n (%)
Cualquier AE, 922 (39.8)

n (%) 314 (40.2) 193 (40.4) 290 (37.5) 309 (40.2) 130 (43.9)
Retiros debidos a
un AE, n (%)
27 (3.5) 8 (1.7) 12 (1.6) 20 (2.6) 5 (1.7) 45 (1.9)
AE, evento adverso; SAE, evento adverso serio. *p<0.05; **p<0.01; †p<0.0001 vs placebo
Weir M, et al. 2007 (Análisis agrupado)
El tratamiento a largo plazo con Aliskireno es bien tolerado
150 mg 300 mg
(n=1179)‡ (n=776)‡
Cualquier AE (%) 64.0 65.7
AEs Serios (%) 5.1 4.3

Muerte (%) 0.3 0.3
Retiros debidos a un AEs(%) 5.9 5.3

AEs que ocurrieron en 5% de los pacientes en cualquier grupo (%)
Rinofaringitis 8.3 10.1
Cefalea 9.3 7.1
Mareo 5.8 4.6
Dolor de espalda 4.7 5.0
Diarrea 3.8 5.0
‡
Pacientes agrupados de acuerdo con la dosis de aleatorización inicial,
sin importar el estado de titulación al final del estudio Sica et al. 2006 (Estudio 2302)
La monoterapia con Aliskireno esta asociada con una menor
incidencia de tos comparada con la monoterapia con ramipril
Tratamiento Tratamiento
basado en basado en
Aliskireno ramipril
(n=419) (n=422)
Cualquier AE, (%) 61.3 60.4
Cualquier AE Serio, (%) 1.9 1.4
Retiros debidos a AEs, (%) 5.7 4.7
AEs más frecuentes (≥4% en cualquier grupo), (%)
Cefalea 11.2 8.3

Rinofaringitis 6.0 6.2
Mareo 5.5 4.7
Fatiga 4.3 3.6
AE, evento adverso; SAE, evento adverso serio; IRA, infeccion respiratoria alta
Tos 4.1 9.5
Andersen K, et al. 2008 (Estudio 2306)
El tratamiento combinado de Aliskireno/ramipril demuestra una
menor incidencia de tos comparado con ramipril en
monoterapia
Ramipril Aliskireno Tratamiento

en en combinado de
monoterapia* monoterapia* Aliskireno/ramipril*
(n=278) (n=282) (n=277)
Cualquier AE, (%) 33.8 32.3 30.0
AEs Serios, (%) 2.2 2.8 1.4
Retiros debidos a AEs, (%) 4.0 3.9 2.2
AEs relacionados con el

tratamiento, (%) 11.9 7.4 6.1
AEs más frecuentes (³2% en cualquier grupo), (%)
Cefalea 6.1 3.2 2.9

*Los pacientes recibieron Aliskireno 150 mg, ramipril 5 mg, o Aliskireno/ramipril 150/5 mg od. Después de 4 semanas,
se tituloTos 4.7
la dosis a Aliskireno 300 mg, ramipril 10 mg o Aliskireno/ramipril 300/5 mg 2.1 1.8
durante 4 semanas adicionales.
Uresin Y, et al. 2007 (Estudio 2307)
El tratamiento combinado de Aliskireno/HCTZ en dosis
fija es bien tolerado
Aliskireno/HCTZ Aliskireno/HCTZ
300/25 mg 150/25 mg HCTZ 25 mg
(n=232) (n=243) (n=245)
Cualquier AE (%) 37.1 34.6 33.9
AEs Serios (%) 0.4 0.4 0.0
Retiros debidos a AEs(%) 1.7 1.6 2.0
AEs más frecuentes (≥2% en cualquier grupo), (%)

Rinofaringitis 3.0 3.3 2.4
Mareo 2.6 1.2 1.2
Dolor de espalda 2.2 0.4 0.8
Vertigo 2.2 0.0 0.0
Cefalea 0.9 2.1 4.1
Blumenstein M, et al. 2008 (Estudio 2333)

El tratamiento combinado de Aliskireno/HCTZ en dosis fija
genera una menor incidencia de hipokalemia comparada con
HCTZ en monoterapia
Aliskireno/HCTZ Aliskireno/HCTZ
300/25 mg 150 /25 mg HCTZ 25 mg
Valor de laboratorio, n (%) (n=232) (n=243) (n=245)
Potasio ≥6 mmol/L 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.8)
>5.5 mmol/L 0 (0.0) 1 (0.4) 2 (0.8)
<3.5 mmol/L 5 (2.2) 3 (1.2) 8 (3.3)
Creatinina >176.8 μmol/L 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
BUN >14.28 mmol/L 0 (0.0) 1 (0.4) 0 (0.0)
BUN – Nitrógeno ureico en sangre Blumenstein M, et al. 2008 (Estudio 2333)

La adición de Aliskireno a amlodipino causa una menor
incidencia de edema en comparación con el aumento de la
dosis de amlodipino
Incidencia de edema (%)

12 11.2
10
8
6
4 3.4
2.1
2
n=179 n=178 n=187
0
5 mg 10 mg 150/5 mg
Drummond W, et al. 2007 (Estudio 2305)

La adición de Aliskireno a HCTZ genera una menor incidencia
de edema en pacientes con obesidad e hipertensión en
comparación con la adición de amlodipino
Aliskireno/ Irbesartan/ Amlodipino/ HCTZ

HCTZ HCTZ HCTZ sola
n = 122 n = 119 n = 126 n = 122
Cualquier AE, n (%) 48 (39.3) 43 (36.1) 57 (45.2) 47 (38.5)
Retiros debidos a un AE,

n (%)
2 (1.6) 4 (3.4) 7 (5.6) 4 (3.3)
SAEs,
AE, n (%)
evento adverso; SAE, evento adverso serio Jordan J, et al. 2007 (Estudio 2309)
2 (1.6) 3 (2.5) 4 (3.2) 4 (3.3)
El tratamiento a largo plazo con la combinación
Aliskireno/valsartan es bien tolerado – análisis interino después
de 6 meses
· 66.2% de los pacientes (n=398) reportaron al

menos un evento adverso (AE)
· Los eventos adversos reportados con mayor
frecuencia fueron:
– cefalea (7.5%; n=45)
– mareo (7.3%; n=44)
– rinofaringitis (7.2%; n=43)
Chrysant SG, et al. 2008 (Estudio 2301)

Seguridad
Resumen
· Aliskireno 150 y 300 mg fue bien tolerado, con una incidencia general
de AEs similar a placebo
· Aliskireno esta asociado con una menor incidencia de tos en
comparación con ramipril
· Cuando se combina con ramipril, Aliskireno parece reducir la incidencia
de tos
· La adición de Aliskireno a amlodipino genera una menor incidencia de
edema comparado con el aumento de la dosis de amlodipino
· En pacientes obesos que no responden adecuadamente a la
monoterapia con diuréticos, la adición de Aliskireno genera una menor
incidencia de edema periférico en comparación con la adición de
amlodipino
· El tratamiento a largo plazo con la combinación de Aliskireno y valsartan
es bien tolerado
Resultados


· Seguridad
Aliskireno es el único que disminuye la ARP
Inhibidor directo de la renina
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
Vías no ECA
ECA
Ciclo de Retroalimentación IECAs
Ang II
ARAs
Receptor AT1

IECA ↑ ↓ ↑ ↑
ARA ↑ ↑ ↑ ↑
Aliskireno ↓ ↓ ↑ ↓
Azizi M et al. 2006; Adaptado de : Müller DN & Luft FC. 2006
La monoterapia con Aliskireno disminuye la ARP en
comparación con la monoterapia de ramipril
Cambio promedio de la ARP desde la línea de base a la Semana 26
(%) 143
150
100
50
n=100
0
n=103
-50
-63
-100
Tratamiento basado Tratamiento basado
en Aliskireno† en ramipril‡
Aliskireno 150 o 300 mg, con o sin HCTZ 12.5 mg o 25 mg opcional;
†
ramipril 5 o 10 mg, con o sin HCTZ 12.5 mg o 25 mg opcional.

‡
Weinberger M, et al. 2007 (Estudio 2306)
ARP, actividad de renina plasmática
El tratamiento basado en Aliskireno disminuye la ARP
comparado con el tratamiento basado en HCTZ
Tratamiento con Aliskireno
Tratamiento con HCTZ
Cambio de la media geométrica de la ARP desde la línea de base (%)
200 *
178
*
150 134
100
50
n=48 n=48
0
n=57 n=51
−50
−68 -61
−100 * *
Semana 26 Semana 52
*p<0.05 vs línea de base (Semana 0)

Los pacientes recibieron Aliskireno 300 mg o HCTZ 25 mg, con la
adición opcional de amlodipino 5 o 10 mg según necesidad para
alcanzar PA <140/90 mmHg; ARP, actividad de renina plasmática Philipp T, et al. 2007 (Estudio 2323)
Aliskireno neutraliza el aumento de la ARP inducido
por un IECA
Cambio de la ARP desde la línea de base a la Semana 8 (%)

120 *
106
100
80
60
40
20 n=74
0
−20 n=79 n=75
−40
−60 −48
−80 −66 *†
*
Aliskireno en Ramipril en Combinación de
monoterapia monoterapia Aliskireno/ramipril
*p<0.001 vs línea de base
†
p<0.05 vs Aliskireno en monoterapia y ramipril en monoterapia Uresin Y, et al. 2007 (Estudio 2307)
por la HCTZ
Cambio promedio de la ARP desde la línea de base a la Semana 8 (%)

80 72
60
45
40
20
1 4
0
n= 41 40 42 42 45 45 38 42 40 43 36 42 36 40 39
−20
−40
−49 −50 −46 −49
−60 −54 −58 −55 −51
−65 −64 −62
−80
Aliskireno (mg) 75 150 300 75 75 75 150 150 150 300 300
HCTZ (mg) 6.25 12.5 25 6.25 12.5 25 6.25 12.5 25 12.5 25
Calhoun D, et al. 2006 (Estudio 2204)

Aliskireno neutraliza el aumento de la ARP
inducido por la HCTZ en pacientes con obesidad
Cambio de la media geométrica de la ARP desde la línea de base
pre-tratamiento (%) *†
600 537
400
*†
196
200 * *
66 46
n=160 n=41 n=40 n=42 n=39
0
–45
−200 *†
HCTZ Aliskireno/ Irbesartan/ Amlodipino/ HCTZ
25 mg HCTZ HCTZ HCTZ 25 mg
300/25 mg 300/25 mg 10/25 mg
Semana –4 to 0 Semana –4 to 12
*p<0.05 vs línea de base pre-tratamiento (Semana -4)
†
p<0.05 vs simple ciego con HCTZ (Semana 0) Jordan J, et al. 2007 (Estudio 2309)
por un ARA
Cambio de la media geométrica de la ARP desde la línea de
base a la Semana 8 (%)
300
*‡
200 160
100
18
n=59
0 n=51 n=51 n=60
–73 –44
−100
**
**‡
*p<0.001, **p<0.0001 vs placebo

‡
p<0.0001 vs combinación de Aliskireno/valsartan Oparil S, et al. 2007 (Estudio 2327)
Aliskireno en monoterapia reduce la ARP comparado con
irbesartan en monoterapia en pacientes con síndrome
metabólico
Cambio promedio de la ARP desde la línea de
99
100
75
50
25
n=66
0
n=75
–25
–50
 −60
–75
*
*p<0.001 vs irbesartan Krone W, et al. 2008 (Estudio 2325)

Aliskireno neutraliza el aumento de la ARP inducida
por agentes que estimulan la liberación de renina
Cambio promedio de la ARP desde la línea de base a la Semana 8 (%)
†
160
150
***
111
100
72
50
12 18
0
n= 101 107 186 64 74 75 38 39 51 59 61
−50 −44 −44

*** −62
−75 −72 −75 ‡
−100 *** *** *** ***

Aliskireno (mg) 150 300 600 300 300 32 300
Otro tratamiento (mg) 10 10 25 25 0 320
Placebo Aliskireno Ramipril HCTZ Placeboa Valsartan
agrupado
a
Placebo del estudio de Aliskireno/valsartan
***p<0.0001 vs placebo agrupado; †p<0.001, ‡p<0.0001 vs placeboa Taylor A, et al. 2007 (Análisis agrupado)
Aliskireno produce una supresión sostenida de la ARP
con el tratamiento a largo plazo
Cambio promedio de la concentración de

Mes 6 Punto final† renina desde la línea de base (%)
0 500
n=130 n=157 n=138 n=159
400
−20
300
−40
200
−60
100
n=84 n=114 n=100 n=131
−80 0
Cambio promedio de la ARP desde la Mes 6 Punto final†
línea de base (%)
Aliskireno (150 o 300 mg) Aliskireno 300 mg / HCTZ 12.5 o 25 mg
†
El punto final es el Mes 11/12 o la última visita efectuada Pool J, et al. 2006 (Estudio 2302)
La supresión de la ARP se mantiene luego de la
suspensión del tratamiento con Aliskireno
Cambio promedio de la ARP desde la línea
de base (%)
Tratamiento doble ciego Suspensión del tratamiento
40
20
0
−20
−40
−60
−80
−100
0 8 10
Semana
Placebo (n=66) Aliskireno 300 mg (n=66)
Aliskireno 150 mg (n=66) Aliskireno 600 mg (n=66)
Herron J, et al. 2006 (Estudio 2308)
La supresión de la ARP se mantiene después de la suspensión
del tratamiento a largo plazo con Aliskireno
Semana 1 Semana 2 Punto final†

0
n=14 n=10 n=13 n=11 n=15 n=11
−20
−40
−60
−80
Cambio promedio de la ARP desde la línea de base (%)
Aliskireno (150 o 300 mg) Placebo
†
El punto final se definio como el final del mes 1 del período de retiro o la última visita efectuada
Pool J, et al. 2006 (Estudio 2302)
Aliskireno solo y en combinación con ramipril disminuye la ARP
independientemente del grado de control glicémico
Cambio promedio de la ARP desde la línea de
HbA1C level
< 7.0% ≥ 7.0% < 7.0% ≥ 7.0% < 7.0% ≥ 7.0%
200
***
150 *** +118
+92
100
50
n = 37 n = 37
0
n = 46 n = 33 n = 38 n = 37
–50
–46 –51
–62
–100 †
–75 * **
†
HbA1C <7.0%, línea de base de la ARP = 0.45 ng/mL/h;

HbA1C ≥7.0%, línea de base de la ARP = 0.51 ng/mL/h
*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001; †p<0.0001 vs línea de base Tschoepe D, et al. 2006 (Estudio 2307)
Aliskireno disminuye significativamente la excreción
urinaria de aldosterona en voluntarios sanos
Pretratamiento (Día -1)
Excreción urinaria de aldosterona (μg/24 h) Día 8
10
8
*
6 *
*
4
0
Placebo Aliskireno Aliskireno Aliskireno Aliskireno Enalapril
40 mg 80 mg 160 mg 640 mg 20 mg
*p<0.05 vs pretratamiento (Día -1)

n=18 Nussberger J, et al. 2002
El tratamiento combinado de Aliskireno/valsartan produce una
disminución adicional en la aldosterona comparado con los dos
Cambio de la media geométrica de la concentración plásmatica

de aldosterona desde la línea de base a la Semana 8 (%)
40
20
7
n=51
0 n=51 n=59 n=61
–5.9
–20 †
–25
–31
–40 *
**
*p<0.001, **p<0.0001 vs placebo
†
p<0.01 vs combinacion de Aliskireno/valsartan Oparil S, et al. 2007 (Estudio 2327)
Efectos sobre los componentes del
Sistema de la Renina
Resumen
· Aliskireno (150 o 300 mg) produce una supresión sostenida
de la ARP con su uso a largo plazo (12-meses)
· Aliskireno 150–600 mg disminuye efectivamente la ARP
desde la línea de base como monoterapia
· Aliskireno 150–300 mg neutraliza el aumento de la ARP
observado durante el tratamiento con otros antihipertensivos
como HCTZ 6.25–25 mg, ramipril 10 mg y valsartan 320 mg
· Aliskireno 75–300 mg produce un aumento dosis-
dependiente de la concentración total de renina
Aliskireno en hipertensión
Resumen clínico
· Aliskireno 150–300 mg:

– en monoterapia produce una disminución dosis-dependiente en la
PAD y la PAS
– produce una disminución adicional de la PA cuando se combina
con otros antihipertensivos
– produce control sostenido de la PA durante 24 horas con efecto
prolongado después de su suspensión
– tiene una tolerabilidad comparable con placebo
– es el único que disminuye la ARP en monoterapia y en
combinación
El programa de estudios clínicos ASPIRE HIGHER
Visión general
El ASPIRE HIGHER
programa de estudios clínicos
El ASPIRE HIGHER
· Visión general del programa
· Resultados del estudio AVOID

· Resultados del estudio ALOFT
· Resultados del estudio ALLAY
· Resultados del estudio AGELESS

· Diseño del estudio ALTITUDE
El ASPIRE HIGHER


Estudio: Aliskireno in the eValuation of prOteinuria In
Diabetes (AVOID – Evaluación de la proteinuria en
diabetes) – Visión general del diseño del estudio
Aleatorización
Aliskireno 150 mg Aliskireno 300 mg
Placebo Placebo
+
Losartan 100 mg + tratamiento antihipertensivo óptimo
Abierto Doble ciego

3 meses 3 meses 3 meses
· Todos los pacientes continuaron · Titulación obligada después de 3 meses
recibiendo losartan 100mg en forma
abierta junto con un tratamiento · Todos los tratamientos se administraron
antihipertensivo óptimo durante el período una vez al día
doble ciego
Parving H-H, et al. 2008 (AVOI
AVOID
Población y objetivos
Población del estudio:

· Pacientes con hipertensión leve a moderada, diabetes tipo 2 y nefropatía
(UACR 200–3500 mg/g)
Objetivo primario:
· Cambio en la UACR desde la línea de base hasta el final del estudio con la
adicion de Aliskireno a losartan 100 mg una vez al día y al tratamiento
antihipertensivo óptimo comparado con placebo
Los objetivos secundarios incluyeron:

· Proporción de pacientes con una disminución ≥50% en la UACR al final del
estudio
· Efecto del tratamiento sobre la PA
· Seguridad y tolerabilidad
UACR – urinary albumin-to-creatinine ratio Parving H-H, et al. 2008 (AVOI

Las variables de laboratorio en la línea de base
fueron similares en el grupo de Aliskireno y en el
grupo placebo
Tratamiento antihipertensivo
óptimo +
Aliskireno Placebo
Variable (n=301) (n=298)
presión arterial media en sedestación, mmHg
Sistólica 135 ± 12 134 ± 12

Diastólica 78 ± 8 77 ± 9
Media geométrica UACR, mg/g 513 (463–569) 553 (502–609)
UAER – urinary
Media albumin
geométrica excretion
UAER, μg/minrate 495 (440–557) 520 (469–576)
TFGe – tasa de filtración glomerular estimada
Los datos son mostrados como la media ± SD, excepto para la UACR y la UAER,
Mediase
los cuales demuestran
la TFGe,comomL/min/1.73 m2
la media geométrica (IC 95%) 68.5 ± 25.7 Parving H-H,
66.8et± al.
24.52008 (AVOI
La PA permaneció similar en los grupos de Aliskireno
y placebo a lo largo del estudio
PA media en sedestación (mmHg)

140
Sistólica
130
120
110
100
90
80 Diastólica
70
60
–2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Semana
Tratamiento antihipertensivo óptimo +
Aliskireno Placebo
Parving H-H, et al. 2008 (AVOI
Aliskireno produce una disminución significativamente mayor
en la UACR comparado con placebo
Cambio promedio en la UACR desde la línea de base§ al Mes 6 (%)

5
2
n=289
0
n=287
−5
−10
−15
−18
−20
*
Tratamiento óptimo Tratamiento óptimo
+ Aliskireno 300 mg + placebo
§
Valores dla UACR en la línea de base – Aliskireno 513 pg/mL, placebo 553 pg/mL; la línea de base
corresponde al valor en la Semana −2;los datos se muestran como porcentaje del cambio de Parving H-H, et al. 2007 (AVOI
la media geométrica Parving H-H, et al. 2008 (AVOI
*p<0.001 vs placebo
Significativamente más pacientes con Aliskireno alcanzaron
una disminución ≥50% en la UACR desde la línea de base en
comparación con placebo
Pacientes con una disminución ≥50% en la UACR desde
la línea de base al Mes 6 (%)
30
*
25 24.7
20
15 12.5
10
5
n=301 n=298
0
Tratamiento óptimo Tratamiento óptimo
*p<0.001 vs placebo+ Aliskireno 300 mg + placebo
Valor de la línea de base a la Semana –2 Parving H-H, et al. 20
Los valores de n representan el número de pacientes aleatorizados a cada grupo (AVOI
Aliskireno produce una mayor disminución en la UACR que
placebo entre los diferentes subgrupos de pacientes
Interacción Interacción
del valor p del valor p
Género UACR, mg/g
Hombres < mediaa
0.63 0.89
Mujeres ≥ mediaa
Raza TFGe, mL/min/1.73 m2

Caucásica < mediaa
0.77 0.29
No-Caucásica ≥ mediaa
Edad, años PAS, mmHg

< mediaa < mediaa
0.28 1.00
≥ mediaa ≥ mediaa
0.1 1 10 0.1 1 10
Favorece Favorece a Favorece Favorece a
a placebo a placebo
Los datos se muestran como la media geométrica con un IC 95%
para el índice del efecto del tratamiento para Aliskireno:placebo Parving H-H, et al. 2008 (AVOI
La adición de Aliskireno a losartan y al tratamiento
antihipertensivo óptimo fue generalmente bien tolerado durante
el estudio
Tratamiento antihipertensivo
óptimo +
Aliskireno Placebo
(n=301) (n=298)
Cualquier evento adverso (AE), n (%)
201 (66.8) 200 (67.1)
Cualquier AE serio, n (%)

27 (9.0) 28 (9.4)
Retiros debidos a AEs, n (%)

17 (5.6) 19 (6.4)
Muertes, n (%) 0 2 (0.7)

AEs reportados por ≥5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento,
n (%)
Cefalea 18 (6.0) 11 (3.7)

Rinofaringitis 18 (6.0) Parving15 (5.0)
H-H, et al. 2008 (AVOI
Efecto de los tratamientos del estudio en los
valores de laboratorio
Tratamiento antihipertensivo óptimo +

Aliskireno Placebo
(n=299) (n=297)
Potasio <3.5 mmol/L, n (%)
15 (5.0) 11 (3.7)
>5.5 mmol/L, n (%)

41 (13.7) 32 (10.8)
≥6.0 mmol/L, n (%)

14 ( 4.7) 5 (1.7)
·Creatinina
La incidencia de >2.0 mg/dL,
potasio n (%)
sérico >6.0 mEq/L fue37
numéricamente,
(12.4) más no
54 (18.2)
significativamente mayor con Aliskireno en comparacion con placebo (p=0.06)
BUN >40.0 mg/dL, n (%)
65 (21.7) 66 (22.2)
BUN – nitrogeno ureico en sangre

Los datos se presentan como el número de pacientes con valores anormales de laboratorio
pre-especificados en cualquier momento durante el período doble ciego Parving H-H, et al. 2008 (AVOI
AVOID
Resumen
· En los pacientes con hipertensión, diabetes tipo 2 y nefropatía en

tratamiento con losartan 100 mg una vez al día y un tratamiento
antihipertensivo óptimo la adición de Aliskireno 300 mg produjo una
disminución media significativa adicional en la UACR desde la línea de
base de un 20% comparado con placebo
· Como las diferencias de la PA entre los grupos de Aliskireno y placebo
fueron pequeñas y no se consideraron clínicamente significativas, el
efecto de Aliskireno en la UACR parece ser independiente del nivel de
control de la PA, sugiriendo un potencial efecto renoprotector para
Aliskireno
· Aliskireno tiene una tolerabilidad comparable con placebo cuando se
administra a pacientes con hipertensión, diabetes tipo 2 y nefropatía que
están en tratamiento con losartan 100 mg y un tratamiento
antihipertensivo óptimo
El ASPIRE HIGHER


Estudio: Aliskiren Observation of heart Failure
Treatment (ALOFT – Observación del tratamiento de
falla cardiaca) – Visión general del diseño del estudio
Aleatorización
Placebo una vez al día

Placebo
Aliskireno 150 mg una vez al día
+
Se continuó el tratamiento estándar para FC a lo largo del estudio en todos los
pacientes, este podía incluir un b-bloqueador más un IECA o un ARA,
pero no los dos
2 semanas 12 semanas
simple ciego doble ciego
McMurray JJV, et al. 2008 (ALOF

ALOFT

· Pacientes con FC estable, hipertensión previa o actual, péptido
natriurético tipo B (BNP) >100 pg/mL, en tratamiento con un β-
bloqueador más un IECA o un ARA
Objetivo primario:
· Seguridad y tolerabilidad de Aliskireno 150 mg cuando se administra
adicionalmente al tratamiento estándar en pacientes con hipertensión y
FC estable

· Efecto de Aliskireno en los niveles del BNP, el proBNP N-terminal (NT-
proBNP) y la aldosterona, en las medidas ecocardiográficas de la
función del ventrículo izquierdo, los signos y síntomas de FC y la
presión arterial

ALOFT
Características de la línea de base y tratamiento
concomitante de la FC
Aliskireno Placebo
n=156 n=146
Características clínicas en la línea

de base
FEVI, n (%) ≤40% 125 (80) 113 (77)
>40% 31 (20) 33 (23)
NYHA Clase II, n (%) 98 (63) 87 (60)
NHYA Clase III, n (%) 56 (36) 58 (40)
Tratamiento concomitante para la FC estable (%)
ARA 16 14
IECA 83 84
Aliskireno muestra una tolerabilidad sin diferencia significativa a
placebo cuando se combina con el tratamiento estándar de FC
Proporción de pacientes (%) p=NS

7 6.4
Tratamiento estándar de FC
6
+ Aliskireno 150 mg
+ placebo 4.8
5
p=NS
4
3.2
3 p=NS
2 1.9
1.4 1.4
1
n=156 n=146 n=156 n=146 n=156 n=146
0
Disfunción renal Hipotensión Hiperkalemia
sintomática
NS – no-significativa McMurray JJV, et al. 2008 (ALOF

Aliskireno produce una disminución significativa
en el BNP y el NT-proBNP comparado con placebo en
pacientes con FC
Cambio promedio desde la línea de base‡
0
n=156 n=146 en el NT-proBNP plasmático a la Semana
12 (pg/mL)
−20 −12.2 1000
762
750
−40
500
−60 250
−61.0 n=146
* 0
n=156
−80 Cambio promedio desde la línea de base§
−250
en el BNP plasmático a la Semana 12 −244
(pg/mL) *
Tratamiento estándar de FC −500
+ Aliskireno 150 mg
+ placebo
§
Valores del BNP en la línea de base – Aliskireno 301 pg/mL, placebo 273 pg/mL
‡
Valores del NT-proBNP en la línea de base – Aliskireno 2158 pg/mL, placebo 2123 pg/mL
*p<0.05 vs placebo McMurray JJV, et al. 2008 (ALOF
Aliskireno disminuye los niveles de aldosterona urinaria
comparado con placebo en los pacientes con FC
Tratamiento estándar de FC + Tratamento estándar de FC +

Aliskireno150 mg placebo
0
n=156 n=146
–2
–4
–6
–6.96
–8
–10 –9.24
*
Cambio promedio desde la línea de base en la aldosterona urinaria a la
Semana 12 (nmol/día)
*p<0.05 vs placebo McMurray JJV, et al. 2008 (ALOF
Aliskireno disminuye la ARP
comparado con placebo en pacientes con FC
Tratamiento estándar de FC +
Aliskireno 150 mg Placebo
0
n=156 n=146
−1
−0.97
−2
−3
−4
−5
−6
−5.71
−7 ***
Cambio promedio de la ARP desde la línea de base a la Semana 12 (ng/mL/h)
ARP, actividad de renina plasmática McMurray JJV, et al. 2008 (ALOF
El efecto de Aliskireno en los biomarcadores no esta
influenciado por el uso concomitante
de un antagonista de aldosterona
Cambio relativo desde la línea de base Heterogeneidad
del valor de p
BNP 0.876
NT-proBNP 0.370
ARP 0.576
Aldosterona 0.918
Urinaria
0.1 1 10
Disminución en comparación con placebo Aumento en comparación con placebo
Los datos se muestran como la média geométrica No se utilizo un antagonista de aldosterona
con un IC 95% para la razon Aliskireno:placebo del
Latini R, et a
efecto del tratamiento en comparación a la línea de Se utilizo un antagonista de aldosterona
base 2008 (ALOF
Aliskireno produce una mejoría significativa en algunas
evaluaciones ecocardiográficas de la función del VI
Tratamiento óptimo de FC +
Aliskireno 150 Valor de p

mg Placebo (entre los
(n=156) (n=146) Grupos)
EDVi, mL/m2 −2.7 (6.7) −3.4 (12.9) 0.56
ESVi, mL/m2 −4.0 (8.1) −4.3 (10.7) 0.67
FEVI, % 1.7 (3.1) 1.6 (2.9) 0.96
Razon área IM/AI −4.1 (10.1) 1.3 (10.1)

EDVi, índice del volumen diastólico final; ESVi, índice del volumen sistólico final;
0.0006
IM, insuficiencia mitral; AI, Auricula izquierda; E, velocidad del flujo transmitral diastólica
temprana pico; E’ velocidad de relajación anular mitral
Los datos se muestran como la media con la desviación estándar en parentesis McMurray JJV, et al. 2008 (ALOF
Importantes valores bioquímicos fueron similares en
los grupos de Aliskireno y placebo
Tratamiento óptimo de FC +
Aliskireno 150 Placebo

mg (n=146)
(n=156)
Valor bioquímico n (%) n (%)

Potasio <3.5 mmol/L
2 (1.3) 7 (4.9)
>5.5 mmol/L
13 (8.3) 12 (8.3)
≥6.0 mmol/L
3 (1.9) 6 (4.2)
Creatinina >177 µmol/L

11 (7.1) 8 (5.6)
ALOFT
Resumen
· En los pacientes que reciben tratamiento estándar

para FC:
– Aliskireno tiene un perfil de tolerabilidad similar a
placebo
– Aliskireno disminuye significativamente el BNP y el NT-
proBNP comparado con placebo
– Aliskireno disminuye la aldosterona urinaria comparado
con placebo
– Aliskireno produce una disminución significativa en la
ARP comparado con placebo
– Aliskireno produce una mejoría significativa en algunas
evaluaciones ecocardiográficas de la función del VI
El efecto de Aliskireno en los niveles del BNP
comparado con otros antihipertensivos en estudios
clínicos
Placebo Aliskireno Valsartan Espironolactona Hidralazina-dinitrato de isosorbide
ALOFT1 Val-HeFT2 RALES3 A-HeFT4
3 meses 4 meses 3 meses 6 meses
10 +2
n=1890
0
n=146 n=156 n=1850 n=51 n=50 n=340 n=343
−10 −6 −8
−12
−20 −15
p=0.02
−30
−34
−40 −39
p<0.0001
p=0.05
−50
−60
−61
−70 p=0.016
Cambio en el BNP (pg/mL)
Concentración 291 181 ~70 ~300
de BNP en la línea
de base (pg/mL) 1. McMurray JJV, et al. 2008; 2. Latini R, et al. 2
3. Rousseau MF, et al. 2002; 4. Cohn JN, et al. 2
El ASPIRE HIGHER


Estudio: Aliskiren in Left ventriculAr hypertrophY (ALLAY –
Aliskireno en la hipertrofia ventricular izquierda) – Visión
general del diseño del estudio
Aleatorización
Aliskireno 150 mg Aliskireno 300 mg una vez al día

Tratamiento previo
con IECA/ARA:
12 semanas
Losartan 50 mg Losartan 100 mg una vez al día
Sin tratamiento
previo con IECA/ARA:
2 semanas
Aliskireno/losartan Aliskireno/losartan 300/100 mg
150/50 mg una vez al día
Fase de
+
Adición de diureticos e ICCs, -bloqueadores
selección & y/o vasodilatadores según necesidad
lavado Doble ciego
2 o 12 semanas 2 semanas 34 semanas

*Para alcanzar una PA <140/90 mmHg
(<130/80 mmHg en los pacientes con diabetes) Solomon SD, et al. 2008 (ALLAY)
ALLAY

· Pacientes con antecedente de hipertensión o hipertensión recientemente
diagnosticada (PAS 140 a <180 mmHg; PAD 90 a <110 mmHg), índice de masa
corporal (IMC) >25 kg/m2 y grosor de la pared del ventrículo izquierdo ≥1.3 cm†
Objetivo primario:
· Evaluar si el tratamiento combinado de Aliskireno/losartan es superior a losartan
en monoterapia para reducir la HVI, midiendo el cambio en el IMVI utilizando
RNM cardíaca
Los objetivos secundarios clave incluyeron:

· Evaluar si la monoterapia con Aliskireno era no-inferior a la monoterapia con
losartan en la disminucion de la IMVI
†
Confirmado por las evaluaciones ecocardiográficas del laboratorio
central Solomon SD, et al. 2008 (ALLAY)
El grado de HVI, evaluado por ecocardiografía y RNM cardíaca
fue similar en los tres grupos de tratamiento en la línea de base
Aliskireno Losartan Aliskireno/losartan

(n=154) (n=152) (n=154)
Ecocardiografía
GPVI*, cm 1.4 ± 0.1 1.4 ± 0.1 1.4 ± 0.1
IMVI, g/m2 121.4 ± 24.6 122.7 ± 27.1 125.7 ± 26.2
RNM cardíaca
GPVI (antero-septal), cm 1.34 ± 0.2 1.38 ± 0.2 1.38 ± 0.2
GPVI (infero-lateral), cm 0.96 ± 0.2 0.98 ± 0.2 0.98 ± 0.2
GPVI – grosor de la2 pared del VI, IMVI – Indice de masa del VI
IMVI, g/m 77.6 ± 17.2 79.4 ± 18.1 78.4 ± 15.8
*Para la aleatorización era necesario tener un GPVI ≥1.3 cm en la línea de base
Los datos se muestran como la media ± SD para la población aleatorizada Solomon SD, et al. 2008 (ALLAY)
El tratamiento combinado de Aliskireno/losartan se asoció con una menor
PA en comparación con cualquiera de los medicamentos en monoterapia en
todos los puntos de tiempo post-línea de base
PA media en sedestación (mmHg)

Aliskireno
150
Losartan
145 Aliskireno/losartan
140
Sistólica
135
90
85 Diastólica
80
Línea de base 1 2 4 8 12 20 28 36
Semana
Solomon SD, et al. 2008 (ALLAY)
La combinacion de Aliskireno/losartan proporciona una reducción
numérica mayor de ~20% en el IMVI desde la línea de base
comparado con losartan en monoterapia – Estudio ALLAY
300 mg 100 mg 300/100 mg
0
n=132 n=123 n=136
–1
–2
–3
–4
–5
– 4.7
–6 – 5.4 *
* †
–7 – 6.4
* ‡
Cambio promedio del porcentaje desde la línea de base § en el IMVI después de 36 semanas de tratamiento (%)
§
Valores del IMVI en la línea de base – Aliskireno 78 g/m2, losartan 79 g/m2, Aliskireno/losartan 78 g/m2
Los análisis entre tratamiento estan basados en los datos de la media al cuadrado mínimo:
*p<0.0001 vs línea de base
†
p<0.0001 for no-inferioridad vs losartan 100 mg; ‡p=0.52 vs losartan 100 mg Solomon SD, et al. 2008 (ALLAY)
El cambio en el IMVI no se afecto significativamente
por el subgrupo de pacientes
· No se observaron diferencias significativas entre los subgrupos de

pacientes Diabetes
SI
No
Género Hombres
Hombre IMVI 79 g/m2
Mujer IMVI >79 g/m2
Edad Mujeres
<65 años IMVI 60 g/m2
65 años IMVI >60 g/m2
BMI Tratamiento previo con IECA/ARA
<30 Si
30 No
–15 –10 –5 0 5 10 –15 –10 –5 0 5 10

Favorece a Favorece a Favorece a Favorece a
Aliskireno/losartan losartan Aliskireno/losartan losartan
Los datos se muestran como la diferencia de la media al cuadrado mínimo con un IC 95%
Solomon SD, et al.
para el cambio en el IMVI para Aliskireno/losartan vs losartan desde la línea de base a la
2008 (ALLAY)
Semana 36 punto final
Mayores reducciones en la PAS se asocian con
mayores disminuciones en la IMVI
Cambio en la PAS desde la línea de base por cuartiles (mmHg)

<–16 –16 to –5.7 –5.7 to +4.7 >+4.7
0
–1
–2
–3
–4
–5
–6
–7
–8
–9
–10
Cambio en el IMVI desde la línea de base (g/m2)
Solomon SD, et al. 2008 (ALLAY)
No se evidencio una mayor incidencia de hiperkalemia con el
tratamiento combinado de Aliskireno/losartan

(n=154) (n=152) (n=154)
Potasio sérico
<3.5 mEq/L, n (%) 12 (8.1) 11 (7.3) 7 (4.6)
>5.5 mEq/L, n (%) 4 (2.7) 5 (3.3) 5 (3.3)
≥6.0 mEq/L, n (%) 3 (2.0) 1 (0.7) 1 (0.7)
BUN
>40.0 mg/dL, n (%) 1 (0.7) 2 (1.3) 0
Creatinina sérica
>2.0 mg/dL, n (%) 0 1 (0.7) 1 (0.7)
Se muestran los datos para la población de seguridad;

BUN – nitrpgeno ureico en sangre Solomon SD, et al. 2008 (ALLAY)
ALLAY
Resumen
· Aliskireno fue tan efectivo como losartan para reducir el IMVI, una
medida de daño en órgano blanco, en pacientes con sobrepeso e
hipertensión, durante 36 semanas de tratamiento
– La combinacion de Aliskireno y losartan produjo una mayor reducción en el
IMVI que fue numérica más no estadísticamente significativa
· Aliskireno solo o en combinación con un ARA fue bien tolerado
· El grado general de disminución en el IMVI estuvo relacionado con el
grado de disminución de la PA
– La disminución en la HVI observada en este estudio fue clínicamente
relevante, aunque la disminución en la PA fue pequeña
· Los resultados de este estudio demostraron que Aliskireno es una opción
de tratamiento efectivo en los pacientes con HVI
El ASPIRE HIGHER


Estudio AGELESS – Vision general del Diseño del estudio
Amlodipino 10 mg
Aleatorización Amlodipino 5 mg
HCTZ 25 mg
HCTZ 12.5 mg
Aliskireno 300 mg
Aliskireno 150 mg
Lavado
Ramipril 5 mg
Ramipril 10 mg
HCTZ 12.5 mg
HCTZ 25 mg
Amlodipino 5 mg
Amlodipino 10 mg
2 sem4 semanas 8 semanas 4 semanas 6 semanas 6 semanas 8 semanas
En los pacientes con PAS 140 mmHg después de 4 semanas de tratamiento con Aliskireno
150 mg o ramipril 5 mg se realizó una titulación ascendente de Aliskireno o ramipril, y luego la
adición secuencial y la titulación de HCTZ y amlodipino según necesidad
HCTZ, hidroclorotiazida Duprez D, et al. 2008 (AGELESS); Datos en Archivo, Novartis 2007
Estudio AGELESS – Objetivos
Objetivo primario:
· Comparar el efecto de Aliskireno (150–300 mg) en la disminución de la PAS con
ramipril (5–10 mg) desde la línea de base a la Semana 12 en pacientes ≥65
años de edad con hipertensión sistólica

· Evaluar la eficacia del tratamiento en la disminución de la PAS desde la línea de
base a la Semana 36
· Evaluar la eficacia del tratamiento en la disminución de la PAD desde la línea de
base a las Semanas 12 y 36
· Evaluar la proporción de pacientes que lograron controlar la PA (TA<140/90
mmHg) a las Semanas 12 y 36
· Evaluar la proporción de pacientes que requirieron la adición de HCTZ o
amlodipino
Duprez D, et al. 2008 (AGELESS)

Las caracteristicas demográficas y de línea de base
fueron similares en los grupos de Aliskireno y ramipril
Aliskireno Ramipril
(n=457) (n=444)
Media de la edad (SD), años 72 (5.6) 72 (5.6)

Grupo de edad, n (%)
³65 – <75 años 312 (68) 296 (67)
³75 años 145 (32) 148 (33)
Género, n (%)
Mujeres 235 (51) 237 (53)
Hombres 222 (49) 207 (47)
Raza, n (%)
Blanca 389 (85) 378 (85)
Negra 34 (7) 38 (9)
Asiática/otra 34 (8) 28 (6)
Diabetes, n (%) 99 (22) 87 (20)
Media del IMC (SD), kg/m2 30 (5.7) 29 (5.7)
Obesidad*, n (%) 183 (40) 179 (40)
Media de la duración de la hipertensión (SD),
años 12 (10.8) 11 (10.2)
*Definida como IMC³30 kg/m2 Duprez D, et al. 2008 (AGELESS)
significativamente mayor de la PAS comparado con ramipril en
monoterapia en pacientes ancianos
Ramipril Aliskireno
Ramipril Aliskireno ± HCTZ ± HCTZ
Ramipril Aliskireno ± HCTZ ± HCTZ ± Amlo ± Amlo
0
–5
–10
–11.6
–15 –14.0
* –17.3
–20 –18.1
–19.6 –20.0
* ‡
–25 Semana 12§ Semana 22 Semana 36§
Cambio promedio en la PAS media en sedestación desde la línea de base (mmHg)
*p<0.05 vs tratamiento basado en ramipril (superioridad); ‡p=0.0747 (superioridad), p<0.0001 (no-

inferioridad) vs tratamiento basado en ramipril. §Datos calculados a partir de la ultima observacion Duprez D, et al. 2008
realizada. Dosis: ramipril = 5 o 10 mg; Aliskireno = 150 o 300 mg; HCTZ = 12.5 o 25 mg; amlo (AGELESS)
(amlodipino) = 5 o 10 mg.
significativamente mayor de la PAD comparado con ramipril en
monoterapia en pacientes ancianos
Ramipril Aliskireno
Ramipril Aliskireno ± HCTZ ± HCTZ
Ramipril Aliskireno ± HCTZ ± HCTZ ± Amlo ± Amlo
0
–4 –3.6
–5.1
*
–8 –7.3 –7.0
–8.2 –8.2
‡
*
–12
Semana 12§ Semana 22 Semana 36§
Cambio promedio en la PAD media en sedestación desde la línea de base
(mmHg)
*p<0.05 vs tratamiento basado en ramipril (superioridad); ‡p=0.1422 (superioridad), p<0.0001 (no-
inferioridad) vs tratamiento basado en ramipril. §Datos calculados a partir de la ultima observación Duprez D, et al. 2008
realizada. Dosis: ramipril = 5 o 10 mg; Aliskireno = 150 o 300 mg; HCTZ = 12.5 o 25 mg; amlo (AGELESS)
(amlodipino) = 5 o 10 mg.
El tratamiento basado en Aliskireno produce un mayor control
de la PA comparado con el tratamiento basado en ramipril en
pacientes ancianos
Tasa de control de la PA control‡ (%)
100 Semana 12§ Semana 22 Semana 36§
80 *
69.0 *
65.6
60 57.7 57.5
*
46.3
39.3
40
20
0
Ramipril Aliskireno Ramipril Aliskireno Ramipril Aliskireno
± HCTZ ± HCTZ ± HCTZ ± HCTZ
± Amlo ± Amlo
‡
Control definido como TA<140/90 mmHg. *p<0.05 vs tratamiento basado en ramipril (superioridad)
§
Datos calculados a partir de la ultima observación realizada. Dosis: ramipril = 5 o 10 mg; Aliskireno Duprez D, et al. 2008
= 150 o 300 mg; HCTZ = 12.5 o 25 mg; amlo (amlodipino) = 5 o 10 mg. (AGELESS)
Menos pacientes requirieron la adición de HCTZ o amlodipino
para alcanzar la meta de PA con Aliskireno en comparación con
ramipril en pacientes ancianos
Proporción de pacientes que requirieron adición al tratamiento a la
Semana 36 (%)
100 Necesidad de Necesidad de adición
adición de HCTZ‡ de amlodipino
80
60 56 *
46
40
20 16 *
12
0
Ramipril Aliskireno Ramipril Aliskireno
*p<0.05 vs tratamiento basado en ramiprimil (superioridad)

‡
Incluye los pacientes que también necesitaron adición de amlodipino Duprez D, et al. 2008 (AGELESS)
El tratamiento basado en Aliskireno esta asociado
con una menor incidencia ~70% de tos en
comparación con el tratamiento basado en ramipril
Tratamiento basado en Tratamiento basado
Aliskireno (n=452) en ramipril (n=444)
n (%) n (%)
Cualquier AE 328 (73) 336 (76)

Total SAEs 35 (8) 27 (6)
Retiros debidos a AEs 32 (7) 51 (12)
AEs más comunes (occurrieron en ³5% de los pacientes en

cualquier grupo)
Tos 19 (4) 59 (13)

Cefalea 42 (9) 40 (9)
Infección respiratoria alta 35 (8) 28 (6)
Mareo 34 (8) 37 (8)

Diarrea 30 (7) 22 (5)
Fatiga 28 (6) 20 (5)
IVU – infección de vías urinarias Duprez D, et al. 2008 (AGELESS)
Rinofaringitis 23 (5) 20 (5)
AGELESS
Resumen
En los pacientes ancianos con hipertensión sistólica:

· Aliskireno en monoterapia produce una disminución significativamente mayor en
la PAS y la PAD en comparación con ramipril en monoterapia después de 12
semanas
· Aliskireno, con o sin HCTZ, produce una disminución significativamente mayor
en la PAS comparado con ramipril, con o sin HCTZ, después de 22 semanas
· El tratamiento basado en Aliskireno produce una disminución significativamente
mayor en la PAD comparado con el tratamiento basado en ramipril después de
36 semanas
· El tratamiento basado en Aliskireno produce tasas de control de la PA superiores
comparado con el tratamiento basado en ramipril, a las Semanas 12, 22 y 36
· Menos pacientes requirieron la adición de HCTZ o amlodipino para alcanzar la
meta de PA con Aliskireno en comparación con ramipril
· El tratamiento basado en Aliskireno esta asociado con una menor incidencia
~70% de tos en comparación con el tratamiento basado en ramipril
Duprez D, et al. 2008 (AGELESS)

El ASPIRE HIGHER


Racional del estudio Aliskiren Trial In Type 2 diabetes Using cardio-renal
Disease Endpoints (ALTITUDE – Estudio de Aliskireno en Diabetes tipo 2
utilizando parámetros finales de enfermedad cardio-renal)
· Losartan e irbesartan reducen la tasa de progresión a nefropatía en pacientes con
diabetes tipo 2, nefropatía diabética y antecedente de hipertensión
– sin embargo, el daño renal y la IRCT se retrasan, pero no se detienen
· Ningún medicamento que tenga influencia en el sistema renina ha demostrado reducir la
morbilidad o mortalidad CV en esta población de pacientes
· Además, no existe evidencia de un efecto benéfico de los medicamentos que actuan sobre
el sistema renina en pacientes cuya nefropatía diabética se caracterice por una TFG
estimada baja
· Una posible razón para la limitada cardio y renoprotección ofrecida por los agentes
actuales es que estos no tienen la capacidad de controlar completamente el sistema
renina
– se puede ofrecer una mayor protección al mejorar el control sobre el sistema renina 1
· Aliskireno ejerce un control más completo del sistema renina que los IECAs y los ARAs 2
· El estudio ALTITUDE esta diseñado para investigar si la adición de Aliskireno al
tratamiento convencional produce una protección cardio-renal adicional comparado con la
adición de placebo en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo de desarrollar eventos
clínicos
1. Weber & Giles, 2006; 2. Gradman et al. 20

ALTITUDE – Visión general del diseño del estudio
Aleatorización
(n=~8600 pacientes)
Aliskireno
Aliskireno 300 mg una vez al día
150 mg
Placebo
Tratamiento convencional
(según las guías nacionales; debe incluir un IECA o un ARA, pero no los dos)
4–12 semanas 4 semanas ~4 años*
Se incluiran tres categorías de pacientes de alto riesgo, que son:

(i) albuminuria (UACR >200 mg/g);
(ii) microalbuminuria (UACR ≥20–<200 mg/g) y una TFGe ≥30–<60 mL/min/1.73m 2; o
(iii) antecedente de enfermedad CV y una TFGe ≥30–<60 mL/min/1.73m 2
*ALTITUDE es un estudio basado en eventos Parving H-H, et al. 2007 (Estudio 2337
ALTITUDE – Objetivos
Objetivo primario:
· determinar si Aliskireno, cuando se adiciona al tratamiento
convencional, retrasa la aparición de complicaciones CV y renales en
pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo de eventos CV y renales
– la aparición esta definida como el primer evento del siguiente parámetro
final primario compuesto: (1) muerte CV; (2) muerte súbita resucitada; (3)
IAM no fatal; (4) ACV no fatal; (5) hospitalización no planeadad por FC; (6)
comienzo de IRCT o muerte renal; y (7) aumento del doble en la
concentración de creatinina sérica desde la línea de base que se
mantiene durante al menos un mes
Objetivos secundarios:
· determinar si Aliskireno cuando se adiciona al tratamiento convencional:
– retrasa la aparición de complicaciones CV
– retrasa la aparición de complicaciones renales
Parving H-H, et al. 2007 (Estudio 2337

Otros estudios clínicos que evalúan las propiedades
renoprotectoras de Aliskireno
· Curso temporal del efecto antiproteinúrico y antihipertensivo de la

inhibición directa de la renina con Aliskireno en pacientes con diabetes
tipo 2 y albuminuria – Estudio 2242
· Comparación de los efectos antiproteinuricos de Aliskireno con
irbesartan y con el tratamiento combinado en pacientes con diabetes
tipo 2, hipertensión y albuminuria – Estudio 2243
· Efecto antiproteinurico del tratamiento basado en Aliskireno comparado
con el tratamiento basado en ramipril en pacientes con hipertensión leve
a moderada – Estudio 2306
· Efecto de Aliskireno en el flujo plasmático renal en pacientes
normotensos – Estudio 2318
Efecto anti-proteinurico de Aliskireno en pacientes con
hipertensión y diabetes tipo 2 – Diseño del estudio
28 días de lavado 28 días de tratamiento 28 días de lavado
Día 1 Día 28 Día 56
Aliskireno 300 mg od
Furosemida* Furosemida
Furosemida
Los pacientes con diabetes tipo 2, hipertensión y albuminuria recibieron dosis

estables de furosemida a lo largo del estudio
· Dirigido a: investigar el curso temporal del efecto antiproteinúrico y del

efecto antihipertensivo de Aliskireno 300 mg/día
*furosemida de liberacion lenta; UACR: indice urinario albúmina-creatinina Persson F, et al. 2008 (Estudio 2242)
Aliskireno produce una disminución significativa de la
UACR desde línea de base que se mantiene
parcialmente después del lavado
Media geométrica dla UACR (mg/g)

200 Fase de tratamiento Fase de lavado
*
150
*
**
**
100
50
0
1 5– 7 11–13 17–19 23–25 29–31 35–37 41–43 47–49 53–54
2–4 8–10 14–16 20–22 26–28 32–34 38–40 44–46 50–52
Día
*p<0.05; **p<0.001 vs línea de base Persson F, et al. 2008 (Estudio 2242)

Aliskireno disminuye significativamente la UACR
desde la línea de base en pacientes con
diabetes tipo 2 y albuminuria
Días 2–4 Días 8–10 Días 26–28

0
n=15 n=15 n=15
−10
−20 −17
*
−30
−31
**
−40
−44
−50 **
Cambio promedio en la UACR desde la línea de base (%)
Aliskireno 300 mg + furosemida

Aliskireno produce una disminución significativa
de la PA sistólica media durante 24 horas
desde la línea de base
Media de la PAS durante 24 horas (mmHg)
150
Fase de tratamiento Fase de lavado
145
140
*
*
135 **
*
130
–1 7 14 21 28 35 42 49 56
Día


· Efecto antiproteinurico del tratamiento basado en Aliskireno comparado
con el tratamiento basado en ramipril en pacientes con hipertensión leve
a moderada – Estudio 2306
Comparación de los efectos antiproteinuricos de Aliskireno con
irbesartan y con el tratamiento combinado en pacientes con
diabetes tipo 2, hipertensión y albuminuria – Diseño del estudio
Placebo Alis 300 Irb 300 Ali/Irb 300/300
Alis 300 Ali/Irb 300/300 Placebo Irb 300
Irb 300 Placebo Ali/Irb 300/300 Alis 300
Ali/Irb 300/300 Irb 300 Alis 300 Placebo
Furosemida# 40–60 mg
Arranque Doble ciego
4 semanas 8 semanas 8 semanas 8 semanas 8 semanas
Aleatorización*
*Los pacientes fueron aleatorizados a una de las secuencias de tratamiento Persson F, et al. 2008
#
La furosemida fue administrada para controlar la retención de liquidos y la PA (Estudio 2243)
La combinación de Aliskireno/irbesartan produce una
disminución significativamente mayor en la UAER que
cualquiera de los dos componentes en monoterapia
Aliskireno Irbesartan Aliskireno/irbesartan
300 mg 300 mg 300/300mg
0
n=26 n=26 n=26
−25
−50 –48%
* –58%
−75 * –71%
*‡
−100
Cambio promedio en la UAER en comparacion con placebo§ a la Semana 8 (%
§
UAER placebo en la línea de base: 258 mg/día
*p<0.001 vs placebo
‡
p<0.05 vs los componentes en monoterapia Persson F, et al. 2008 (Estudio 2243)
La combinacion de Aliskireno/irbesartan produce una mayor
disminución de la TFGe que cualquiera de los dos
300 mg 300 mg 300/300mg
0
n=26 n=26 n=26
−5 –4.6
*
−10 –8.0
* –11.7
−15 *
−20
Cambio promedio de la TFGe en comparación con placebo§ a la
Semana 8 (mL/min/1.73 m2)
*p<0.05 vs placebo
§
TFGe placebo en la línea de base: 90 mL/min/1.73 m 2 Persson F, et al. 2008 (Estudio 2243)
La combinacion de Aliskireno/irbesartan produce una
disminución numérica mayor en la PA que cualquiera de los dos
PAD PAS
0
n=26 n=26 n=26 n=26 n=26 n=26
–2
–4
–3.9 –3.6
–6 *
–6.4
–8 –7.2
–7.6
* *
–10 *
−12
–11.8
−14 *
Cambio en la PA media en sedestación en comparación con placebo a la Semana 8 (mmHg)
Aliskireno 300 mg Irbesartan 300 mg Aliskireno/irbesartan

300/300 mg
PA con placebo en el punto final: 135/78 mmHg
*p<0.05 vs placebo Persson F, et al. 2008 (Estudio 2243)
Aliskireno neutraliza el aumento de la ARP inducida por
irbesartan en pacientes con diabetes tipo 2, hipertensión y
albuminuria
Cambio promedio en la ARP en comparación con placebo a la Semana 8 (%)
**
400 321
200
n=26 n=26
0 n=26
–47
–87
−200 *
**
300 mg 300 mg 300/300 mg
*p<0.01; **p<0.001 vs placebo Persson F, et al. 2008 (Estudio 2243)


Efecto de Aliskireno en el flujo plasmático renal en
voluntarios sanos – Diseño del estudio
· Estudio simple ciego en 20 voluntarios sanos

– Los sujetos fueron evaluados en 3 días separados por intervalos
de 48 horas
· En cada día de evaluación, a los sujetos se les asignó una

dosis única de Aliskireno (75, 150, 300, o 600 mg) o placebo
para su administración
· Se evaluó el FPR* utilizando la depuración de PAH**
– En cada día de estudio, se determinó el FPR basal y después se
administró Aliskireno como dosis única
*FPR – flujo plasmático renal

**PAH – para-aminohipurato Fisher ND, et al. 2008 (Estudio 2318)
Aliskireno produce un aumento dosis-dependiente en
el FPR pico
Cambio del pico† del FPR desde la línea de base después de una dosis
única (mL/min/1.73 m2)
250
*
197
200 *
169
150 *
124
*
100 93
50 33
n=7 n=7 n=15 n=19 n=7
0
Placebo 75 mg 150 mg 300 mg 600 mg
Aliskiren
†
o del
El cambio en el pico se determino a partir de la evaluación horaria
FPR realizada durante 6 horas post-dosis
FPR en la línea de base – 575 mL/min/1.73 m2; *p<0.05 vs línea de base Fisher ND, et al. 2008 (Estudio 2318)
El FPR permanece por encima de la línea de base 48
horas después de la administración de Aliskireno
Cambio en el FPR desde la línea de base 48 horas post-dosis
(mL/min/1.73 m2)
100
*
50
*
* n=15 n=8
0
n=3 n=6
-50
Placebo 75 mg 150 mg 300 mg
Aliskiren
o
*p<0.05 vs línea de base Fisher ND, et al. 2008 (Estudio 2318)
Cambio en el flujo plasmático renal en respuesta a la inhibición
de la ECA, el bloqueo del receptor de angiotensina y la
Inhibicion Directa de la Renina
Enalapril 5–20 mg1

IECA
Captopril 25 mg2
ARA Candesartan 16 mg3
Zankiren 250 mg4
Enalkiren 0.5 mg/kg2

IDR
Enalkiren* 36 mg5
Aliskireno 300 mg6
0 50 100 150 200

Cambio en el FPR (ml/min/1.73 m2)
*dosis media basada en el peso del 1. Hollenberg et al. 2000; 2. Fisher et al. 1994; 3. Lansang et al. 2000;
paciente 4. Fisher & Hollenberg 1995; 5. Cordero et al. 1991; 6. Fisher et al. 2008 (Estudio
Permisos para las gráficas
· Slides 6–8: Reprinted from Müller DN, Luft FC. Direct renin inhibition with aliskiren in hypertension and target
organ damage. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:221–8. Copyright © 2006, with permission from the American
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with permission from Elsevier.
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oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients
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· Slides 46, 47, 49, 111, 112 and 124: Reprinted from Andersen K, Weinberger MH, Egan B, et al. Comparative
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· Slides 74, 75, 76, 77, 129 and 138: Reprinted from Jordan J, Engeli S, Boye SW, et al. Direct renin inhibition
with aliskiren in obese patients with arterial hypertension. Hypertension 2007;49:1–9. Copyright © 2007, with
permission from Lippincott Williams and Wilkins.
NEW SLIDE
Figure permissions
· Slides 82, 98 and 100: Reprinted from The Lancet, 370, Oparil S, Yarows, S, Patel S, et al. Efficacy and safety of
combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial. Lancet
pp221–229. Copyright © 2007, with permission from Elsevier.
· Slide 89: Reprinted from Drummond W, Munger MA, Essop MR, et al. Antihypertensive efficacy of the oral direct
renin inhibitor aliskiren as add-on therapy in patients not responding to amlodipine monotherapy. J Clin
Hypertens 2007;9:742–750. Copyright © 2007, with permission from Blackwells.
· Slide 122: Reprinted from Weir MR, Bush C, Anderson DR, et al. Antihypertensive efficacy and safety of the oral
direct renin inhibitor aliskiren in patients with hypertension: a pooled analysis. J Am Soc Hypertens
2007;1(4):264–277. Copyright © 2007, with permission from Elsevier.
· Slide 146: Reprinted from Nussberger J, Wuerzner G, Jensen C, et al. Angiotensin II suppression in humans by
the orally active renin inhibitor aliskiren (SPP100): comparison with enalapril. Hypertension 2002;39:e1e8.
Copyright © 2002, with permission from Lippincott Williams and Wilkins.
· Slides 167 and 174: Reprinted from McMurray JJV, Pitt B, Latini R, et al. Effects of the oral direct renin inhibitor
aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circ Heart Fail 2008;1:17–24. Copyright © 2008, with
permission from Lippincott Williams and Wilkins.
· Slide 176: Reprinted from Latini R, Masson S, Anand I, et al. Effects of valsartan on circulating brain natriuretic
peptide and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure: the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT).
Circulation 2002;106:2454–2458. Copyright © 2002, with permission from Lippincott Williams and Wilkins.
· Slides 202, 203 and 205: Persson F, Rossing P, Schjoedt KJ, et al. Time course of the antiproteinuric and
antihypertensive effects of direct renin inhibition with aliskiren in type 2 diabetes. Kidney Int 2008;73:1419–1425.
Copyright © 2008, with permission from Nature.

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ALISKEREN (RASILEZ)

PRIMER INHIBIDOR DIRECTO

DR. LUIS JOSE CASTILLO

HOTEL GRAN ALMIRANTE DICIEMBRE 2 DEL 2009

Adaptado de: Müller DN & Luft FC. 2006

Ang I Ang II Renina ARP

Inhibidor Directo de Renina Acciones del receptor de (Pro)renina:

Inhibidor Directo de Renina Receptor Corazón

· Evidencia reciente de que la ARP es un factor de riesgo

· Current evidence of PRA as an independent risk factor for

La ARP mide la · Ang I is producida por el corte

Ang = angiotensina Efectos biológicos

IDR = inhibidor directo de renina

· Más recientemente, los estudios han identificado asociaciones entre la ARP y :

· En humanos, no se conoce si las reducciones en la APR de manera independiente y

· La evidencia reciente de que la ARP es un factor de riesgo

1994: Rouleau JL, et al. – SAVE: pacientes post IM

2004: Latini R, et al. – Val-HeFT: pacientes con ICC

2008: Vergaro G, et al. – pacientes con ICC

Rouleau et al. J Am Coll Cardiol 1994;24:583–91;

Población Seguimiento Desenlace

Rouleau JL, et Pacientes post IM 38 meses Los niveles elevados de ARP se

Vergaro G, et al. Pacientes que 22.6 meses La elevación de la ARP se asocia

Rouleau et al. J Am Coll Cardiol 1994;24:583–91

Punto final compuesto CV

0 0.5 1 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

· La activación de un diferente número de sistemas

Rouleau et al. J Am Coll Cardiol 1994;24:583–91

Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292–9

Mortalidad y morbilidad Mortalidad

0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5

· Los niveles individuales de neurohormonas a nivel basal son

Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292–9

Vergaro et al. Eur Heart J 2008;29(Suppl.):393 [Abstract]

PRA >5.48 nmol/L/h (>7.11 ng/mL/h)

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

· Sólo la ARP, el BNP y la edad fueron encontrados en el análisis

Vergaro et al. Eur Heart J 2008;29(Suppl.):393 [Abstract]

Diseño del estudio

Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract]

· Los pacientes fueron agrupados por terciles de sus niveles

· Categorías de riesgo de ARP‡

Sexo, masculino (% pacientes) 73.1

Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract]

ARP– actividad de renina plasmática; IM – infarto de miocardio;

Mortalidad por todas las causas 1.56 0.002

Hospitalización por ICC 2.12 0.004

ARP – actividad de renina plasmática; IM – infarto de miocardio;

· La ARP medida a nivel basal, predice el riesgo a largo plazo

% = incremento del riesgo de eventos entre ARP alta versus baja

· Current evidence of PRA as an independent risk factor for

LIFE3: muerte CV, infarto/hemorragia 14.6% Val-HeFT4:libre de punto final combinado

Event-free probability (%)

· Current evidence of PRA as an independent risk factor for

Actividad enzimática de renina

Ang I ng/h/pg renin (% of base)

Aliskiren (150 or 300 mg) Aliskiren 300 mg/HCTZ 12.5 or 25 mg

Ang I Ang II Renina ARP

BCC* IECAs HCTZ BRA

ARP TEAu Aldosterona

p<0.001 p<0.001 p<0.001

n=143 n=156 n=146 n=124

· La activación crónica del sistema RAA produce elevación de PA y daño

· Current evidence of PRA as an independent risk factor for

p<0.01; *p<0.001 vs placebo Taylor AA, et al. 2007 (Análisis agrupado)