FISIOPATOLOGA DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL

Dr. Gustavo Rivara Ruiz

05 de Agosto de 2011

HIPERTENSIN ARTERIAL
SIGNO CLNICO: PA 160/100 mm Hg

SINDROME

PA 160/100 mm Hg

(cefalea, acfenos, escotomas, etc.)

ENFERMEDAD : Nefropata, cardiopata encefalopata hipertensiva

IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL

- 50 millones de hipertensos en USA (20% de la poblacin) - 7 millones de HTA en Per (24%) (Sociedad Peruana de Cardiologa, 2005) - 1 billn en el mundo - Individuos normotensos a los 55 aos tienen un 90% de riesgo de desarrollar hipertensin arterial

- HTA factor de riesgo de ECV independiente de otros factores

- A mayor nivel de presin arterial: mayor tendencia a desarrollar infarto del miocardio, insuficiencia cardaca, enfermedad renal y accidente cerebro vascular - Entre los 40 y 70 aos de edad, cada incremento en 20 mmHg de presin sistlica y de 10 mmHg de presin diastlica: duplica el riesgo de enfermedad cardiovascular en el rango de 115/75 hasta 185/115
JAMA, May 21, 2003- Vol 289, No 19, 2560-2570

Corazn (gasto cardaco)

Arterias (presin arterial)

Arteriolas (resistencia perifrica)

EL CORAZON, ARTERIAS Y ARTERIOLAS EN HIPERTENSION

MECANISMOS FISIOLGICOS COMPROMETIDOS EN EL DESARROLLO DE HIPERTENSIN ARTERIAL:

GASTO CARDACO

RESISTENCIA PERIFRICA SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA SISTEMA NERVIOSO AUTONMICO

OTROS FACTORES (humorales):

Bradiquinina Endotelina Factor relajante derivado del endotelio (ON)

Pptido natriurtico auricular

Ouabaina

Tipos de Hipertensin Arterial

Sistlica : volumen de expulsin sistlico vs. capacitancia de la aorta y ramos principales de conduccin.

Diastlica : flujo sanguneo vs. resistencia perifrica

Diferencial : PS PD / 3 + PD
Ejemplo: 150 mmHg - 90 mmHg = 60 mmHg / 3 = 20 mmHg
PD = 20 + 90 = 110 mmHg

Hipertensin

Primaria 95%)

Secundaria (5%)

FRECUENCIA RELATIVA DE HIPERTENSIN PRIMARIA Y SECUNDARIA

HIPERTENSIN SECUNDARIA (Cuando se identifica la causa de la Hipertensin Arterial) Apnea del sueo

Inducida relacionada a drogas (pseudoepinefrina)

Enfermedad renal crnica (GNDA, GNDC, PN) Hiperaldosteronismo primario Enfermedad renovascular (congnita, adquirida: AE) Terapia esteroidea crnica y sindrome de Cushing Feocromocitoma (catecolaminas) Coartacin de la aorta

Enfermedad tiroidea

Va aferente

Va eferente

Arco

REFLEJO BARORECEPTOR
CVLM: N. medular caudal ventrolateral RVLM: N. medular rostral ventro lateral PVN: N. paraventricular SON: N. supraptico NTS: N. tracto solitario

El Reflejo Baroreceptor
La reduccin de la presin arterial estimula los baroceptores terminaciones de las fibras aferentes de los nervios glosofarngeo (IX) y vago (X) estn situados en el seno carotdeo y el arco artico. Esto conduce a una disminucin de impulsos aferentes que se originan en esos mecanoreceptores y que viajan a travs de los nervios glosofarngeo y vago hacia el ncleo del tratus solitarius (NTS) en la mdula dorso medial, el que a su vez est interconectado por neuroanatmicamente con el ncleo ambiguo (NA). La respuesta es un incremento de la actividad eferente simptica que es conducida mediante proyecciones desde el NTS hacia el ncleo medular caudal ventro-lateral (MCVL) (va excitatoria) y de ah al ncleo medular rostral ventrolateral (MRVL) (va inhibitoria). La activacin de las neuronas presinpticas del ncleo MRVL en respuesta a la hipotensin es por lo tanto, predominantemente debido a una desinhibicin. En respuesta a una cada sostenida de la presin arterial, la liberacin de vasopresina es intermediada mediante proyecciones del grupo de clulas A1 noradrenrgicas en la mdula ventrolateral. Estas proyecciones activan neuronas sintetizadoras de vasopresina en la porcin magnocelular de los nucleos paraventriculares (NPV) y nucleo suprapticos (NSO) del hipotlamo. Azul seala neuronas simpticas y verde neuronas parasimpticas.

II) REGULACION DE LA PRESIN ARTERIAL A LARGO PLAZO

El reflejo baroreceptor se adapta rpidamente a los cambios en la presin arterial pero es de corta duracin. Existe el control renal de balance de lquidos. Tiene relacin con el control renal de lquidos corporales. La presin tiene relacin con los volmenes corporales de lquidos y viceversa.

II) REGULACIN DE LA PRESIN ARTERIAL A LARGO PLAZO

El volumen circulante puede afectar la presin arterial :

VOLUMEN SANGUNEO

PRESIN VENOSA PERIFRICA

RETORNO VENOSO

PRESIN VENOSA CENTRAL

GASTO CARDACO

PRESIN ARTERIAL

II) REGULACIN DE LA PRESIN ARTERIAL A LARGO PLAZO

La presin arterial influye sobre la diursis e indirecta mente sobre el volumen corporal total :
PRESIN ARTERIAL DIURESIS VOLUMEN DE LQUIDOS VOLUMEN SANGUNEO GASTO CARDACO PRESIN ARTERIAL

II) REGULACIN DE LA PRESIN ARTERIAL A LARGO PLAZO

Mecanismo de retroalimentacin negativa Un aumento de la PA produce disminucin del volumen sanguneo lo que reduce la presin arterial A la inversa, una reduccin de la PA producir expansin de volumen (por retencin renal) lo que incremente la presin arterial A largo plazo, la presin arterial es el factor que determina que la diuresis sea igual al ingreso de lquidos

A CORTO PLAZO Reflejo baroreceptor

A LARGO PLAZO
Balance de lquidos Volumen sanguneo CANTIDAD DE LQUIDO INGERIDO

RPT

GC

PRESIN ARTERIAL

VOLUMEN SANGUNEO

RION

EXCRECIN URINARIA

MECANISMOS DE REGULACIN DE LA PRESION ARTERIAL

Autorregulacin

PRESION ARTERIAL = GASTO CARDACO

Hipertensin = GC incrementado y/o

RESISTENCIA PERIFRICA
RP incrementada

Precarga

Contractibilidad

Constriccin Funcional

Hipertrofia Estructural

Volumen de lquidos

Redistribucin de volumen

Retencin renal de sodio

Filtracin de superficie reducida

Sobreactividad del sistena nervioso simptico

Exceso de renina-angiotensina

Alteracin de la membrana cel.musc.lisa

Hiperinsulinemia

Exceso
ingreso

Alteracin
gentica

Estrs

Alteracin
gentica

Obesidad

Disfuncin
endotelial

FACTORES QUE PARTICIPAN EN EL CONTROL DE LA PRESION ARTERIAL Y QUE AFECTAN LA ECUACION BASICA : PRESION ARTERIAL = GASTO CARDIACO X RESISTENCIA PERIFERICA

Norman Kaplan: Clinical hypertensin, 1995

HIPTESIS DE PARTICIPACIN DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONMICO

Corazn

Mdula suprarrenal

Liberacin de catecolaminas + mineralocorticoides

Rin
Vasos sanguneos Liberacin de renina Flujo sanguneo renal Resistencia vascular perifrica

SISTEMA NERVIOSO AUTONMICO Y SU EFECTO SOBRE LA PRESIN ARTERIAL

HIPTESIS DE PARTICIPACIN DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

Sustrato de renina (angiotensingeno) Renina

Angiotensina I
Enzima convertidora angiotensina

Angiotensina II

Receptores en arteriolas

Receptores en corteza adrenal

Arteriola

Glndula suprarrenal

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA. EFECTOS SOBRE LA PRESIN ARTERIAL Y SECRECIN DE ALDOSTERONA

La angiotensina endotelial afecta a las CML locales (accin paracrina o epicrina

Vaso Sanguneo

Angiotensina endcrina del sistema reninaangiotensina-aldosterona circulante

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA LOCAL Y SISTEMICO

Efectos fisiopatolgicos AngiotensinaII II Pathophysiologic Effectsde ofla Angiotensin

Vasoconstriccin Abnormal anormal vasoconstriction Contractibilidad Contractility Activacin del SNS Activate SNS ITP 1 PAI-1/ trombosis thrombosis Agregacin Platelet plaquetaria aggregation

Aldosterona Aldosterone

Angiotensina Angiotensin II II

Produccin de Superoxide Superxido production Crecimiento de la Vascular smooth CML muscle growth

Vasopressin Vasopresina Endotelina Endothelin

Crecimiento de growth miocitos Myocyte

Colgeno Collagen
Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637645.

Efectos de la Angiotensina II sobre los receptores AT1 y AT2

AT1
-Vasoconstriccin - Liberacin de aldosterona - Estrs oxidativo - Liberacin de vasopresina - Activacin del SNC - Inhibe la liberacin de renina - Reabsorcin renal de Na+ y H2O - Proliferacin y crecimiento cel.
Bloqueado por BRAs

AT2
- Vasodilatacin - Antiproliferacin - Apoptosis - Antidiuresis / antinatriuresis - Produccin de bradikinina - Liberacin de ON

ANGIOTENSINGENO
Renina

Mcula densa Presin arteriolar renal

Actividad nerviosa simptica

ANGIOTENSINA I
Enzima convertidora

ANGIOTENSINA II
Angiotensinasa A

ANGIOTENSINA III

Corteza Suprarrenal

Rin

Intestino

SNC

Sistema nervioso perifrico

Msculo liso vascular

Corazn

Facilitacin adrenrgica

Aldosterona Descarga simptica

Contractibilidad

Reabsorcin nefron distal

Reabsorcin de sodio y agua

Apetito de sal Liberacin Sed vasopresina

Vasoconstriccin

Mantenimiento o incremento volumen fluido extracelular

Resistencia perifrica total

Gasto Cardaco

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA

Inhibicin de renina
1 3

Bloqueo adrenrgico Sustrato de renina

ECA inhibidor

YG

Renina
4

Angiotensina I ECA

Angiotensina II

Bloqueador de angiotensina

Sntesis de aldosterona

Vasoconstriccin
Retencin de sodio Retroalimentacin PRESION ARTERIAL

LOS CUATRO LUGARES DE ACCIN DE LOS INHIBIDORES DEL SISTEMA RAA

HIPTESIS DE PARTICIPACIN DE LA RETENCIN RENAL DE SODIO

Presin de perfusin normal

Resistencia Arteriolar Arteriola Aferente Arteriola Eferente

GLOMRULO

Tbulo

FILTRACIN GLOMERULAR NORMAL

RETENCIN RENAL
DE SODIO

DISMINUCIN DEL AREA DE SUPERFICIE DE FILTRACIN

PRESIN ARTERIAL MEDIA AUMENTADA

a)
b)

Nmero de glomrulos y/o

Area de superficie de filtracin por glomrulo

Hipertensin glomerular
y eventual esclerosis glomerular
Brenner BM et al. Am J Hypertensi:, 335, 1988

NATRIURESIS DE PRESIN

REPROGRAMACIN EN PRESENCIA

NORMAL
Sin constriccin arteriola eferente

DE HIPERTENSIN ARTERIAL
Con constriccin arteriola eferente

PRESIN ARTERIAL

RESISTENCIA VASCULAR

RENAL

PRESIN HIDROSTTICA PERITUBULAR

FRACCIN DE FILTRACIN

REABSORCIN DE SODIO

PRESIN ONCTICA PERITUBULAR

REABSORCIN DE Na+

Brown JJ et al. Lancet, 2:320, 1974

Estrs

Excrecin de Na+

+
Ingreso de Na+ presin natriuresis

Rin

Actividad simptica

constriccin de arteriola renal eferente

fraccin de filtracin

reabsorcin de sodio

volumen vascular relativo

hormona natriurtica ( ouabaina)

Na K ATPasa

renina
angiotensina

Vascular

Sodio + intracelular

HIPERTENSIN

resistencia vascular

reactividad y tono vascular

Ca ++ intracelular

permeabilidad de membrana (heredado)

+
defecto primario de membrana HIPOTESIS DE PATOGENIA DE HIPERTENSIN ARTERIAL PRIMARIA. 1. Estrs + elevado ingreso de sodio. 2. Mayor permeabilidad al Ingreso de sodio vascular. 3. Incremento del calcio intracelular Alto ingreso de Na +

ASPECTOS GENERALES DE LA HIPERTENSIN SENSIBLE A LA SAL

Aspectos Epidemiolgicos: Raza negra Obesidad Edad avanzada Disfuncin renal Diabetes Uso de ciclosporina Aspectos clnicos: Microalbuminuria Ausencia de la declinacin nocturna normal de la presin arterial Ausencia de modulacin del flujo sanguneo renal con cargas variables de sodio

FACTORES ASOCIADOS CON RETENCIN DE SODIO

Filtracin disminuida de sodio Disminucin del coeficiente de ultrafiltracin Disminucin del grado de filtracin glomerular en nefrn nico Reabsorcin incrementada de sodio Incremento en la expresin de vasoconstrictores: angiotensina II, aldosterona e hiperactividad del sistema nervioso simptico Disminucin en la expresin de vasodilatadores: oxido ntrico, kallikreina, dopamina y prostaglandinas vasodilatadoras Regulacin alterada o expresin alterada de los canales de sodio en los tbulos renales

FASE 1
Riones normales con manejo normal del sodio Hiperactividad del sistema nervioso simptico Sistema renina-angiotensina estimulado Dieta baja en potasio Uso de ciclosporina Vasoconstriccin renal

FASE 2
Leve injuria renal

Isquemia tubular e inflamacin intersticial (leucocitos, oxidantes)

Arteriolopata preglomerular (proliferacin de clulas musculares lisas)

Expresin de vasoconstriccin incrementada y de vasodilatacin disminuida

Resistencia vascular renal incrementada. Disminucin del flujo renal. Disminucin de la filtracin glomerular

Efectos tubulares Excrecin renal disminuida Reabsorcin de Sodio incrementada Filtracin de Sodio disminuida

Retencin de sodio Presin arterial incrementada Presin arterial incrementada Presin de perfusin renal aumentada mediante lesiones arteriales fijas

FASE 3
Riones hipertensivos con manejo normal del sodio

Desviacin de la curva de presin-natriuresis

La isquemia tubular disminuye y el manejo de sodio retorna a lo normal

DESARROLLO DE HIPERTENSIN POR SENSIBILIDAD A LA SAL

Explicacin del desarrollo de Hipertensin Arterial por Sensibilidad a la Sal:

El desarrollo de HTA sensible a la sal ocurrira en tres fases: En la primera fase:

- El rin estructuralmente es normal y el sodio se excreta normalmente.

- Sin embargo, el rin esta expuesto a varios estmulos que resultan en vasoconstriccin renal, tales como la hiperactividad del sistema nervioso simptico o la estimulacin intermitente del sistema reninaangiotensina. - Durante esta fase, el paciente puede tener presin arterial normal hipertensin limtrofe, la cual (si est presente) es resistente a la sal.

Explicacin del desarrollo de Hipertensin por Sensibilidad a la Sal:

En la segunda fase:
- Se desarrolla una injuria renal sutil, la cual altera la excrecin renal de sodio que a su vez conduce a un incremento de la presin arterial. - Esta fase se inicia con isquemia de los tbulos renales, y produccin de inflamacin intersticial (infiltracin de leucocitos mononucleares y generacin de sustancias oxidantes), lo que a la larga determina la formacin de sustancias vasoconstrictoras locales tales como Angiotensina II y una reduccin en la expresin local de vasodilatadores, especialmente oxido ntrico. - Adicionalmente, la vasoconstriccin renal conduce al desarrollo de arteriolopata preglomerular, manifestada por el engrosamiento arteriolar (proliferacin de clulas musculares lisas) y constriccin.

Explicacin del desarrollo de Hipertensin por Sensibilidad a la Sal: En la segunda fase: -El incremento resultante de la resistencia vascular renal y la disminucin del flujo renal, perpetan la isquemia renal, y la vasoconstriccin glomerular lo cual reduce el grado de filtracin glomerular (GFG) y el coeficiente de ultrafiltracin glomerular (Kf). - Estos cambios producen disminucin de la filtracin glomerular de sodio. El imbalance en la expresin de vasoconstrictores y vasodilatadores a favor de la vasoconstriccin, conduce a una mayor reabsorcin de sodio a nivel tubular; en conjunto, esos cambios producen retencin de sodio e incremento de la presin arterial.

En la tercera fase: -Hay estabilizacin del proceso pero con presin arterial elevada, lo que permite al rin reasumir un manejo normal del sodio. - Conforme la presin arterial aumenta, se produce un incremento de la presin de perfusin renal concomitante con lesiones arteriales fijas, y este incremento ayuda a restaurar la filtracin y mejorar la isquemia tubular, por tanto, corrige el imbalance local entre vasoconstrictores y vasodilatadores permitiendo que la excrecin de sodio se normalize.

En la tercera fase:

- Sin embargo, este proceso ocurre a expensas de un incremento de la presin arterial sistmica y por lo tanto hay una desviacin a la derecha de la curva de presinnatriuresis. - Adicionalmente, esta condicin es inestable, y el incremento de la presin conduce a una progresin de la arteriolopata, inicindose un crculo vicioso. Durante esta fase, se comprueba una mayor sensibilidad al sodio, valorada por una disminucin de la presin arterial cuando se restringe el sodio de la dieta, mientras que el incremento de la ingestin de sodio tendr un menor efecto sobre la presin arterial debido a que todava persiste desviada a la derecha el balance entre presin y natriuresis (a mayor presin

H+

Amiloride
KINASA C

DG PIP
A II

Na+ pH

IP3

Sntesis de proteinas

Ca
CITOPLASMA
IP3: inositol trifosfato DG: diacilglicerol

MEMBRANA

EFECTO DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO SOBRE LA CLULA MUSCULAR LISA

Vas moleculares implicadas en la generacin de aumento del tono de la clula muscular lisa arterial y arteriolar por un exceso de sodio y un dficit de potasio en la hipertensin primaria: La inhibicin de la bomba de sodio y la estimulacin resultante del intercambiador sodio-calcio tipo 1 (NCX1) incrementa la concentracin de calcio que estimula la interaccin actina-miosina estimulando la contraccin vascular. Na+i indica la concentracin de sodio intracelular, K+i la concentracin de potasio intracelular, Ca+i concentracin de calcio intracelular, Vm potencial de membrana, y RyR canal ryanodine-receptor de calcio. PST 2238 (rostafuroxin) antagoniza el efecto de la sustancia semejante a la ouabaina sobre la bomba de sodio. SEA-0400 es un inhibidor especfico de NCX1, bloqueando preferencialmente la va de ingreso de calcio.

HIPTESIS DEL HIPERINSULINISMO

MOTIVADO POR RESISTENCIA A LA INSULINA

HIPERTRIGLICERIDEMIA

Obesidad + Andrgenos

Incremento de la grasa abdominal lipolisis

Liberacin de acidos grasos libres

DIABETES MELLITUS TIPO II

Resistencia a la insulina perifrica

Incremento de secrecin de insulina pancretica

Extraccin heptica de insulina disminuida

HIPERINSULINEMIA

Actividad nerviosa simptica

Retencin de sodio

Hipertrofia vascular

HIPERTENSIN Relacin entre obesidad tipo androide, hiperinsulinismo e hipertensin

Sindrome metablico

Obesidad andrognica
Diabetes II

Estrs

Exceso de sodio

Isquemia renal

(Insulina)

(Catecolaminas)

(Hormona natriurtica)

(Angiotensina II)

PROMOTORES DE CRECIMIENTO Y PRESIN

Alteraciones genticas

Intercambio de fosfolpidos de la membrana celular

Factores autocrinos y paracrinos

Incremento de calcio ++ intracelular

Incremento de Na / H

Ph incrementado Contraccin de msculo liso Hipertrofia vascular

Resistencia perifrica aumentada

HIPERTENSIN

HIPTESIS DE LA DISFUNCIN ENDOTELIAL

Sistemas vasodilatadores Parasimptico

Sistema kalicreinakinina Prostaglandinas Factor relajante derivado del endotelio Factor natriurtico auricular

Sistemas vasoconstrictores Simptico

Calcio Sistema reninaangiotensina local Sistema reninaangiotensina circulante Endotelina Ouabaina

Vasopresina?

Factores de crecimiento vascular Factor de crecimiento semejante a la insulina Hormona del crecimiento Hormona paratiroidea

Factores oncognicos

EL CONTROL DE LA RESISTENCIA ARTERIOLAR PERIFRICA

MUCHAS GRACIAS