Corticoterapia crnica

Acciones de las hormonas suprarrenales

Zona fascicular (glucocorticoides) Zona medular (catecolaminas)

Zona glomerular (mineralocorticoides)

Zona reticular (esteroides sexuales)

Ciclopentaperhidrofenantreno
12 17 13 14 1 9 16 15

11

2
3 4

10
5 6

8
7

C21 Glucocorticoides Mineralocorticoides

C17 Andrgenos

C18 Estrgenos

Corticoides: Relacin estructura-actividad

C21 Estrgenos 18 Hidroxilacin C11 Actividad glucocorticoide y mineralocorticoide dbil 12 11 13 17 16 Metilacin o hidroxilacin elimina efecto mineralocorticoide sin alterar otras acciones Hidroxilacin C21 Actividad mineralocorticoide Y glucocorticoide Grupo hidroxilo en C17 ms accin mineralocorticoide

C20

14 19 1 Doble enlace 1,2 Aumenta efecto glucocorticoide 2 10 9 8

15

3 4

5 6

Sustitucin 6 aumenta efecto antiinflamatorio y retencin sodio (metilacin)

Colesterol
17 hidroxilasa

17 hidroxipregnenolona

C17, 20 liasa

SCC

Dehidro epiandrosterona

Pregnenolona
3 hidroxiesteroide deshidrogenasa 5,4 isomerasa

Progesterona

17 hidroxiprogesterona
21 hidroxilasa

4 androsteno3, 17 diona

11-desoxi corticosterona Corticosterona

18 hidroxilasa 18 hidroxideshidrogenasa

11-desoxi cortisol
11 hidroxilasa

Testosterona

Cortisol
Estradiol

Aldosterona

Sistema Renina-angiotensina Angiotensina II

10-12 mg cortisol/m2 SC/d

Clasificacin de los glucocorticoides segn la duracin de la accin

Duracin de la accin Accin corta Cortisona Hidrocortisona (cortisol) Accin intermedia Prednisona Prednisolona Metilprednisolona Triamcinolona Accin larga Parametasona Betametasona Dexametasona Potencia equivalente (mg) 25 20 5 5 4 4 2 0,60 0,75 Potencia mineralcorticoide 0,8 1 0,8 0,8 0-0,5 0 0 0 0 Vida media plasmtica (min) 90 90 200+ 200+ 200+ 200+ 300+ 300+ 300+ Vida media biolgica (h) 8-12 8-12 18-36 18-36 18-36 18-36 36-54 36-54 36-54

Absorcin y metabolismo
Absorcin rpida en partes altas de tracto GI Se une a transcortina y albmina (90% unin protenas olasmticas) Por cada 1 g de reduccin de albmina plasmtica, se incrementa la concentracin en 50 ng/ml en plasma Metabolismo heptico por hidroxilacin o conjugacin Esterificacin con grupos hidrfobos hace lenta la absorcin local Esterificacin con grupos hidrosolubles favorece y acelera la absorcin local

Acciones de las hormonas suprarrenales

1. Retencin Na extracelular y K intracelular, mantiene el volumen sanguneo y la presin arterial 2. Mantener glicemia y favorece depsito de glucgeno heptico 3. Mayor movilizacin de protenas tisulares y gluconeognesis a partir de protenas 4. Se oponen a las acciones de la vitamina D en intestino y rin, alteran metabolismo seo 4. Efectos andrognicos
(1) Efecto mineralocorticoide (2, 3) Efecto glucocorticoide

Efectos de los corticoides sobre la respuesta inmune

(1) Microvasculatura: Disminuyen la permeabilidad vascular Disminuyen el edema endotelial Disminuyen el pasaje de complejos inmunes a travs de membranas basales

(2) Efectos sobre el movimiento de leucocitos: Linfocitos: Provocan linfocitopenia 4 a 6 horas despus de su administracin Deplecin de linfocitos re-ciculantes Deplecin mayor de linfocitos T que B. Inhiben la proliferacin de linfocitos frente a diferentes antgenos Inhiben la citotoxicidad mediada por linfocitos T ( a dosis altas). Neutrfilos: Provocan un incremento de neutrfilos circulantes Aceleran la liberacin de neutrfilos a partir de la mdula sea Disminuyen la migracin de neutrfilos a los lugares inflamados Disminuyen la adherencia de los neutrfilos al endotelio No afectan fagocitosis y la capacidad bactericida de los neutrfilos (dudoso)

Tratamiento con esteroides: Consideraciones generales

Exmenes auxiliares bsicos antes de iniciar esteroides Seleccin de un preparado esteroideo Seleccin de un esquema correcto de terapia esteroidea Dosis a emplear y tiempo de tratamiento Fraccionamiento de la dosis Cuando descontinuar esteroides

Exmenes auxiliares mnimos antes de iniciar tratamiento esteroideo

Hematocrito-hemograma Glicemia (ayunas y post-prandial 2 horas) Radiografa de trax PPD Perfil lipdico Electrolitos sricos Examen completo de orina (urocultivo) Parsitos seriados en heces

Esquemas de terapia esteroidea

Dosis diarias altas Dosis diarias bajas Pulsoterapia Terapia a das alternos

Dosis diarias altas

Dosis mayores de 15 mg prednisona Se maximizan los efectos anti-inflamatorios e inmunosupresores Mayor posibilidad de eventos adversos Indicado en el control de enfermedades sistmicas severas Tomar en cuenta dos aspectos:
-Dosis diaria total -Fraccionamiento de dosis

Dosis diarias altas

Neumonitis 60 mg

Serositis 30 mg

Miocarditis 60-120 mg

Glomerulitis 60 mg

Artritis 15 mg

Vaculitis vaso pequeo 30 mg Vaso mediano 60 mg mg

Dosis de esteroides en enfermedades difusas del tejido conectivo

LES Prednisona (mg) Serositis 15-30 Miocarditis 60-120 Neumonitis 60 Glomerulonefritis 60 Comp. SNC 60 - 120 Vasculitis (mediano) 60 Neuropata perifrica 30 - 60 Prpura tromb. 60 - 80 Anemia hemoltica 60 VASCULITIS Prednisona (mg) Vasculitis por hipersensibilidad
Piel Comp. Renal 15 - 30 60

P. Henoch-Shenlein PAN G. de Wegener Arteritis Takayasu Arteritis temporal Polimiositis GMN post-estrept

30 - 60 60 60 40 - 60 40 60 60 120 60

Fraccionamiento de dosis

Menos potencia antiinflamatoria Menos inhibicin eje HHA Menos eventos adversos

Ms potencia antiinflamatoria Ms inhibicin eje HHA Ms eventos adversos

Dosis diarias bajas

Dosis menores de 15 mg prednisona Se obtienen los efectos anti-inflamatorios y pocos efectos inmunosupresores Menos posibilidad de eventos adversos* Menos posibilidad de inhibicin eje HHA* Indicado en el control la sinovitis en enfermedades difusas del tejido conectivo (2 eleccin)
(*) Dependiendo del fraccionamiento de dosis

Pulsoterapia
Administrar dosis elevadas de esteroides por va parenteral de manera masiva Esquema clsico: 1 gm metilprednisolona x da x 3 das

Pulsoterapia
Casos severos o fulminantes en los cuales se requiere respuesta rpida Para ahorrar dosis de esteroides Inducir remisin en enfermedades sistmicas Provoca menos efectos colaterales a largo plazo que terapia a dosis diarias altas

Esquema a dias alternos

Consiste en administracin de dosis matinales nicas cada 48 horas Menos riesgo de inhibicin del eje HHA Menor posibilidad de eventos adversos Permite tasa de crecimiento normal en nios No es til para inducir remisin o controlar enfermedad activa Es til para mantener remisin

Esquema a das alternos

30 30 30 30 30 30 30 30 30 60 0 60 0 60 60 0 60 - 0 55 0 55 0 55 0 55 0 55 50 0 50 0 50 0 50 0 50 45 0 45 0 45 0 45 0 45 40 0 40 0 40 0 40 0 40 35 0 35 0 35 0 35 0 35

Cuando descontinuar esteroides

Cuando la enfermedad de fondo se puede controlar con otro frmaco Cuando la enfermedad esta inactiva Frente a la presencia de eventos adversos severos Hay dos alternativas:
-Disminuir 2,5 a 5 mg cada 1 - 2 semanas (hasta llegar a 10 mg) -Pasar a esquema de dias alternos

Cuando descontinuar esteroides

Vigilar siempre dos aspectos: Reactivacin de la enfermedad de fondo Sndrome de retiro de esteroides

Corticoides: Eventos adversos

1. APARATO MUSCULOESQUELTICO . Miopata . Osteoporosis . Necrosis asptica 2. INCREMENTO DE LA SUSCEPTIBILIDAD A INFECCIONES 3. EFECTOS CARDIOVASCULARES . Hipertensin arterial . Riesgo de desencadenar insuficiencia cardiaca congestiva (en paciente con cardiopata previa) 4. EFECTOS SOBRE EL APARATO DIGESTIVO . Enfermedad ulcero-pptica . Pancreatitis 5. EFECTOS NEUROPSIQUIATRICOS . Alteraciones del cncer y la personalidad . Psicosis . Hipertensin intracraneal benigna . Convulsiones 6. EFECTOS ENDOCRINOLOGICOS Y SOBRE EL METABOLISMO . Sndrome de Cushing . Hiperglicemia, cetoacidosis diabtica, coma diabtico hiperhosmolar . Disminucin del crecimiento en nios . Balance negativo de nitrgeno, potacio y calcio . Retencin de sodio, hipokalemia y alcalosis metablica . Hiperlipoproteinemia . Insuficiencia adrenal secundaria . Hirsutismo, irregularidades menstruales. 7. EFECTOS OFTALMOLOGICOS . Cataratas subcapsulares posteriores . Incremento de la presin intraocular . Glaucoma . Exoftalmos 8. DERMATOLOGICOS . Fragilidad de piel, eritema facial, estras violceas, prpura, dificultad cicatrizacin . Paniculitis.

Efecto colaterales de las dosis diarias Bajas de corticoides

REACCIONES ADVERSAS QUE DEFINITIVAMENTE OCURREN CON LA ADMINISTRACION DE DOSIS DIARIAS BAJAS OFTALMOLOGICAS Cataratas Glaucoma ENDOCRINOLOGICAS Diabetes mellitus REACCIONES ADVERSAS QUE PROBABLEMENTE OCURRAN CON LA ADMINISTRACION DE DOSIS DIARIAS BAJAS DERMATOLOGICAS Acn Hirsutismo Atrofia de piel Prpura

APARATO MUSCULOESQUELETICO ENDOCRINOLOGICAS Osteoporosis Inhibicin del eje Miopata Hipotlamo-hipofisiario-adrenal Sndrome de supresin

REACCIONES ADVERSAS CON DOSIS ALTAS DE ESTEROIDES QUE PROBABLEMENTE NO OCURRAN CON LA ADMINISTRACION DE DOSIS DIARIAS BAJAS

GASTROINTESTINALES Ulcera pptica Pancreatitis CARDIOVASCULARES Hipertensin arterial Arteriosclerosis Alteraciones en las lipoprotenas

NEUROLOGICAS Psicosis

DERMATOLOGICAS Retardo en cicatrizacin heridas

Sndrome de Cushing
Incidencia del sndrome de Cushing es dosis dependiente Puede ocurrir en el 5% pacientes que reciben dosis 5mg x 1 ao Signos evidentes desde 1 mes de tratamiento Existe un incremento temprano en el riesgo de fracturas Incidencia disminuye con esquema a das alternos
Marccoci C. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:35627 Pedroza MC. Clin Transplant 1995;9:3225 Vestegaard P. Eur J Endocrinology 146 5156

Corticoides: Intolerancia a la glucosa y DBM

Los corticoides pueden elevar los niveles de glicemia y producir cambios en la produccin y resistencia de la insulina, mas notorio en intolerantes a glucosa1 La elevacin de la glicemia es dosis dependiente, pero se presenta an con dosis bajas (<2.5 mg/d prednisona)2 En mayor riesgo los pacientes con historia familiar DBM, obesos, edad avanzada y diabetes gestacional previa 3 Dexametasona mayor potencia en alterara metabolismo de la glucosa que prednisona e hidrocortisona. Deflazacort menos potente 4 No hay medidas preventivas excepto usar dosis bajas o esquema a das alternos
(1) (2) (3) (4) Tounian P. Am J Physiol 1997;273:E31520. Gurwich JH. Arch Intern Med 1994;154:97101. Danneskiold-Samsoe B. Clin Sci (Lond) 1986;71:693701. Bruno A. Arch Intern Med 1987;147:67980.

Corticoides: Toxicidad gastrointestinal

Asociacin con enfermedad lcero-pptica cuestionable y solo con dosis altas Uso concomitante con AINEs incrementa notablemente el riesgo En pacientes que usan corticoides con AINEs hay indicacin de gastroproteccin Asociacin con pancreatitis en estudios post-mortem, pero no parece haber asociacin clnica En pacientes con LES y terapia esteroidea no se ha demostrado incremento en la incidencia de pancreatitis

(1) (2) (3)

Piper MA. Ann Intern Med. 1991;114:73540. Garcia-Rodriguez LA. Arth Res 2001;3:98101. Carone FA. J Rheumatol 1998;25:8016.

Corticoides y toxicidad ocular

El uso de corticoides esta asociado con el desarrollo de cataratas subcapsulares posteriores Los esquemas a das interdiarios no modifican el desarrollo de cataratas Los corticoides incrementan el riesgo de glaucoma y pueden resultar en prdida de campo visual y eventualmente ceguera Entre 18% y 36% de los usuarios de corticoides elevan la presin intraocular (dosis 7.5 mg/d x 1 ao) El incremento de presin intraocular generalmente es reversible al suspender tratamiento Pacientes con glaucoma persistente o historia familiar, diabetes mellitus o miopa elevada son ms susceptibles
Klametti A. Acta Ophthalmol. 1990;68:2933. Stone EM. Science. 1997;275:66870. Akingbehin AO. Br J Ophthalmol 1982;66:53640.

Psicosis y alteraciones psicolgicas por corticoides

La prevalencia de psicosis por corticoides (alucinaciones y delusiones) se ha reportado entre el 5% y 6% de pacientes Asociados con uso de dosis altas de corticoides (>80mg/d) Se reporta ms comunmente cambios menores como depresin, euforia, irritabilidad, ansiedad, insomnio Psicosis y cambios psicolgicos son menos frecuentes con dosis bajas de prednisona

Klametti A. Acta Ophthalmol. 1990;68:2933. Stone EM. Science. 1997;275:66870. Akingbehin AO. Br J Ophthalmol 1982;66:53640.

Corticoides e infecciones
Incremento en el riesgo de infecciones virales, bacterianas y parasitarias Riesgo asociado a dosis, con dosis bajas el riesgo es menor, an con dosis acumulativas elevadas En inmunosuprimidos uso de corticoides incrementa an ms el riesgo de infecciones Considerar profilaxis para TBC (INH 300 mg/d x 6 meses) o para pneumocystis carinii

Klametti A. Acta Ophthalmol. 1990;68:2933. Stone EM. Science. 1997;275:66870. Akingbehin AO. Br J Ophthalmol 1982;66:53640.

Corticoides y lpidos
El uso de corticoides se consideran un factor de riesgo para dislipidemia y arterioesclerosis1 El uso prolongado de corticoides se asocia con enfermedad arterial coronaria en LES2 Las dosis mayores de 10 mg/d se asocian con cambios significativos en el perfil lipdico3 En modelos animales dexametasona induce hiperlipidemia, pero reduce la formacin de placa artica (anti-inflamatorio?)4

(1) Leong KH. J Rheumatol 1994;21:12647. (2) Mnazi S. Am J Epidemiol 1997;145:40815. (3) Petri M. Medicine 1992;71:291302. (4) Asai K. Arterioscler Thromb 1993;13:8929.

Asociacin entre niveles de proteina C reactiva e hipertensin arterial

8 7 8 7

Riesgo relativo (IC 95%)

5 4 3 2 1 0 < 110 mmHg 110 -119 mmHg 120 - 129 mmHg

Riesgo relativo (IC 95%)

6 5 4 3 2 1 0 < 65 mmHg 65 -74 mmHg 75 - 84 mmHg

Sesso HD. JAMA. 2003; 290: 2945-2951

Uso de corticoides y riesgo de enfermedad cardiovascular

ICC
Comparador Bajas Medias Altas 1.00 1.18 (1.05-1.33) 1.50 (1.29-1.75) 3.72 (2.71-5.12) 1.00 0.97 (0.91-1.05) 0.98 (0.87-1.09) 3.26 (2.60-4.09) 1.00 0.99 (0.92-1.08) 0.87 (0.76-1.00) 1.73 (1.22-2.44)

IMA
Comparador Bajas Medias Altas

Apopleja & TIA

Comparador Bajas Medias Altas

Todas las causas de mortalidad

Comparador Bajas Medias Altas 1.00 0.79 (0.76-0.82) 1.18 (1.12-1.24) 7.41 (6.90-7.98)

0.1 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Dosis medias: < 7.5 mg/d PRD Dosis altas: > 7.5 mg/d PRD

6 8 10

Da Silva JAP. Ann Rheum Dis. 2006;65;285-293;

Cambios en el colesterol total, HDL colesterol e ndice aterognico

Osteonecrosis
Complicacin seria que lleva al colapso y artritis de la cadera, rodilla, hombro, tobillo y otras articulaciones Responsable del 10% de los reemplazos de cadera en USA Lesiones se inician entre 3 y 6 meses despus del inicio de esteroides Causas: corticoides, traumatismos, radiacin, enfermedad de Caisson, alcohol, tabaco, infeccin por VIH

Uso de diferentes corticoides y osteonecrosis en conejos

Nmero de fmures con osteonecrosis

Esteroide
Prednisolona Metilprednisolona Triamcinolona

N de fmures
26 26 26

Proximal
3 (12%)

Distal

3 (12%) 17 (65%)* 4 (15%)

8 (31%) 2 (8%)

*P<0.01 vs prednisolona y triamcinolona TR

Miyanishi K. Rheumatology 2005;44:332336

Fenotipo de la lipoproteina a [ Lp (a) ] y osteoporosis inducida por corticoides

Grupo de
ONF (n=20) referencia (n=92) p OR crudo p OR ajustado (95% IC)

Fenotipo de peso molecular

LL LH HH 2 (40.0) 3 (60.0) 8 (42.1) 11 (57.9) 10 (11.4) 78 (88.6) 0.0016 5.20 (0.7734.99) 5.67 (1.8417.45) 5.57 (1.9615.84) HMW 10 (11.4) 78 (88.6) 1 1 0.0901 0.0025 0.0013 5.17 (0.6938.72) 5.98 (1.5722.74) 0.1097 0.0087

1 (tendencia: p = 0.00389)

1 (tendencia: p = 0.0076) 5.75 (1.7618.74) 0.0038

LMW 10 (41.7) 14 (58.3) 0.0016

Hirata T. J Rheumatol. 2007; 34: 516-522

Osteonecrosis y corticoides
Identificar pacientes en riesgo antes de iniciar corticoides Monitorizar individualmente la dosis de corticoides para reducir la incidencia de osteonecrosis Detectar tempranamente la osteonecrosis Existe algn tratamiento profilctico?

Osteonecrosis y corticoides: Tratamiento no-quirrgico

Lovastatina1 Enoxiparina2 Iloprostol3 Estanazol4 Bifosfonatos5

Otros (estimulacin electromagntica, terapia con

ondas de choque,extracorprea, oxgeno hiperbrico y otras)
(1) (2) (3) (4) (5) Qui Q. Clin Orthop Relat Res. 1997;344:8-19 Glueck CJ. Clin Orthop Relat Res. 2005;435:164-70 Disch AC. J Bone Joint Surg Br. 2005;87:560-4 Glueck CJ. Clin Orthop Relat Res. 1999;366:133-46 Agarwala S. Rheumatology 2005;44:352359

Alendronato en osteonecrosis: Progresin en los parmetros clnicos

48 43 38 33 28 23 18 13 8 3 -2 Basal 1 ao
Agarwala S. Rheumatology 2005;44:352359
6 5.2 2.2 2.3 Dolor (VAS) Discapacidad Tiempo parado Tiempo caminata 45 41

19 16

Alendronato en osteonecrosis: Progresin en el grado de osteonecrosis

100 caderas con osteonecrosis Tx alendronato 10 mg/d 70 mg/sem + calcio y vit D
80 71 70 61 60 50 42 40 30 20 10 0 0 N caderas Mismo grado Progresaron 1 grado Progresaron 2 grados 1 17 10 11 4 16 37 30

0-1 ao 0-2 aos 0- >2 aos

Agarwala S. Rheumatology 2005;44:352359

Efectos de los corticoides sobre el hueso

Osteoporosis y corticoides
Dosis de esteroides Tiempo de administracin Influencia del gnero Tipo de preparado Va de administracin

Cambio en DMO en columna lumbar y cadera en relacin a dosis de esteroides en AR

1.0

Columna
0.9

Fmur proximal

DMO g/cm2

0.8

0.7

0.6

0.5

Controles AR controles

AR dosis < 10 mg/d AR dosis > 10 mg/d Hall GM. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1510

Cambio en DMO en columna lumbar y dosis de esteroides en artritis reumatoide

Descontinuaron prednisona
2 1
Cambio DMO columna lumbar (%)

0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8 -9 Semanas Placebo Dosis bajas prednisona 0 20 44

Dosis de prednisona < 10 mg/d

Laan, R. F. J. M. et. al. Ann Intern Med 1993;119:963968

Corticoides inhalados, densidad mineral sea y riesgo de fracturas

1 Placebo Corticoide inhalado 0
Cambio DMO cuello femoral (%)

-1

Radio Odds (95% IC)

-2

1 0.9

-3

0.8
0
-4 0 1 Tiempo medicin de la DMO 3

<100

101-200 401-800 >1600 201-400 801-1600

Dosis media corticoide inhalado

Corticoide inhalado vs placebo (ao 1 a 3): p< 0.01 Corticoide inhalado vs placebo (ao 0 a 3): p< 0.01 Scalon PD. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 1302 1309 Hubbard RB. Am J Respir Crit Care Med Vol 166. pp 15631566, 2002

Deflazacort vs prednisona: Cambio en DMO de columna lumbar en arteritis temporal

0.94

P= NS
Prednisona Deflazacort

0.92

0.9

DMO L1-L4 (gm/cm2)

0.88

0.86

0.84

0.82

0.8

0.78 Basal 3 mes Tiempo 6 mes 12 mes

Cacoub P. J Rheumatol 2001;28:2474-9

Deflazacort vs prednisona: N fracturas vertebrales con ndice Meunier

12.5 Prednisona Deflazacort

12

DMO L1-L4 (gm/cm2)

11.5

11

10.5

10 Basal Tiempo 12 mes

Cacoub P. J Rheumatol 2001;28:2474-9

Prevencin de la osteoporosis por esteroides

Uso de esteroides o uso planeado 3 meses

Fracturas por fragilidad previas o durante el tratamiento

No

Si

DMO 80 %MJA

DMO < 80 %MJA

PRD <5 mg/d

PRD 5 mg/d Guas generales y tratamiento

Guas generales y seguimiento

Bifosfonatos 1 lnea Vitamina D 2 lnea

Terapia crnica con corticoides: Conclusiones

Los corticoides son medicamentos tiles en el manejo de enfermedades inflamatorias crnicas Los corticoides estn asociados con eventos adversos, hay que usarlos cuidadosamente Es necesario monitorizar el tratamiento de manera individual Algunas complicaciones se pueden prevenir o minimizar