ESTEREOQUMICA Y ACTIVIDAD

FARMACOLGICA

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

Algunos compuestos son quirales (del griego kir: mano), lo

que quiere decir que existen bajo dos formas que se diferencian de la misma forma que lo hacen la mano derecha y la izquierda. Cada una de estas formas es un enantimero

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

Cuando una molcula que no es quiral se transforma en una quiral, tiene la misma probabilidad de formar una molcula izquierda que una derecha Por ello, un compuesto quiral se obtiene como una mezcla racmica, es decir una mezcla al 50% de molculas derecha y 50% izquierda

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

Los principios activos de muchos medicamentos estn formados por molculas que son quirales La accin teraputica de muchos de ellos se basa en interacciones con los centros quirales de las biomolculas, y su efecto es distinto para las tipos derechos e izquierdos De forma que uno de los tipos sea el responsable de los beneficios buscados, (efectos teraputicos) mientras que el otro puede ser inactivo o incluso

perjudicial

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

La talidomida es un ejemplo dramtico de este tipo de sustancias qumicas

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

Todo comenz en 1953, cuando el doctor Wilhem Kunz sintetiz en los laboratorios Chemie-Grnenthal en la entonces Repblica Federal de Alemania, una sustancia qumica a la que denomin thalidomide, palabra compuesta derivada de N-phthaloylglutamide o amida de cido italiglutmico

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

La talidomida se convirti en un medicamento muy popular desde el

momento en que fue lanzada al mercado en Europa en 1956, ya que incluso dosis masivas no eran letales y haba probado no ser peligrosa con

experimentos en animales

La talidomida fue elaborada por la compaa alemana Chemie

Grunenthal

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

La Pldora Milagrosa

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

Se recet por primera vez para tratar la ansiedad, el insomnio y en las mujeres embarazadas, las nuseas y los vmitos

matutinos
Muchas madres haban tomado el medicamento durante las

primeras fases del embarazo, algunas incluso no saban siquiera

que estaban embarazadas

El Contergan se convirti entonces en "la pldora milagrosa" y, en efecto, eso era lo que pareca: procuraba un sueo reparador, no era adictiva y, an en dosis excesivas, no mataba como s lo hacan los barbitricos. Presentaba tan pocos riesgos que en algunas partes se venda sin receta. En 1961, "la pldora durmiente del siglo" haba vendido ya 1,5 millones de marcos de la poca; los alemanes consuman un promedio de 15 millones de pldoras por ao.

El medicamento se venda con el rtulo: "Especialmente

conveniente para el embarazo".

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

La produccin de talidomida aument y pronto comenz a ser ofertada bajo otras

denominaciones tales como Ectiluran, Glutanon, Imidan, Kevadon, Lulamin, Quietoplex, Softenon, Talargan, Tensival, Valgraine, Neosedyn, Nevrodyn, etc, en el resto de Europa, Asia y frica, adems de Norteamrica y Amrica Latina

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

En octubre de 1961, luego de extensas pruebas con animales, la firma britnica Distillers Co. puso a la venta otra variante del Contergan bajo el nombre de Distaval, con el siguiente rotulo en su etiqueta de presentacin: "Distaval se puede dar con completa seguridad a las mujeres y a las madres embarazadas, sin efecto nocivo alguno sobre el feto"

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

A finales de los aos 50 y principios de los 60, nacieron

aproximadamente 12, 000 bebs con graves deformaciones cuyas

madres tenan un elemento en comn: todas haban tomado

talidomida durante su embarazo

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

Qu malformaciones fetales provoca la talidomida?

En 1961, mdicos de Alemania, Australia, Argentina, Canad y Gran

Bretaa notaron un incremento considerable en la cantidad de bebs nacidos con graves deformidades en los brazos, las piernas o ambas

extremidades

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

El trmino teratgeno (del griego teratos = monstruo y geno

= nacer) se aplica al efecto malformante sobre el feto

Un frmaco teratgeno puede provocar distintos tipos de

malformaciones congnitas en los miembros del feto

Cuando falta un miembro, se denomina ameli.

Cuando falta un segmento de un miembro, recibe el nombre de meromelia Cuando hay un miembro ms pequeo de lo normal, recibe la denominacin de micromelia

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

Bimelia cuando el miembro est en un lugar anormal

Sindactila cuando hay menos dedos de lo normal tres o cuatro en cada pie o mano en el caso de las vctimas de la talidomida

Polidactila cuando hay ms dedos de lo normal a veces hasta siete en el caso de los talidomdicos

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

La malformacin ms conocida de la talidomida se llama aleta de foca (ausencia de la mayor parte del brazo o de la pierna y la presencia de manitas con 7 u 8 dedos en forma de aleta)

El frmaco tambin causaba abortos, daos cerebrales, deformidades en los ojos y las orejas, el corazn, los genitales, los riones

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

El primer caso de deformacin decididamente achacable a la Talidomida fue el de una nia nacida en 1956 en Stolberg, el lugar en donde la firma ChemieGrnenthal empez a sintetizar el compuesto pocos aos antes. La hiptesis de que la Talidomida era la responsable slo se hizo pblica ocho aos mas tarde, en 1961

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

Se reconoci a la talidomida como uno de los teratgenos ms potentes. La ingestin de una sola dosis de talidomida durante el comienzo del embarazo puede provocar graves malformaciones en el feto

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

"Durante su embarazo, a mi madre le recetaron talidomida contra los mareos matutinos. Mi madre tom talidomida dos veces, dos

cucharaditas de t en total. La talidomida fue la causa de mis

discapacidades congnitas, por las que he necesitado 32 operaciones en toda mi vida y he pasado unos ocho aos en el hospital antes de cumplir los 16 " Testimonio de Randy Warren

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

El medicamento fue inmediatamente retirado del mercado y esta catstrofe produjo un importante endurecimiento de las pruebas que deban pasar los medicamentos antes de ser comercializados, hacindose obligatorias las de sus efectos teratognicos

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

El doctor Widukind Lenz dio la voz de alerta sobre el peligro de la talidomida cuando, a fines de 1961, advirti

una relacin entre el Contergan y los bebs con

malformaciones congnitas que estaban naciendo por toda Europa, especialmente en Alemania

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

En el mundo se vendieron 310 millones de dosis en los cuatro aos que estuvo en el mercado
Alemania suspendi la venta del frmaco en el pas. A los pocos das,

Inglaterra prohibi el frmaco.

Cuatro meses despus, Canad tambin lo prohibi

A partir de 1962 la talidomida fue prohibida

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

El producto comercializado era una mezcla de molculas derechas e izquierdas: ahora sabemos que nicamente la forma derecha de la talidomida es teratgenica y que todo hubiera salido bien, si solamente las molculas izquierdas hubieran sido producidas y prescritas

El caso de la Talidomida, un ejemplo de falso positivo

La Talidomida hoy

Talidomida hoy

La Talidomida es efectiva para el tratamiento de la Lepra, es prometedora para el tratamiento del mieloma mltiple, un cncer de la mdula sea

Talidomida hoy

Tambin se est estudiando la eficacia del tratamiento

con talidomida en la artritis reumatoide, lupus eritematoso y los tumores cerebrales, contra manifestaciones secundarias del SIDA

Talidomida hoy Se descubri su eficacia contra la lepra en 1964, cuando un dermatlogo israelita que recetaba talidomida a sus pacientes leprosos por sus efectos hipnticos observ que las lesiones asociadas con la lepra se resolvan en aquellos que tomaron el frmaco. A partir de 1975, la talidomida se

estableci como tratamiento eficaz para la lepra

Talidomida hoy

Desde 1965, ao en que dejaron de producirla, y fue

prescrita solamente para casos de lepra, pero aun as

provoc 34 casos de embriopata talidomdica, y hay datos

recientes de casos en Argentina, Per y Brasil

Talidomida hoy

La talidomida es un medicamento de alto riesgo, pero a su

vez puede curar otras enfermedades

Talidomida hoy

Indicaciones teraputicas: REACCION LEPROSA. Talidomida es el tratamiento de eleccin de las reacciones tipo II de la lepra (Eritema Nudoso Leproso) ENL.

" TRATAMIENTO DEL SINDROME DE DESGASTE SOCIADO CON LA INFECCION POR VIH-1

Talidomida hoy

Va de adminstracin y dosis: Oral Lepra: 2 tabletas de Talizer* ( Talidomida ) 200 mg al da, por perodos prolongados, con disminucin de la dosis segn la respuesta del paciente. Sndrome de Desgaste: 1 tableta de Talizer* (Talidomida) cada 6 horas ( 400 mg/dia) por perodos prolongados, con disminucin de la dosis segn la respuesta del paciente.

Talidomida hoy

No hay ninguna advertencia

Talidomida hoy

La talidomida se receta en Mxico, incluso a travs del sector salud

- ISOMERA PTICA - ISOMERA GEOMTRICA

- ISOMERA CONFORMACIONAL

CATEGORAS ESTEREOQUMICAS
ESTEREOISMEROS PTICOS ENANTIMEROS GEOMTRICOS

DIASTEREMEROS

ISOMERA PTICA
A) UN ELEMENTO DE ASIMETRA: ENANTIMEROS: Descriptores de estereoqumica:

ROTACIN - +/- d/l - dextro / levo

CONFIGURACIN -R/S -D/L

NO HAY RELACIN ENTRE ROTACIN Y CONFIGURACIN (S-(+)-NAPROXENO)

Reconocimiento de la quiralidad:

- C quiral S-(+)-naproxeno

CH3 CO2H

MeO

-N quiral

R H N R1

N R

R1

N Me N

Me

- P quiral: R / S-ciclofosfamida (anticancergeno, ahora en artritis)

H N O P O N Cl Cl

-S quiral: R / S-sulindac (antiinflamatorio no esteroide)

F CO2H CH3 H

S O CH3

CATEGORAS ESTEREOQUMICAS
ESTEREOISMEROS PTICOS ENANTIMEROS GEOMTRICOS

DIASTEREMEROS

B) Ms de un elemento de asimetra: El nmero de ismeros configuracionales en un compuesto con n elementos de asimetra es 2n. DIASTEREOISMEROS

B1) Dos centros asimtricos:

R,S// S,R// S,S //R,R// eritro-treo

Cloranfenicol
OH R NH R O O2N CH2OH Cl Cl

S H
H

CH2OH NHCOCHCl2
Cl2CHCOHN HO

CH2OH H H H HO

CH2OH NHCOCHCl2 H
Cl2CHCOHN H

CH2OH H OH

OH

erythro
NO 2
NO2 NO 2

threo
NO2

R,S

S,R

S,S

R,R

Labetalol: racemato, antihipertensivo, y b-bloqueante, (R,R)-Dilevalol: ismero activo

OH O HO R NH R

B2) Tres o ms centros asimtricos: Penicilina G

O O H N H H N S COOH

Eritromicina
Me Et

O Me HO OH Me O O Me O Me O Me OH Me HO O O OH OMe Me OH

N(Me)2

Por estructuras conformacionales semihelicoidales, helicoidales o alejadas de la planaridad

CH3 N N

CH3 N N

Cl

Cl

Benzodiazepinas: conformaciones P y M (ojo! La configuracin es la responsable de la conformacin adoptada)

R1 O Cl NH * R2 Cl NH O

N R1 * R2

Slo el de configuracin 3-S es activo

Me N N

O NH N
O O

S Me

O N
S

NH N Me

N Me
H N S O Me O

Telenzepina: barrera energtica de 35 kcal/mol

N N CH3

ISMEROS CONFORMACIONALES:
Recordar que la rotacin sobre enlaces simples da infinitos confrmeros, pero hay: CONFORMACIN PREFERIDA: - repulsin estrica - atraccin electrnica CONFORMACIN ACTIVA o FARMACFORA: la que se une al receptor La restriccin conformacional lleva a entender mejor la interaccin frmaco-receptor y por lo tanto a desarrollar principios activos ms efectivos.

Qumica Medicinal: se encarga del diseo de nuevos frmacos, por lo tanto utiliza la restriccin conformacional a travs de la incorporacin de un doble enlace (viniloga) o el cierre de un anillo.
HOH 2C HO O OH HO HOH 2C O OH

H O Cortisol

H O

Prednisolona

Antiinflamatorios, aumenta 30 veces la potencia

S N Cl

S Cl
N CH3 CH3

clorpromacina
S Cl

CH3 CH3

clorprotixeno (E-isomer)

CH3 CH3

clorprotixeno (Z-isomer)

cis neurolptico mucho ms potente que el trans y los ismeros saturados

CATEGORAS ESTEREOQUMICAS
ESTEREOISMEROS PTICOS ENANTIMEROS GEOMTRICOS

DIASTEREMEROS

ISOMERA GEOMTRICA: resultado de la rotacin restringida sobre doble enlaces Diastereoismeros: diferentes propiedades fisicoqumicas y espaciales
A A A B

C C
C A C B B A C

C C
A

A C B

Groups B and C are cis

Groups B and C are trans

ISOMERA GEOMTRICA (diastereoismeros)

OH

H HO Estradiol OH

HO trans -dietilestilbestrol

HO cis -dietilestilbestrol

OH

Ismero trans 14 veces ms activo

Isomera geomtrica en ciclos

C

C A B A

C B

Groups A, B, and C are all cis

Groups A and B are cis, and C is trans to A and B

Isomera geomtrica en ciclos

H H OCOCH3 N+(CH3)3 cis (CH3)3+N H

OCOCH3 trans

Acetilcolina: trans= muscarnico (dextrgiro) cis = nicotnico ?

QUIRALIDAD Y ACCIN FARMACOLGICA

La quiralidad no es condicin para que una sustancia presente efecto farmacolgico

Si una sustancia activa es quiral se debe averiguar cul es la orientacin espacial de los tomos responsable de la actividad.

Legislacin para la venta de frmacos quirales

Mecanismo de accin de los frmacos:

a) Frmacos estructuralmente inespecficos (propiedades fsicoqumicas) b) Frmacos estructuralmente especficos (interaccin selectiva con biomolcula)

 Por qu la estructura 3-D es importante en el diseo de frmacos y en la interaccin receptor-frmaco? Las matrices biolgicas (protenas, cidos nucleicos y biomembramas) tienen estructuras tridimensionales complejas que determinan cuales molculas son potenciales candidatos para ocupar o unirse a tales bioestructuras

Hiptesis de Easson-Stedman: la adaptacin del centro estereognico al receptor se requiere al menos la interaccin por tres puntos y slo uno de los enantimeros podra establecerlas

COMPLEMENTARIEDAD en la INTERACCIN de la MICROMOLCULA (principio activo) con la BIOMACROMOLCULA (receptor) es esencial para el efecto farmacolgico. FARMACODINAMIA: estudia la interaccin frmaco-receptor

FARMACOCINTICA: estudia el camino recorrido por un frmaco en el organismo para llegar desde la forma farmacutica en que fue administrado hasta el receptor.

La quiralidad es una poderosa herramienta en el diseo de frmacos (objetivo de la Qumica Medicinal)

Los frmacos tiles en teraputica actualmente actan sobre cerca de 70 enzimas y 25 receptores, fundamentalmente como inhibidores enzimticos o antagonistas. Un nmero menor acta como agonistas de receptores o inhibidores de canales inicos.

 Por qu los enantimeros tienen el potencial de exhibir propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas diferentes? La vida se desarrolla en un medio asimtrico. El cuerpo humano es un sistema quiral y como tal es capaz de diferenciar entre enantimeros

Significancia FARMACODINMICA de la ESTEREOISOMERA Lo complejos frmaco quiral-receptor resultan diastereotpicos y por lo tanto la actividad farmacolgica ser diferente cuali y cuatitativamente para ambos.
Regla de Pfeiffer (1956): una mayor diferencia de potencia entre enantimeros se asocia a compuestos de elevado ndice teraputico y una pequea diferencia de actividad entre enantimeros se asocia a compuestos de bajo ndice teraputico

Principios activos pticamente puros se van usando cada vez con mayor frecuencia, dado que incluyen ventajas respecto del uso de mezclas:

- disminuyen la dosis ( hasta la mitad de lo establecido para la mezcla racmica)

- reducen los efectos laterales

- mejoran la actividad farmacolgica

Medida de la potencia relativa de un enantimero respecto del otro: COEFICIENTE EUDSMICO= actividad eutmero actividad distmero Eutmero: enantimero ms activo Distmero: enantimero menos activo
(R)-(-)-adrenalina: 5800 (eutmero)

R/S= 45
(S)-(+)-adrenalina: 130 (distmero)

(R)-(-)-noradrenalina: 100 (eutmero)

R/S= 71
(S)-(+)-adrenalina: 1.40 (distmero)

Potencia broncodilatadora respecto de (-)-noradrenalina

La actividad farmacolgica es, o parece deberse a uno de los estereoismeros Un ismero activo y el otro inactivo

(-)-Metildopa (Aldomet) antihipertensivo

HO H2N HO

COOH CH3

(S)-Ibuprofeno (Ibupirac) antiinflamatorio

COOH

Ambos ismeros tienen similar actividad cuali y cuantitativa R/S-Flecainida (Tambocor) antiarrtmico
O F3C O NH O CF3 * NH

Ambos ismeros tienen similar actividad cuali y pero diferente potencia

R/S-propranolol (Propanolol) S 100 veces ms activo en bloquear los receptores b-adrenrgicos que R

* OH

NH

R /S-warfarina: S 8 veces ms activo que R anticoagulante, antitrombtico

* OH O

R /S-verapamilo: (-) 5-18 veces ms activo que H3CO (+)bloqueante AV, antiarrt- H3CO mico

CN *

OCH3

OCH3

La actividad farmacolgica difiere cuali y cuantitativamente entre los estereoismeros

Un ismero tiene la actividad deseada, pero el otro es txico!!!

Talidomida
O O

O NH O

O NH O O

(R)-talidomida sedativo

(S)-talidomida teratognico

Cada ismero tiene una actividad diferente

Dextro y levopropoxifeno
(2S, 3R)-(+)-propoxifeno (analgsico) (2R, 3S)-(-)-propoxifeno (antitusivo)

O O

Se desarrolla el racemato an con propiedades indeseables en un ismero

Cl
S / R-ketamina anestsico vs. alucingeno

O * NH

La combinacin de ismeros tiene ventajas teraputicas rac-labetalol: se comercializa como una mezcla de

cuatro diastereoismeros en partes iguales y acta como y b-bloqueantes. R,R-dilevalol: b-bloqueante, efectos hepatotxicos mayores que la mezcla y no se comercializ.
HO H2NCO R H

NH R H3C H

HO

Indacrinona: ambos enantimeros son uricosricos, pero

el (-) es ms potente natriurtico. Colocando en la forma farmacutica una relacin 4:1 (+:-) se optimizan ambos efectos respecto del uso de la mezcla racmica o de un enantimero puro

Cl Cl HOOCCH2O

O CH3

Significancia FARMACOCINTICA de la ESTEREOISOMERA A) ABSORCIN: principios activos quirales son

absorbidos por difusin pasiva o por transporte activo ( L-DOPA), aunque casi no hay difusin pasiva estereoselectiva.

TRANSPORTE ACTIVO ESTEREOSELECTIVO F rel = (-)-D-metotrexate = 0.025 (va oral) (+)-L- metotrexate

B) DISTRIBUCIN: la estereoselectividad de este

proceso puede llevar a la deposicin de en enantimero en un tejido particular UNIN A PROTENAS: es estereoselectiva para muchos frmacos

Principio activo ibuprofeno propranolol verapamilo warfarina

Fraccin libre (+) (-) 0.006 (S) 0.203 0.064 0.012 (R) 0.004 (R) 0.176 (S) 0.110 (S) 0.009 (S)

Relacin (+/-) 1.5 1.2 0.6 1.3

C) METABOLISMO: xenobiticos enantiomricos pueden

unirse con diferente afinidad a las enzimas metabolizantes con las que forman complejos diastereomricos

C1) Estereoselectividad respecto al sustrato

Principio activo
(heptico)

Clearance (+) (-)

2.78 1.21
1.72 0.80 0.23

Relacin (+/-)
1.41 1.17
4.30 1.75 1.42

propranolol: oral
intravenosa

1.96 1.03
7.46 1.40 0.33

verapamilo: oral (rac)

intravenosa

warfarina: oral

C2) Estereoselectividad respecto al producto:

El sistema enzimtico es capaz de diferenciar entre los dos grupos qumicamente equivalentes de un centro proquiral
HO

O
(S)

OH

O
(R)

HN

NH

HN

NH

HN

NH

O
90 %metabolito 5S

O
10 %metabolito 5R

C3) Estereoselectividad respecto al sustrato y al producto:

Uno de los enantimeros de la mezcla racmica conduce a un metabolito en el que se forma un nuevo centro estereognico de forma diastereoselectiva
OH HO
(S)

NH2

HO

(R)

(S)

NH2

HO

HO

(S)--metildopa

(1R, 2S)--metilnoradrenalina

C) METABOLISMO: Ejemplos interesantes relacionados con la quiralidad:

* (S)-warfarina (activa) es metabolizada por el C-P450IIC9 * (R)-warfarina es metabolizada por el C-P450IIIA4 - cimetidina inhibe al C-P450, pero no a la isoenzima P450IIC9 - metronidazol inhibe al P450IIC9 lo que causa gran efecto sobre la warfarina racmica RACEMIZACIONES / INVERSIN DE CONFIGURACIN:

(R)-ibuprofeno es convertido en (S)-ibuprofeno dado como racemato todo resulta farmacolgicamente activo

D) EXCRECIN: la excrecin renal y heptica pueden

ser estereoselectivas y afectar la cantidad de frmaco enantiopuro remanente

Principio activo
tocainida terbutalina pindolol

Clearance renal (+) (-)

55 2.7 453 (R) 55 1.5 534 (S)

Relacin
1.0 1.8 1.34

Clearance estereoselectivo del pindolol, cuando es inhibido por cimetidina la relacin cae al 1.26, por bloqueo del clearence.

D) INTERACCIN ENTRE FRMACOS

E) POLIMORFISMO

Las diferencias farmacocinticas entre enantimeros son teraputicamente relevantes cuando hay diferencias farmacodinmicas importantes entre ambos.

La comparacin del efecto farmacolgico de dos enantimeros permite sacar conclusiones a cerca del requerimiento estereoqumico del receptor, si tal efecto es independiente de la farmacocintica de ambos.

FDA: Food and Drug Administration

Dcada del 90 comenz a dar pautas para desarrollar entidades teraputicas que exhiben estereoisomerismo
A) La identidad del producto racmico , la calidad, potencia y pureza deben ser aseguradas desde un punto de vista estereoqumico B) El perfil farmacocintico y la potencial interconversin entre enantimeros debe establecerse en animales y humanos. C) Si la farmacocintica de ambos enantimeros es diferente debe estudiarse completa para cada uno. D) La actividad farmacolgica de cada uno debe establecerse en relacin al mximo efecto observado E) Generalmente, respecto de toxicidad los datos del racmico son suficientes

 Por qu la quiralidad de los frmacos es un conocimiento importante para los futuros farmacuticos?

La tendencia actual en la comercializacin de frmacos presenta un rpido incremento en la venta de principios activos pticamente puros a expensas de aquirales.

En el ao 2000 los frmacos quirales, ya sea comercializadas como mezclas racmicas o enantiomricamente puros dominan el mercado farmacutico.

IMPORTANTE: entender cmo la quiralidad afecta a la interaccin frmaco-receptor.