TRATAMIENTO TUBERCULOSIS

SAUL MOSCOL OJEDA SERVICIO DE NEUMOLOGIA HNGAI 2009 UNMSM

Resea Histrica
El pasado es la clave del futuro
El tratamiento se enfoca en sanatorios. Cura climtica,reposo y alimentacin. 1859 Brehemer en Gorbensdorf. 1865 Spengler en Davos. 1881 Turban en Suiza. 1901 Rollier en Leysin.

Sanatorios Climticos

Helioterapia

Resea Histrica
El tratamiento quirrgico.
1888 Forlanini neumotrax teraputico. 1891 Tuffier neumoperitoneo. 1895 Hasewan lobectoma. 1896 Turban toracoplasta. 1991 Nissen neumonectoma

Tratamiento quirrgico

Resea Histrica
El tratamiento mdico.
1830 Reichenbach balsmicos. 1863 Woillez cido tnico. 1864 See yodoformo. 1888 Landerer cido cinmico(del Per). 1885 Lutton calcio y cobre. 1921 Calmette y Guerin us BCG. 1924 Mollgard tiosulfato de oro y sodio.

Resea Histrica
1928 Rich y Follis derivados sulfurosos. 1930 Domacks sulfanilamidas. 1944 Waksman estreptomicina. 1945 Lehman A.Paraminosaliclico (PAS) 1950 BMRC terapia combinada. 1952 Robitzek isoniazida. 1953 Terapia triple H-S-PAS 24 meses 1955 BMRC profilaxis con isoniazida.

Resea Histrica
1959 Estudio Madrs terapia ambulatoria. 1960 Etambutol reemplaza PAS 18 meses 1964 Terapia intermitente y supervisada. 1970 Rifampicina H-R-E-S por 9 meses 1980 Pirazinamida acelera negativizacin. 1982 BMRC terapia bisemanal.

Caractersticas quimioterapia

Crofton defini 3 importantes:

Debe ser asociada, no monoterapa. Debe ser prolongada en el tiempo. Debe ser supervisada.

1. 2. 3.

TBC: TratamientoResistencia.
Capacidad natural de desarrollar mutaciones espontneas a los frmacos y adaptar su metabolismo a las caractersticas del medio. Clasificacin:

Primarias: mutacin espontnea del germen en pacientes que no han recibido ningn tratamiento antituberculoso. Secundarias o adquiridas: pautas de tratamiento incorrectas: monoterapias, dosis insuficientes o tto. irregulares.

Resistencia, es de tipo cromosmico, definitiva, e irreversible y prdida de la eficacia del frmaco para toda la vida del paciente. Es necesario asociar en las pautas de tratamiento frmacos con actividad bactericida y esterilizante.

Quimioterapia simplificada

1. 2. 3. 4.

Terapia ambulatoria. Terapia fase bactericida y esterilizante Terapia segunda fase acortada. Terapia intermitente y supervisada.

Factores biolgicos de la quimioterapia

a) Bacteriolgico:

Numrico: >carga bacilo > resistencia. Metablico: cepa sensible o resistente. Medio ambiente: extra o intracelular. Medicamentosa: dosis nica y combinada.

Factores biolgicos de la quimioterapia

b) Hospedero:
1.

2.
3. 4.

Factores genticos. Edad y sexo. Nutricin y stress. Comorbilidad.

c) Virulencia: mutaciones.

Bases bacteriolgicas de la quimioterapia

1.

Extracelular de crecimiento continuo a PH neutro y > presin de oxigeno. Cavidades abiertas. Intracelular de crecimiento lento a PH cido y > presin de oxigeno. Fagolisosoma del macrfago.

2.

Bases bacteriolgicas de la quimioterapia

3.

4.

Intracelular crecimiento intermitente PH neutro, cortos perodos metablicos. En el casium slido. Intracelular latente con una mnima capacidad de reproduccin en aos

Bases farmacolgicas de la quimioterapia

1.

Isoniazida mayor actividad 6 veces ms bactericida en poblacin multiplicacin continua, pico 6 horas. Rifampicina acta ms rpido a mayor dosis en poblacin persistente, pico 20 minutos.

2.

Bases farmacolgicas de la quimioterapia

Pirazinamida mayor actividad PH cido del macrfago inhibe el crecimiento bacteriano por 9 das. Etambutol o Estreptomicina incrementa poder bactericida cuando hay cargas bacilares y resistencia primaria altas.

3.

4.

Tratamiento Mdico TBC

Esquema de tratamiento UNO

1.

FASE bactericida diario 2 meses. Isoniazida 5 mg/kg 300 mg./da. Rifampicina 10 mg/kg 600 mg./da. Etambutol 20 mg/kg 1200 mg./da. Pirazinamida 25 mg/kg 1500 mg./da.

Esquema de tratamiento UNO

2. FASE esterilizante bisemanal 4 meses. Isoniazida 15 mg/kg 900 mg./da. Rifampicina 10 mg/kg 600 mg./da.

Esquema de tratamiento DOS

1.

FASE bactericida diario 2 meses. Isoniazida 5 mg/kg 300 mg/da. Rifampicina 10 mg/kg 600 mg/da. Etambutol 20 mg/kg 1200 mg/da. Pirazinamida 25 mg/kg 1500 mg/da. Estreptomicina 18 mg/kg 750 mg/da.

Esquema de tratamiento DOS

2. FASE bactericida diario 1 mes. Isoniazida 5 mg/kg 300 mg./da. Rifampicina 10 mg/kg 600 mg./da. Etambutol 20 mg/kg 1200 mg./da. Pirazinamida 25 mg/kg 1500 mg./da.

Esquema de tratamiento DOS

3. FASE esterilizante bisemanal 5 meses. Isoniazida 15 mg/kg 300 mg./da. Rifampicina 10 mg/kg 600 mg./da. Etambutol 40 mg/kg 2400 mg./da.

Otros tratamientos
UNO prolongado hasta 9 meses. TBC osea, meningea o HIV. CORTICOIDES asociado. Milliar,pericarditis,meningitis,pleuresia

Principios bsicos tratamiento MDR

En 1991 OMS 44.8 Reconoce las bases para el control TBC terapia eficaz, refuerzo del PCT y DOTS. En 1995 OMS Los pases que puedan dispone de un gasto, dispongan frmacos 2 lnea, que se distribuyan en un solo centro autorizado, especializado, en coordinacin con un buen laboratorio.

Bases para el tratamiento multi-drogo

Alto

Crecimiento continuo

INH (RIF, SM)

PZA
Velocidad de crecimiento bacteriano

RIF

D
(Sin curacion)

Latente

Bajo
Mitchison, Tubercle 66:219-226

Inhibicin en medio cido

Crecimientos metablicos

Hiptesis sobre poblaciones bacterianas especiales y la accin de drogas especficas

(Tomado de Mitchison, 1985)

Prevalence of MDRTB among new cases in Latin America

Tratamiento TBC-MDR
Convencer al paciente que puede ser la diferencia entre la vida y la muerte. Debe ser meticuloso y tolerar. Pero lo ms importante es la DOT, cada dosis debe ser supervisad, por lo menos hasta que el esputo sea negativo No se deben tratar de guardar reservas: el paciente ya fall y no puede volver a fallar. Idealmente se debe iniciar el tratamiento con el paciente hospitalizado

Tabla: Resumen de los mecanismos de resistencia genotpica

_____________________________________________________________________
Droga Gen Resistencia % cepas resist. Putativa con mutacin
Isoniacida katG InhA ahpC kasA rpoB 22-64 20-34 10 14 90-98 72-96 48-62 52-57 8-16 67 >90 40

Notas

Referencia

_____________________________________________________________________
S315T mas comn, K463L polimorfismo en 15-30% 16 promotor de mutacin, bajo nivel de resistencia Usualmente junto con mutaciones katG 50% tambin con mutaciones katG, 269 en ft 526 y 531 comn(70%); 533 510, 515, 508-509 pueden ser polimorfismo 306 en 90% 43 o 88 solamente bp530 y 915 bp 1400 95 polimorfismo en 15% de las cepas16 21-24,29,43 21, 22, 43 21, 39-41 38, 43 18-25, 27,53, 54 60-62 63, 65 23,24, 66, 67 23, 24, 66, 67 68, 69 71, 72 22

Rifampicina

Pirazinamida pncA Etambutol embB Estreptomicina rpsL rrs Amik/Kana rrs Quinolonas gyrA Etionamida inhA

Riska, P.F., Int J Tuberc Lung Dis 4(2):S4-S10; 2000.

Efecto de la Direct Observed Therapy(DOT) en la Tasa de Resistencia a las drogas y Recaida de TBC

Terapia Tradicional (n=407) Recaida TBC multiresistente Durante la terapia Total Resistencia Primaria Resistencia Adquirida
NEJM 1994; 330:1179.

DOT (n=581) 5 ( 0.9%) 7 (1.2%) 32 (5.5%) 51 (8.8%) 12 (2.1%) <0.001 0.003 <.001 <.001 <.001

25 ( 6.1%) 18 ( 4.4%) 85 (20.9%) 114 (28%) 57 (14%)

Informacin de 1999

Poblacin Nuevos casos TBC Tasa Nuevos casos -BK(+) estimado -BK (+) esputo notificado -BK (+) tratado bajo DOTS
100%)

Brasil 168 M 78.460 74x105

54.000 41.434(75%) 2.108(7%) 5% No informacin

Per 25M 40.345 228x105 hab.

26.000 24.511(96%) 24.177(casi 1-2% 2-3%

con VIH -TBC-MDR

-TBC

Update in TB Control-WHO-2001 (pag.36-39)

POBLACIONES BACILARES
N DE BACILOS
SINTOMAS Desarrollo de resistencia FRACASOS

Extracelular
Reproduccin activa Recadas

Intracelular
Reproduccin lenta

Intracelular
Reproduccin espordica

TIEMPO

ARMANDO UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO PARA TBMDR

SEGUNDA LINEA

NUCLEO

CLF PAS

QNL
CIPRO, LEVO, MOXI

INYECTABLE
SM, KNM, AMK, CAP

ETH CS

Z E
AMX/a.cl.
Macrlido

Gatiflox Sparflox

ELECCION
De mayor potencia a menor potencia bactericida. De menor toxicidad a mayor toxicidad De menor costo a mayor costo De drogas basadas en evidencia a drogas en estudio.

TB MULTIRRESISTENTE
ESTANDARIZADO INDIVIDUALIZADO

KCxEthZECsPas/ CxEthZECsPas

Segn patrn de sensibilidad Inicio temprano: altas posibilidades de xito Inicio tardo: menores posibilidades de xito Menos costoso para la familia

Tasa de Prevalencia (TP)/1 de TB XDR por distritos de Lima Metropolitana (poblacin mayor de 15 aos), 2006/3 DISA LIMA NORTE

Puente Piedra

San Juan de Lurigancho

0,32
Santa Anita

DISA LIMA ESTE

0.55
Puente Piedra

0,61
El Agustino

3.47
SJL

3,30
Lima

0.76

0.98
Callao Ate Ate Ate

0,73
San Luis

1,84 1.87
La Molina Lince Cieneguilla

3.01 2.73
La Victoria

1,03

8,00

0,75

DISA LIMA CIUDAD

Surco

Villa Maria del Triunfo

Chorrillos

53,3
VES

0.35 0,48
Chorrillos

0.85

0,51
Villa el Salvador

XDR
DISA LIMA SUR
Estadstico Ronal Jamanca Shun.

0.71

Unidad Tcnica de TB MDR (UTTBMDR)

PERU/MINSA/DGSP/Estrategia Sanitaria Nacional de Prevencin y Control de Tuberculosis (ESNPyC TB) Estratifiacin-Cuartiles
Total de Retratamientos de TB XDR. 1997-2006

PERU (mayores de 15 aos): 32 ery1 by P_XDR_030107 En Lima Metropolitana: 30

3,3 to 8 (1) 1,8 to 3,3 (5) 0,3 to 1,8 (9)

Sin casos

/1

TP por 100 000 Hab.

/2
/3

Definicin XDR: resistencia a RH + ( 1 Quinolona) + ( 1 Inyectable)

Informacin actualizada al 27/09/2006.

Prevalencia acumulada en mayores de 15 aos 1996-2006

Principios bsicos tratamiento MDR

1. 2.

3.
4. 5. 6. 7.

Centro especializado con protocolo riguroso. Tratamiento supervisado e individualizado. Tratamiento apropiado segn anambiograma. Debe existir sensibilidad fiable 1 y 2 lnea. Garantizar suministro seguro de frmacos. Asignacin largo plazo financiero y personal. Cumplir con normas de bioseguridad.

Principios bsicos tratamiento MDR

Cumplirse con postulados de biotica: 1. El gobierno es responsable de la salud. 2. El px. tiene derecho a un adecuado txo. 3. El px. tiene derecho a ser visto con un neumlogo experto TBC. 1. El px. Tiene derecho a ser informado. 2. El px. Tiene derecho a negarse a un estudio experimental.

Eleccin de un rgimen de tratamiento MDR

1. 2.

. .

Es aplicable para MDR resistencias H y R. Los frmacos 2 lnea tienen < potencia y efectos secundarios. Con las pruebas de sensibilidad se puede reajustar la dosis. Se debe tratar reacciones adversas.

Diagnstico de TBDR, TBMDR y XDR

PBAS. RAPIDAS
PCR: 2-3 das MODS: 7-10 das GRIESS: 3-4 sem BACTEC: 3 sem BACTERIOFAGOS: 2 das (slo : R)

PBAS. LENTAS
Mtodo de proporciones: >35 das.

Eleccin de un rgimen de tratamiento MDR

1. El rgimen debe tener como mnimo 5 frmacos nuevos (uno es parenteral). 2. El tratamiento debe durar hasta 18 meses luego de negativizar el cultivo. 3. El tratamiento debe ser bajo DOTS PLUS. 4. Ver caractersticas propias de c/paciente.

Eleccin de un rgimen de tratamiento MDR

La eleccin del rgimen debe ser: 1 H - R - E Z 2 Aminoglucosidos: S - Kn - Amk - Cm 3 Fluorquinolonas: Cpo - Of - Lv - Mox 4 Tercera lnea: Eth - Pt - Cs - PAS - Tz 5 Otros: Amox-Cl - Cl - Cz

Tratamiento TBC en el Per

1980 HRES 2 meses y HS o HTz 4 meses. 1987 HREZ 2 meses y HR 4 meses. 1991 HREZ 2 meses y HR 4 meses(nico) 1995 Esquemas diferenciados UNO nunca tratados BK (+) DOS antes tratados BK (+) TRES en TBC benigna o BK (-)

Tratamiento TBC en el Per

1997 Se implementa el Esquema DOS REFORZADO para los fracasos. 1997 Segn directiva 018-97 MINSA se establece esquema estandarizado. 1998 MINSA establecen los esquemas tratamiento individualizado.

Tratamiento Estandarizado
1. FASE: 3 meses Kanamicina 18 mg/kg. 1gm. Ciprofloxacina 20 mg/kg. 1500 mg. Etionamida 15 mg/kg. 750 mg. Etambutol 20 mg/Kg. 1200 mg. Pirazinamida 25 mg/Kg. 1500 mg. PAS 150 mg/Kg Cicloserina 15 mg/Kg

Tratamiento Estandarizado
2. FASE: 15 meses Ciprofloxacina 20 mg/kg. 1500 mg. Etionamida 15 mg/kg. 750 mg. Etambutol 20 mg/Kg. 1200 mg. Pirazinamida 25 mg/Kg. 1500 mg. Cicloserina PAS

EL TRATAMIENTO ESTANDARIZADO

BAJAS TASA DE CURACION:

Inyectable por poco tiempo Dosis moderada de algunas de las drogas Solo 3 medicamentos nuevos EMB y PZ : resistencia amplificada frecuente. Intervenciones tardas: mltiples tratamientos y dao pulmonar extenso.

Tratamiento Individualizado

Es un tratamiento diseado para cada paciente de forma individual. Los frmacos son entre 5 7. El tratamiento es bajo DOTS PLUS.

Kanamicina

Indispensable para el ncleo bsico del tratamiento de segunda lnea. RAM lesin ccleo vestibular y renal, dosis acumulativas y dao irreversible bloqueo neuromuscular. Dosis: 15 20 mg/kg.

Amikacina

Adicional para el ncleo bsico del tratamiento de segunda lnea. RAM lesin ccleo vestibular y renal, dosis acumulativas y dao irreversible bloqueo neuromuscular. Dosis: 15 20 mg/kg.

Capreomicina

Bactericida sin resistencia cruzada. RAM nefrotoxicidad, ccleo vestibular dosis acumulativas y dao irreversible disturbios electrolticos, siendo ms frecuente hipokalemia. Dosis: 15 20 mg/kg.

Ciprofloxacina

Bactericida acta como inhibidor de DNA girasa, con excrecin heptica. RAM gastrointestinal, cefalea, lasitud insomnio, fotosensibilidad, hepatitis, poliartralgias. Interaccin teofilinas y anticidos. Dosis: 20 30 mg/kg.

Ofloxacina

Bactericida acta como inhibidor de DNA girasa, con excrecin renal. RAM gastrointestinal, cefalea, lasitud insomnio, fotosensibilidad, hepatitis, poliartralgias. Interaccin teofilinas y anticidos. Dosis: 800 mg/da.

Otras fluorquinolonas

1. MOXIFLOXACINA:400 mg/da Es la ms potente de las quinolonas 2. LEVOFLOXACINA:750 mg/da La rotacin levo le otorga mayor potencia que la ofloxacina.

Protionamida

Bacteriosttico mejor tolerado, de metabolismo heptico y excrecin renal. RAM gastrointestinal, epigastralgia, sabor metlico, hepatitis o artralgias. Dosis: 15 20 mg/kg.

Etionamida

Bacteriosttico de metabolismo heptico y excrecin renal. RAM gastrointestinal, epigastralgia, sabor metlico, hepatitis, artralgias, hipotiroidismo o hipoglicemia. Dosis: 15 20 mg/kg.

Cicloserina

Bacteriosttico que acta en la sntesis de los proteoglicanos. RAM trastornos neurolgicos, depresin, psicosis e intento de suicidio. Dosis: 15 mg/kg.

Amoxicilina+Clavulanato

Bacteriosttico que elimina los bacilos susceptibles. RAM gastrointestinal con diarreas o reaccin de hipersensibilidad. Dosis: 45 mg/kg.

Claritromicina

Bacteriosttico de primera eleccin para micobacterium atpicos. RAM gastrointestinal con sabor metlico o epigastralgia. Aumenta niveles sricos de teofilinas Dosis: 15 mg/kg.

Clofazimina

Bacteriosttico que impide la fijacin de guanina al DNA del MT. RAM pigmentacin de la piel y mucosas, depsito de cristales y epigastralgia. Dosis: 300 mg/da.

PAS (paramino saliclico)

Bacteriosttico de metabolismo heptico y excrecin renal. RAM gastrointestinales, hiporexia, hepatitis o hipotiroidismo. Dosis: 150 mg/kg.

Tiocetazona

Bactericida de baja potencia que inhibe la accin del cido miclico. RAM gastrointestinales y drmicos si se asocian a HIV. Dosis: 150 mg/da.

Rifabutina y Rifapentina

Bactericida de baja potencia que se utiliza en HIV.Rifapentina semanal. RAM similar a la rifampicina y anemia hemoltica autoinmune. Dosis: 5 mg/kg/da.

Otros frmacos

Isoniazida altas dosis. Gatifloxacina. Metronidazol. Rifalazil. Linezolid. Gamma interferon.

Fracaso del MDR

1.

Cuando los pacientes son resistentes a H R no presentan mejora clnica, radiolgica y bacteriolgica al 6mes.
Cuando en otras resistencias no presentan mejora clnica, radiolgica y bacteriolgica al 4mes.

2.

Curacin del MDR

1.

Cuando los pacientes son resistentes a H R deben tener un ao de cultivo negativo posterior al alta.
Cuando en otra resistencia 8 meses de cultivo negativo posterior al alta.

2.

Ciruga del MDR

1. Gran lesin localizada con buena evolucin clnica, radiolgica y bacteriolgica como terapia coadyuvante al 3 mes de tratamiento.
2. Lesin localizada cavidad engrosada BK (+) persistente en el inicio del tratamiento.

Ciruga del MDR

3. Gran lesin pulmonar difusa buena evolucin clnica, radiolgica y bacteriolgica como una terapia coadyuvante al 6 mes de tratamiento.
4. Derrame pleural tabicado

Futuro del MDR

1. 2.

3.
4.

Terapia de corta duracin. Incrementar periodicidad de la terapia. Nuevos frmacos bactericidas. Inmunomodulacin.

Futuro del MDR

TBC y SIDA - 1995

1. Rayos X y clnica son diferentes Ms compromiso bilateral Ms enfermedad severa y rpida 2. Cuando la baciloscopa es positiva es 2 o 3 +
3. La respuesta a tratamiento standard es bueno slo cuando el paciente recibe 2 drogas diarias en 2a. fase o 9 meses de tratamiento. 4. La baciloscopa se negativiza ms lentamente(ms del 50% + al mes de tratamiento)

TBC-MDR
Existen 2 indicadores adicionales necesarios: A. TBC-MDR Incidencia/100,000 habitantes/ao B. Nmero esperado de casos nuevos con TBC-MDR/ao

Argentina Brazil Bolivia Cuba Peru

J Int TB and Inf. Dis 2000; 4: 387.

A 4.5 1.0 5.3 0.2 11.9

B 1,598 1,591 431 20 2,906

TBC: NUEVOS PROBLEMAS POR LA EPIDEMIA DE SIDA

Infecciones Nosocomiales

Incremento de casos en muchos pases

Incremento en los pacientes con VIH

Aumento de transmisin en el personal de Salud (PS)

Brotes de TBC-MDR nosocomial y transmisin al PS Interaccin con drogas mas potentes Antiretrovirales Inhibidores de Proteasa NNRTI

Personas con VIH y TBC son ms contagiosas, por ello

es ms probable que causen la diseminacin nosocomial.

El personal que trabaja con pacientes VIH y TBC

tuvieron 7/85, pero los que trabajan con pacientes sin VIH
y con TBC tuvieron 2/1079 (RR= 44.4)

Perri. Infect Control Hosp Epid 1993; 14: 67.

Quimioprofilaxis

Primaria:evita que haga infeccion. Secundaria:evita que haga enf.

Indicaciones

Contacto cercano Bk + Convertores recientes ultimos 2 aos Enf.comorbilidad.

Resistencia de Mycobacterium tuberculosis

Resistencia adquirida:

1% de colonias.

Resistencia natural: A Isoniazida(H) A Estreptomicina(S) A Rifampicina(R) A Etambutol(E) A Pirazinamida(Z) A PAS A Etionamida A Cycloserina A Ciprofloxacina 10-3 A Tiosemicarbazona

10-5 - 10-6 10-5 - 10-6 10-6 - 10-8 10-6 10-2 - 10-4 10-3 - 10-6 10-3 10-3 10-3

Resistencia primaria: se presenta en pacientes que nunca antes ha recibido tratamiento. Se infectaron con una cepa resistente. Resistencia secundaria: se presenta en pacientes que ha sido antes tratados; recaidas, abandonos teraputicos, fracasos operacionales (irregularifad) y teraputicos. La generan y la transmiten.

A R+H

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