Tema 3:Fisiologa del eritrocito

Caractersticas estructurares y funcionales

Membrana: composicin
Eritropoyesis: requerimientos y regulacin
Hemoglobina
Tipos normales
Sntesis de globina y Hemo. Coordinacin y regulacin
Hemoglobinas patolgicas
Degradacin : formacin de bilirrubina
Metabolismo de hierro : contenido, formas,
Ciclo del hierro
Transporte de hierro
Metabolismo celular
Regulacin de la absorcin y liberacin
Eritrocito (hemate)
Clula? ms abundante de la sangre de
vertebrados apta para el transporte de
oxgeno, producida en el adulto en la
mdula sea.
CARACTERSTICAS MORFOLGICAS Y
FUNCIONALES ERITROCITO

Eritrocito: entrono adecuado hemoglobina
No orgnulos celulares: no biosntesis
7-8 m C
Espesor mximo de 2 m.
Vida: 120 das
Condicionamientos metablicos: slo utiliza glucosa,
fundamentalmente para sintetizar el ATP necesario
para mantener el equilibrio osmtico y para sintetizar
NADPH para mantener el estado de oxidorreduccin
de la HB
MEMBRANA PLASMTICA
Gran superficie en
relacin al volumen
(Intercambio)
Adaptabilidad
Comportamiento en
soluciones de distinta
tonicidad.
Mtodos de estudio
Ghosts
COMPOSICIN
PROTENAS (50% peso seco)
Protenas del citoesqueleto:
Espectrina (Banda 1 y 2): 25%
Actina (banda 5)
Anquirina (banda 2.1)
Glicoforinas (A,B,C,D): grupo MN
Patologa: esferocitosis, eliptocitosis hereditarias
Protenas transportadoras
Glut1
Banda 3 ( transportador aninico: intercambio HCO3-
/ Cl-)
Bombas inicas (ATPasa Na+-K+ , ATPasa Ca2+)
Adhesin
COMPOSICIN
LPIDOS (40% peso seco)
Distribucin asimtrica : Fosfatidil serina en
interior y fosfatidil inositol dentro.
Patologa: acantocitos
HIDRATOS DE CARBONO (8% PESO
SECO)
Glucolpidos : antgenos grupos
sanguneos
ERITROPOYESIS
Clula mieloide pluripotente ML
+
Clula madre mieloide
+
BFC-E (burst forming colonies, unidades
formadoras de brotes)
+
CFC-E
+
Proeritroblastos (|RNA)
+
Eritroblastos basfilos(Hb)
+
Eritroblasto policromticos (|Hb)
+
Eritroblasto ortocromtico (||Hb)
+
Reticulocito (no Ncleo).
presencia en sangre.(0,5-1,5%)
+
Hemate : no ncleo ni orgnulos
ERITROPOYESIS
Tiempo de maduracin 5 das.
Renovacin: 0,8% diario
Velocidad de renovacin: 160 x 10
6
eritrocitos/minuto.
REGULACION
1. EPO : se produce en el rin en respuesta a la hipoxia (clulas
intersticiales peritubulares). Otros lugares.
Estimula la maduracin de las clulas proeritroides (BFC-E y
CFC-E).
2. Otras:
IL-3
Andrgenos
Insulina
Hormonas tiroideas
3. Requerimientos esenciales :
Hierro, Vit. B12, Ac. Flico.

Eritropoyetina (EPO)
Protena 165 aa. muy glicosilada. P.M.= 27
kD
Cromosoma 7
Circulacin: 10-20 mU/mL (depende PO2
tisular)
Vida media corta
Produccin:
Rin: clulas intersticiales peritubulares
Hgado, tero, cerebro, endotelio vascular
EPO: sntesis regulada por HIF
Depende de la
PO2 tisular :
O2 EPO
Regulador:
HIF (hypoxia
inducible factor)
Sensor:
hidroxilasa
O2 O2
Hidroxilasa
VHL
HIF (OH- HIF-VHL)
Transcripcin Ubicuitina
EPO Proteasoma
EPOR
VEGF VHL (factor de Von Hippel Landau)
Zarember and Malech J Clin
Inves115 2005

HIF:
Regulacin
Acciones
Angiognesis
VEGF
PDGF
Oxidacin glucosa
Eritropoyesis
Estrs celular
Inflamacin
Lodish y cols.: Molecular Cell Biology.5 Ed. W.H. Freeman 2004
EPO : mecanismo de accin
Mecanismo de accin citoquinas
Lodish y cols.: Molecular Cell Biology.5 Ed. W.H. Freeman 2004
EPO: acciones
Hematopoytica
Vasculognica
Antiapopttica
Lodish y cols.: Molecular Cell Biology.5 Ed. W.H. Freeman 2004
Hemoglobina
Globinas: 2 2 4 hemo
Hemo B
HEMOGLOBINAS NORMALES
Tipos
Embrionaria
Gower1: 2c2
Gower 2: o2c2
Portland 2 2
Fetal
Hb F: o22 , R.N > 75%, Adulto < 2,5%
Adulta
Hb A: o2|2 > 95%
Hb A2: o2o2 < 3%
Sntesis Globinas
, o (cromosoma 16)

c,,|,o (cromosoma 11),

Expresin diferente a lo largo de la vida
(dependiendo del tejido hematopoytico: mayor
empaquetamiento, menor expresin.
Procesos:
Sntesis de las globinas + Sntesis del Grupo
Hemo
Requerimientos :
Hierro,
Vit.B12,
Ac. Flico

HEMOGLOBINOGNESIS
GENES GLOBINAS
HEMOGLOBINOGNESIS: SNTESIS GLOBINA
Gen
+ LCR (locus control region)
(desempaquetamiento DNA)
+
RNA
+
protena (globina)
(LCR)
F.transcripcin
GATA-1
NFE-1
EKLF
Sntesis de protoporfirina IX + Fe 2+:

Succinil-Coa + Glicina
+
cido o-amino-|-ceto adpico
+
o-aminolevulco ++ o-aminolevulnico

Porfobilngeno
+
Protoporfirina IX
ferroquelatasa + Fe
Hemo

Sntesis Hemo B: porfirias
Localizacin: Citosol y mitocondria

Coordinacin de la sntesis de hemo y de
globinas
La clula tiene que asegurarse de que la
proporcin de o-globina, |-globina y
hemo sea de 2/2/4. Retroinhibicin de la
o-aminolevulnico (DALA)-sintetasa por
producto final (hemo)
Estimulacin de la sntesis de globinas
por hemo (a nivel de traduccin)
REGULACIN SNTESIS
GLOBINAS: estimulacin por
Hemo.

40S (subunidad
ribosoma)
Met-RNA
Complejo de
iniciacin
40 S-Met-tRNA
Traduccin
IF2
PK activa
PK inactiva
ATP
ADP HEMO
IF-2-P
inactivo
Resumen: hemo estimula traduccin
HEMOGLOBINAS PATOLGICAS
En el mundo hay 270 millones de portadores . Existen ms de
400 variantes de HB.Ejemplos:
Hereditarias cadena |: 1% norte Italia.
Hb S y HB C(o
2
|
2
6 GluVal
): anemia de clulas
falciformes. Tienen distintas mutaciones secundadias
Hb M: (o
2
|
2
)
metahemoglobinemia (hierro frrico,
Fe+++)
Talasemias | :
disminucin de produccin de | globina,
disminucin consecuente de Hb A.
Exceso de o globina: precipitacin en eritroblastos y
eritrocitos (produce hemolisis)
Hereditarias cadena o :Talasemias o. Sur Espaa 1%
portadores; tribus India 90%
Hb glucosilada (HbA
1C
)
HEMOGLOBINAS PATOLGICAS
Efectos patolgicos:
Las cadenas individuales no son solubles, solo
lo es el tetrmero.
Las cadenas insolubles precipitan y producen
deformaciones del eritrocito y conducen a la
hemlisis (anemia hemoltica)
El organismo trata de compensar produciendo
cadenas activas, por ejemplo fetales
METABOLISMO ERITROCITARIO
El hemate vive de prestado : slo utiliza glucosa.
No tiene ningn orgnulo subcelular.
Su abastecimiento depende de los niveles plasmticos de glucosa.
Entrada: transporte facilitado (protena transportadora, GLUT-1)
Vas metablicas de utilizacin: glucolisis, va de las pentosas.
Finalidad de cada va:
Glucolisis (90-95%):
Obtencin de ATP :recebado de las vas,Mantenimiento
actividad bombas
Obtencin de 2,3DPG : modulador de la afinidad del O2
Va PMF (10-5%): Obtencin de NADPH : antioxidante: utilizacin
en la reduccin de:
Metahemoglobina (Fe3+) a HB (Fe2+) por el sistema de la
metahemoglobina reductasa (cit.b5-NADPH).
Glutation: mantenimiento del estado reducido de las protenas,
proteccin frente a oxidantes
ERITROCINTICA
Vida eritrocito: 120 das. Envejecimiento progresivo de
protenas. Disminucin de la relacin Superficie /
volumen.
Tipos de hemlisis:
Extravascular (80-90%) SRE (macrfagos hgado y
bazo). Reconocimiento :
Disminucin superficie, aumento del volumen,
Modificaciones estructurales :
Disminucin de la fluidez de membrana
Alteracin membrana : unin IgG, unin C3, oxidacin
protenas de membrana.
Intravascular (10-20%)
Degradacin HB
HB
Haptoglobina
Globinas-
haptoglobina

hepatocito
HEMO
hemopexina
Bilirrubina
Globinas
Metabolismo del hierro
Hierro total organismo
Recordad
Fe
3+
= frrico (ms oxidado)
Fe
2+
= ferroso (ms reducido)
5 g
Hemnico:
Hemoglobina 58%
Mioglobina 8%
Citocromos 0,5%
Catalasas 0,5%
No hemnico
Transferrina plasma 0,8%
Ferritina /hemosiderina) 22%
Metabolismo del hierro

Absorcin
Aumenta con prdidas (hemorragia).
Mayor en mujeres que en hombres.
El grupo hemo se absorbe por completo y el hierro se extrae en la
clula intestinal.
Prdidas
clulas del epitelio intestinal.
excrecin no regulada
sudor
Transporte en sangre:
Forma libre: 75-150 g/dL
Transferrina: muy variable.
Se acumula en tejidos
Metabolismo del hierro
(A pesar de ser muy abundante en la naturaleza su deficiencia diettica es
muy frecuente)
DIETA 10-20 mg verduras, lentejas, hgado. Repone las
prdidas
+
Fosfatos - ABSORCIN(5-10%) + Vit. C

Forma sales insolubles y complejos con fibra, ac. ftico,
taninos, fosfatos, oxalatos.

Ascorbato y acidez: favorece reduccin (ms absorbible)
Metabolismo del hierro

La produccin de eritrocitos

requiere 20 mg diarios de hierro para la
sntesis de hemoglobina. Esta cantidad en su mayora procede de la
reutilizacin del hierro de hemoglobina degradada. A pesar de ser un
elemento muy abundante las deficiencias nutricionales de hierro son
frecuentes. Por otra parte, el hierro en exceso es muy txico debido a
su capacidad de producir radicales libres mediante la reaccin de
Fenton,

O
2
.-
+ Fe
3+
----------------------------> Fe
2+
+ O
2
Fe
2+
+ H
2
O
2
-------------------> Fe
3+
+ OH
-
+ OH
.
O
2
+ H
2
O --------------------------> OH
-
+ OH
.

A diferencia de otros metales, la eliminacin de hierro no es un
proceso regulado y depende, fundamentalmente, del metal que se
pierde por la descamacin celular intestinal. Por ello la absorcin de
hierro es un proceso muy controlado, del que empiezan a conocerse
las claves principales. Es fcil entender que el organismo debe tener
mensajes y repuestas que eviten tanto la carencia de hierro como su
acumulo excesivo.

Ciclo del hierro
Hemate
Eritroblasto
fagocitos
HB
Bilirrubina
Plasma
Fe-Transferrina
Tejidos:
ferritina,
hemosiderina ...
INTESTINO

Prdidas:
Descamacin
Hemorragias



Rin
Ciclo del hierro
Matthias W. Hentze,1 Martina U. Muckenthaler,2 and Nancy C. Andrews3,* : Cell, Vol. 117, 285297, April 30, 2004

TF
3+
Transporte de hierro
Dcytb, duodenal cytochrome b
Ferroportina-1
hemo HT
hefaestina
DMT1
2+
3+
Intestinal
Sangre
TF
TFR1,2
H
ferritina
reductasa
hemo
Complejos Fe-S
3+
ceruloplasmina
2+
3+
Clulas
Transporte
intestinal de hierro

Dunn et al. TRENDS in Cell Biology ,
2006, Vol.17 No.2
Transporte de
hierro en
precursores
eritrocitarios

Dunn et al. TRENDS in Cell Biology ,
2006, Vol.17 No.2
Transporte
mitocondrial de
hierro

Dunn et al. TRENDS in Cell Biology ,
2006, Vol.17 No.2


Metabolismo celular del hierro
Matthias W. Hentze,1 Martina U. Muckenthaler,2 and Nancy C. Andrews3,* : Cell, Vol. 117, 285297, April 30, 2004

Mecanismo del TfR
D.R. Richardson.
Cell, Vol. 116, 483489, February 20, 2004, Copyright 2004 by Cell Press
Hemocromatosis
Regulacin de sntesis de protenas por
hierro
mRNA
IRE
IRP
X
IRE
IRP
Fe-S
X
traduccin
1. Fe BAJO
no traduccin
3. Fe ALTO
Ferritina
Ferroportina
Aconitasa mitocondrial
aminolevulinico sintasa
Proteina degradadora del mRNA del TfR
Regulacin metabolismo hierro
Matthias W. Hentze,1 Martina U. Muckenthaler,2 and Nancy C. Andrews3,* : Cell, Vol. 117, 285297, April 30, 2004

Regulacin metabolismo hierro
Matthias W. Hentze,1 Martina U. Muckenthaler,2 and Nancy C. Andrews3,* : Cell, Vol. 117, 285297, April 30, 2004

PAPEL DE LA HEPCIDINA EN EL METABOLISMO DEL HIERRO
Dunn et al. TRENDS in Cell Biology , 2006, Vol.17 No.2
Resumen regulacin hierro
Intestino, SRE

Fe

sntesis proteinas:
Ferritina
Ferroportina
Aconitasa mitocondrial
aminolevulinico sintasa

Hemo

Globinas
HFE

Hepcidina
Infecciones (IL6)
Vit B12, Acido flico
Vitamina B12 (cobalamina)
Procedencia: alimentos , sntesis bacterias colon
Requerimientos: 2-3 g/dia
Absorcin: ileon, unida a F.I. gstrico (proteccin degradacin).
Transporte: transcobalaminas
Almacenamiento: heptico
Acciones: coenzima en la sntesis del hemo y TH4.
Eritropoyesis, hematopoyesis.
Deficiencia: anemia megalobstica, leucopenia, trombopenia,
desmielinizacin
cido flico:
Procedencia: alimentos animales y vegetales
Absorcin: duodeno-yeyuno
Accin : Reacciones de metilacin, sntesis DNA
Deficiencia: anemia megaloblstica, espina bfida
MEDIDA DE LA ERITRIPOYESIS
Exmen de M.O. : relacin
granulocitos/agranulocitos (3 :1 a 5 :1)
Recuento de reticulocitos
Medida de la sntesis de Hb
Medida del catabolismo de Hb
Ferrocintica : administracin de Fe59-
transferrina y medida de desaparicin
del plasma, aparicin de clulas
marcadas
Parmetros hierro: GATTI y AGGIO Ars Pharm 2005; 46 (2):
181-191.

Las tres deficiencias nutricionales ms
frecuentes son : hierro, yodo y vitamina A