HORMONAS SEXUALES FEMENINAS Noviembre 2008

Dr Carlos Castillo Henkel

 Estrogenos

y progestinas. Actan sobre R intracelulares (nucleares). Dos para cada hormona. Efectos sobre el desarrollo, ovulacin, preparacin cclica del tracto reproductivo para fertilizacin e implantacin, acciones sobre metabolismo de protenas, lpidos carbohidratos y minerales. En el hombre tambin tiene acciones sobre hueso, espermatognesis y comportamiento.

 El

principal uso es terapia hormonal en menopausia y anticoncepcin. El principal uso de antiestrgenos es tratamiento de cncer de mama e infertilidad. El principal uso de antiprogestinas es aborto.

Compuestos esteroidales y no esteroidales. Esteroidales naturales (estradiol, estrona y estriol) y semisintticos (etinilestradiol, mestranol) equilina. No esteroidales como dietilestilbestrol o genistena. El ms potente producido por el humano es estradiol (17 estradiol) >estrona >estriol.

 Dietilestilbestrol

es tan potente como estradiol y dura ms tiempo, no es caro y es til por va oral. Su uso se ha reducido en la actualidad. En las plantas y hongos se encuentran compuestos con actividad estrognica o anticomo flavonas e isoflavonas (genistena). Los pesticidas tambin. La afinidad por los R depende de la presencia de un anillo fenlico.

 Se

sintetizan a partir de androstenediona o testosterona por aromatizacin (aromatasa o CYP19) del anillo A Los ovarios son la fuente principal en mujeres premenopasicas. En postmenop la fuente es grasa a partir de dehidroepiandrosterona adrenal. En el hombre se sintetizan en testculos (desde testosterona) o a partir de andrgenos circulantes (androstenediona o dehidroepiand.)

 Las

gonadotropinas actan sobre R acoplados a prot Gs AMPc actividad de aromatasa y enzima que corta cadena lateral de colesterol sintesis de estradiol. El ovario contiene 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa (tipo I) sint estradiol. El hgado contiene el tipo II de la enzima que convierte estradiol a estrona y ambas se convierten estriol. Las 3 se eliminan por orina.

 Localmente

tambien pueden producirse y tener efectos. Ej. En SNC y en hueso (afectan densidad mineral) La produccin local en mama puede relacionarse con cncer. Placenta produce grandes cantidades de estrona y estriol a partir de dehidroepiandrosterona

 Desarrollo.

Cambios en la pubertad en la mujer (tambin en hombre) y caractersticas sexuales secundarias. Crecimiento y desarrollo de vagina, tero y trompas de falopio. Agradamiento de mama. Moldean contorno corporal, forma del esqueleto, crecimiento de vello en la pubertad, alargamiento de huesos y cierre de epfisis. Pigmentacin de genitales y areolas.

 Control

del ciclo menstrual. Participa el eje hipotlamo-pituitaria-ovarios. El hipotlamo produce Factor (hormona) liberado de gonadotropinas (GnRH) que acta sobre hipfisis- liberacin por hipfisis de HL y HEF (gonadotropinas). HEF y HL regulan crecimiento y maduracin de folculo de Graaf en ovario y produccin de estrgenos y progesterona que retroalimentan negativamente al sistema.

 La

liberacin de GnRH es intermitente y la secrecin de gonadotropinas es pulsatil. Si GnRH se liberara constantemente en lugar de estimular inhibe liberacin de gonadotropinas. La frecuencia de liberacin de gonadotropinas depende de la liberacin de GnRH, pero la cantidad depende de la accin de estrgenos y progestinas sobre hipfisis. Las neuronas del ncleo arcuato del hipotlamo parecen tener capacidad intrnseca de liberar GnRH episdicamente (reloj neural)

 La

progesterona regula la frecuencia de liberacin de GnRH En la pubertad se activa el pulso generador (relacionado con en IGF-1 y leptina circulantes inhibic neuropeptido Y GnRH) se establece un perfil cclico de hormonas hipofisiarias y ovricas. HEF causa que el folculo de Graaf madure y secrete estrgenos.

El

ovario tambin produce inhibina (regula (-) HEF y activina y folistatina que regulan en menor grado). A medio ciclo estrgenos que en lugar de HEF y HL . El de gonadotropinas a medio ciclo estimula ruptura de folculo y ovulacin

 Tracto

reproductivo. Lo preparan para la implantacin. Si no ocurre el embarazo el endometrio se elimina con la menstruacin. La mestruacin marca el inicio del ciclo. Los estrgenos son responsables de la fase folicular (proliferativa). Se reconstruye el endometrio por estimular proliferacin y diferenciacin. Los receptores ER median los efectos uterotrficos de estrgenos.

 Estimulan

expresin de factores de crecimiento y sus receptores. Inducen R de progesterona preparando a las cl para responder a la horm en la 2a mitad del ciclo (fase luteinizante o secretoria). En la fase lutea la progesterona limita el efecto proliferativo de estrogenos sobre endometrio por estimular la diferenciacin y la secrecin favoreciendo la implantacin del blastocisto. Los estrgenos motilidad del msculo de las trompas facilitando trnsito del vulo hacia el tero. La progesterona .

moco cervical y contenido en agua facilitantdo la penetracin del esperma por el cervix. La progesterona hace lo opuesto. Acciones metablicas. Efectos en hueso Tanto osteoblastos como osteoclastos tienen RE (principalmente) y . actividad de osteoblastos (formacin) y de osteoclastos (resorcin de hueso)

supervivencia de osteocitos por apoptosis. No y actividad de osteoclastos por produccin de citocinas ( IL-1, IL-6 y TNF) y por IGF-1, protena morfognica de hueso-6 y TGF- (anti-resorcin) por osteoblastos Afectan crecimiento de hueso y cierre de epifisis en ambos sexos (hombres con deficiencia de CYP19 osteoporosis y cierre inconcluso de epifisis).

 Lipidos.

Ligeramente trigliceridos y nivel de colesterol. HDL y LDL. secrecin biliar de colesterol clculos en mujeres que reciben estrgenos. sntesis de c. Biliar incidencia de cncer de colon. globulina enlazadora de cortisol, de tiroxina, de hormonas sexuales.

 Moderado

de factores de coagulacin II, VII, IX, X y XII y de factores anticoagulacin protenas C y S y antitrombina III. Favorecen tanto coagulacin como fibrinolisis. Larga administracin actividad del sistema renina-angiotensina. secrecin de ON (efecto no genmico) induce vasodilatacin. Promueven crecimiento de endotelio e inhiben el de msculo liso vascular.

 Miembros

de la superfamilia de R Intracelulares (nucleares). Existe 2 ER y ER localizados en diferentes cromosomas. ER es ms comn en tracto reproductivo femenino (utero, vagina y ovarios), mama, hipotlamo, endotelio y msculo liso vasc . Er es ms comn en prostata y ovarios y menos en pulmones, encfalo, hueso y vasculatura.

 Pueden

estar como monmeros o como homo o heterodmeros. Ambos R son factores de transcripcin activados por ligando que o la transcripcin de genes blanco. El estrgeno penetra por difusin pasiva y en citoplasmo (o nucleo) se une a su R y lo desinhibe El R se dimeriza su afinidad y vel de enlace al DNA (a elementos de resp a estrgeno).

 Los

ER tambin pueden actuar sobre otros fatores de transcripcin como Sp1 o AP-1 y tener efectos genmicos no relacionados con los ERES. Explica accin sobre genes sin consenso ERES. Tambin puede activarse el ER en ausencia de ligando. Ej por fosforilacin en serina 118 por MAP cinasa. Finalm existen R en membrana cel que actan a travs de MAP cinasa y otros mecanismos.

 El

complejo ER recluta una cascada de coactivadores, que entre otras cosas acetilan histonas ensamblamiento del aparato general de transcripcin y se inicia la transcripcin. Los antagonistas tamb se unen al R y dan lugar a la glutinacin de correpresores que tienen efecto opuesto sobre el aparato de transcripcin.

 Preparados

por va oral, parenteral, transdrmica, tpica. En general buena absorcin. Biodisponibilidad baja debido a metabolismo de 1er paso. Se debe dar en forma micronizada para superficie de contacto y facilitar absorcin. Etinilestradiol (sustituyente en C 17) resiste metabolismo de 1er paso.

 Administracin

transdrmica (parches) no conduce a altos niveles hepticos de estrgenos y efectos a este nivel (sntesis de protenas, de triglicridos) Existen formas oleosas de larga duracin (semanas) para administracin parenteral (valerato o cipionato). Unin a globulina enlazadora de hormonas sexuales y en menor grado a albumina.

 Etinilestradiol

solo se une a albumina. Estradiol es metabolizado en hgado a estrona y luego a estriol (el principal metabolito urinario como conjugado) Una parte de los estrgenos se metabolizan a hidroxicatecoles (CYP) y estos pueden dar semiquinonas o quinonas que forman aductos con DNA o generan especies reactivas de O

 Se

han reducido al las dosis empleadas Los principales se relacionan con cncer, tromboembolismo, incremento en riesgo de enfermedad cardiovascular, cambio en metabolismo de carbohid y lipidos, hipertensin, clculos biliares, nausea, migraa, cambios en estado de animo.

 Potencialm

puede generar tumor en mama, utero, testiculos, hueso, rin, etc. 1970-71. frecuencia de adenocarcinoma vaginal y cevical en mujeres nacidas de madres que tomaron diestiestilbestrol durante embarazo. cancer endometrial en postmenopusica. El riesgo al combinar con progestina pero puede frec de cncer de mama. El riesgo ha al dosis.

triglicridos. Colesterol en bilis clculos. Discusin acerca de posible beneficio en postmenopusicas. Ej Manson y Martin 2001 encuentran 35-50% de proteccin en menopusicas. El estudio HERS(The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study no encontr proteccin (2001) Los estrgenos orales riesgo de tromboembolia (Grady y col 2000)

 Estudios

previos retrospectivos indicaban un efecto benfico sobre el estado mental y retraso en el inicio de Alzheimer. Womens Health Initiaive Memory Study (WHIMS) con mujeres de 65 o ms no encontraron proteccion y de hecho la terapia estrogeno/progestina pareci doblar los casos de demencia.

 Anticonceptivos

y tratamiento de reemplazo hormonal en menopausia (dosis ms bajas). En menopausia sntomas vasomotores, previene fracturas y atrofia urogenital. Los sntomas vasomotores: ola de calor, escalofrios, sudoracin y parestesias. Son utiles estrogenos, medroxiprogesterona o clonidina En mujeres menopusicas con tero E+P; mientras que sin tero E solos.

 Medroxiprogesterona

+ E conjugados es la combinacin ms frec en menopausia pero tambin se an usado etinilestradiol, noretindrona, norgestimato, progesterona, etc. Trat falta de desarrollo ovrico (sndrome de Turner). Cuidado con cierre prematuro de epifisis.

GRACIAS