AMENORREAHIPOTLAMOHIPOFISARIA

ROCOLPEZJURADO
JOSANTONIOLPEZMEDINA TERESAGONZLEZLUCENA

Lasalteracionesdelciclomenstrualsonunodelosprincipalesmotivosdecon sultaenginecologa.Lapresenciaregulardemenstruacionespuedeconsiderarseun signo de salud, porque la amenorrea es motivo de preocupacin por asociarse fre cuentementeconprdidadefeminidadofertilidad. La amenorrea es un sntoma rpidamente percibido por la mujer y habitual menteleplantealanecesidaddeacudiraunaconsultamdica. La evaluacin diagnstica debe realizarse ante una nia con ausencia de menstruacinalos15aosyretrasodelcrecimientopuberalodedesarrollodeca racteressexualessecundarios,obiencuando,independientementedelcrecimientoy del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios no se ha producido la mens truacinalos16aos.Asmismo,enloscasosenqueunavezestablecidoslosciclos menstruales,desaparecenalmenostresdeellos. La amenorrea es un sntoma, no una enfermedad, de ah la dificultad en en contrarsuorigenquepuedeafectaradistintosrganosysistemas. Hayquerecordarqueparaqueseproduzcalamenstruacinhacefalta: La integridad anatmica y funcional del hipotlamo y la hipfisis con susmltiplesconexionesconelsistemanerviosocentral. Ambienteendocrinometablicoadecuado. Aparatogenitalbiendesarrollado. Portodoello,alahoradeevaluarunaamenorrea,debemoshacerunavalora cincompleta,integrandoelestudiodelaparatogenitalconelanlisisdeunaposible causacentraldelamisma. La amenorrea hipotlamohipofisaria, tambin denominada amenorrea de causacentral(AC)puedeserelprimersntomadepatologasmuygravesqueescapan de nuestro rea de conocimiento. Por ello, el objetivo por parte del gineclogo es orientareldiagnsticodeformaadecuada,haciendopartcipestambinaotroses pecialistas(endocrinologa,neurologa)alahoradepedirlaspruebascomplemen [1]

 ActualizacinObstetriciayGinecologa2011 tariasmsoportunasqueconfirmenlapatologadelaquesetrataybuscardeforma multidisciplinareltratamientoindividualmsadecuado.

REGULACINNEUROENDOCRINADELEJEREPRODUCTOR
Lafuncinreproductoraenlamujersigueunapautacclicaentrelamenarqua y la menopausia que se denomina ciclo menstrual. Este ciclo requiere de la accin coordinadadelhipotlamo,lahipfisisylasgnadas.Adems,alaluzdelosconoci mientosneurofisiolgicosactuales,sedemuestraqueparaunacorrectafuncinde esteeje,sonprecisosmltiplesfactoreshormonales,genticos,detranscripcinyde comunicacinintercelularquemodulaneldesarrollosexual,lapubertad,lafertilidad ylamenopausia. No pretendemos en este captulo revisar toda la fisiopatologa de la ameno rreacentral,perosesconvenienteunaaproximacinalosfactoresmsimportantes quepuedenverseafectados.LaGnRHesunahormonapeptdicaproducidaenelhi potlamoyqueatravsdelsistemaportalinducelasntesisyliberacindehormona folculo estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) a nivel de la adenohipfisis; estaaccinestreguladaporfactoresovricosyextragonadales.Sehanidentificado dosformasdeGnRH:GnRHIyGnRHIIcodificadasporgenesdistintos.Ambasformas se localizan en distintos rganos y ejercen acciones endocrinas a nivel hipofisario y extrahipofisario.LaGnRHIseencuentraenmayorconcentracinanivelcentral,pero presentareceptoresycapacidaddeproduccinpropiaenlastrompasdeFalopio,en lasclulasdelagranulosa,enelendometriooenembrionesytejidoplacentario. LaliberacinpulstildeGnRHesfundamentalenlasecrecinfisiolgicadelas gonadotropinas hipofisarias: FSH y LH. Un estmulo continuo induce una primera respuestaestimuladora(flareup),seguidadeunainhibicindelasecrecin,loquese denominadesensibilizacinhipofisariaodownregulation.Estasrespuestashipofi sariasconstituyenlabaseenlautilizacinteraputicadelosanlogosdelaGnRH. Lasgonadotropinashipofisariassonlashormonasqueestimulanlosprocesos fisiolgicosdedesarrollo,maduracinfoliculareinduccindelaovulacin.LaFSHde maneracclicarescataunacohortedefolculosdelprocesodeatresia,unodeloscua lesadquieredominanciaycontinasucrecimientohastaqueseproducelaovulacin bajoelestmulodelaLH.LasntesisyliberacindelaLHyFSHestmediadaasuvez poresteroidesyhormonasovricascomoelestradiololainhibinafolicular1. Adems de su efecto en la funcin reproductora, se ha constatado como los esteroidessexualesactanenungrannmerodetejidos,nosloenelsexofemeni no,sinotambinenelmasculino,entreelloselcartlagodecrecimiento,elhuesoy elSNC2. [2]

Ginecologa Las inhibinas, activinas, foliculoestatinas y otros pptidos de origen ovrico quesesecretanallquidofolicularyalacirculacinsangunearegulanlasntesisde FSH/LH disminuyendo los receptores para la GnRH (inhibina) o aumentando stos (activina).Lafoliculoestatinaesunpptidoglucosiladodiferentedeambasydesem peaunpapelreguladordeactivinaseinhibinas. Otrashormonasymecanismosdeneurotransmisinestnimplicadoseneleje gonadal.Laprolactinaregulalafuncinlactopoyticaysuelevacinpuedeprovocar amenorreaalinhibirdirectamenteenelovariolasntesisdeestradiolydeprogeste rona,ybloquearlamaduracindelfolculoovrico3.Lasendorfinasvaranalolargo delasfasesdelcicloreproductor,tienenunagranaccininhibidorasobrelasneuro nasproductorasdeGnRH.Lamelatoninaseharelacionadoconelrescatedelaapop tosisdelfolculodominante,ascomodelamaduracindelovocito.Factoresnutri cionalesymetablicosinfluyennotablementeeneldesarrollopuberalylafertilidad, dehecho,hormonascomolaleptinaylagrelinatienenaccionesdirectassobreeleje hipotlamohipofisarioenlaliberacindeGnRHysobrelasgnadas.

CLASIFICACION
Elprimerproblemaquenosencontramosalahoradeorientareldiagnstico deACesladiversidaddeclasificacionesquesehanrealizado. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) en 1974 estableci una clasifica cin en la cual diferencia el fallo hipotlamohipofisario, o amenorreas tipo I, de la disfuncinhipotlamohipofisariaoamenorreastipoII,ydedicaunnuevogrupode amenorreastipoVIIparatumoreshipotlamohipofisariosnohiperprolactinmicos. LosgruposVyVIsecorrespondenconelprolactinomaylahiperprolactinemiafun cional, respectivamente, cuando todos estos grupos podran estar incluidos en el compartimentocentralyconunanumeracinmslgicaquepermitaserrecordada conmayorfacilidad. ElsistemacompartimentaldeSperoff,simplificalaclasificacindividiendolas amenorrea en cuatro grupos, pero invierte la numeracin considerando comparti mentoIalostrastornosdelcanalgenitalotero,IIalosdelovario,IIIalosdela hipfisisyIValosdelsistemanerviosocentral(hipotlamo). La Sociedad Espaola de Ginecologa (SEGO) propone en su protocolo hasta cuatrotiposdeclasificaciones:clnica,topogrfica,endocrinayladelaOMS,sibien, noaconsejaelusoprioritariodeningunadeellas. LaSociedadAmericanadeMedicinaReproductiva(ASRM),alavezquetiene encuentalaclasificacinclsicadelaOMSreestructuraalgunosdesusgruposcon [3]

 ActualizacinObstetriciayGinecologa2011 cediendoespecialimportanciaalaspectoclnicoyestablececuatrotiposdeameno rreadeacuerdoconlosnivelessricosdeestradiol,FSHyprolactina. RecientementeelGrupodeIntersdeEndocrinologaReproductiva(GIER)de laSociedadEspaoladeFertilidad(SEF)haplanteadolanecesidaddeestableceruna nuevaclasificacindelasamenorreas,mssencilla,tilyprcticaalahoradeabor dar su estudio, que enlace con esquemas diagnsticos de iguales caractersticas, lo cualpermiteenelmenortiempoposiblelocalizarlapatologayrealizaruntratamien to4. Setratadeunapropuestaqueestableceenprimerlugar,unadiferenciaentre amenorrea primaria y secundaria, para despus ubicar su etiologa principal en un compartimento central (hipotlamohipofisario), gonadal (ovrico), o genital (tero vaginal). Lasamenorreascentralesconnivelesbajosdeestradiol,ynormalesobajosde gonadotrofinas, se han subdividido en hipotalmica, hipofisaria y secundarias a hiperprolactinemias,distinguiendoenlosdosprimeroscasosentrecausasorgnicas yfuncionalesporsusdistintasimplicacionesdiagnsticasyteraputicas. Elgrupodelahiperprolactinemia,aunqueconceptualmentepuedetratarsede una entidad hipotalmica o hipofisaria, por suimportancia clnica y lacaracterstica elevacindelosnivelesdeprolactinasehaconsideradodeformaindependiente. Dentrodelasamenorreasgonadales,podemosconsiderarunapatologaprin cipalmenteorgnicacondisminucindelareservafolicularyfalloovrico,enlaque se produce un descenso de los niveles de estradiol junto con un incremento de los valores de gonadotrofinas; y una patologa funcional con reserva folicular normal y valoresnormalesdeestradiolybajosonormalesdegonadotrofinascomoelSndro medeOvarioPoliqustico(SOP). Por ltimo, en las amenorreas genitales, podra establecerse una diferencia cindependiendodesilaalteracinseencuentraaniveluterinooanivelvaginal.

AMENORREASHIPOTALAMICAS
O RGNICAS 1.DficitcongnitosrelacionadosconlaGnRH SndromedeKallman AlteracionesdelasntesisdeGnRHoenlaactivacindelreceptor 2.Lesionesmalformativasdelreahipotalmica [4]

Ginecologa SndromedePraderWilli SndromedeLawrenceMoonBield 3.Lesionesdestructivasdelreahipotalmicasecundariasaunalesin TumoresdelSNC Enfermedadesdestructivas Procesosinfecciosos Lesionesdirectasalhipotlamo Radiaciones

F UNCIONAL 1. 2. 3. 4. Amenorreahipotalmicaasociadaalaprdidadepeso Amenorreahipotalmicaporejerciciofsico Amenorreaspsicgenasodeestrs Idioptica

AMENORREASHIPOFISARIAS
O RGNICAS 1.Defectoscelularesyanatmicos Sndromedesillaturcavaca. Lesionestumoralesdelahipfisis Tumoressecretores Hipofisitislinfoctica 2.Defectosvasculares SndromedeSheehan Apoplejahipofisaria F UNCIONALES Hiperprolactinemia

DIAGNSTICO
ParallegaraldiagnsticodeACesimprescindiblerealizarunavaloracinglobal delaamenorrea.Ladiferenciacinentreamenorreaprimariaysecundariaesfunda mentalparaorientaradecuadamentelaanamnesisyexploracinclnicadelapacien tequesiempredebeincluirlavaloracindelestadonutricional,elexamendecarac [5]

 ActualizacinObstetriciayGinecologa2011 teressexualessecundarios,ylaexploracindelosgenitalesexternoseinternos,sin olvidar otros signos y sntomas como la galactorrea, la androgenizacin o la clnica sugestivadepatologatiroidea. Dentrodelaspruebascomplementariasbsicasseencuentranlaanalticage neralylaanalticahormonal. AunquelaASRMsloconsideranecesariaslasdeterminacionesdeFSH,prolac tina y test de gestacin basndose en que con las mismas, se pueden descartar prcticamentetodaslascausasdeamenorrea5,siseaadeladeterminacindeLH, estradiolyTSHalexamenbasal,noseincrementamuchoelcosteaportandounain formacinadicionalqueaceleralaorientacindiagnstica. LaACsecaracterizapornivelesnormalesobajosdeFSHy/oLH.Losnivelesde estradiolsuelenestar bajos en la gran mayora de los casos,lo que hace que no se produzcadeprivacintraseltestdegestgenos,yesnecesariountestdeestropro gestgenosparaconseguirlamenstruacin. Laecografagenitalseconsiderabsica.Permiteconfirmarlapresenciaoau senciadegenitalesinternos,encasodeamenorreaprimaria,ascomovalorarelgra do de hipoestrogenismo a travs de la lnea endometrial y la reserva folicular me diantecontajedefolculosantrales. Unodelosprincipalesproblemasdelhipogonadismohipogonadotropocuando se presenta en la pubertad es su diagnstico diferencial con la pubertad retrasada constitucional. Antecedentes familiares de talla baja en relacin con talla gentica, faltadeadrenarquia,estudiodeedadseacorrespondienteamenosde11aosen ausenciadeotrasalteracionescomoolfatonormalorientanalretrasoconstitucional6. Otras pruebas de diagnstico especficas como la Resonancia Magntica Nu clear,estudiosgenticos,ycampimetraentreotras,sernnecesariassloendeter minadoscasos,paraconfirmarodescartardeterminadassospechasdiagnsticas.

TRATAMIENTO
T RATAMIENTO DE LA AMENORREA EN MUJERES SIN DESEO GESTACIONAL

Elfundamentodeltratamientoenmujeressindeseogestacionaleslaterapia hormonal (TH) para evitar las causas del hipoestrogenismo, particularmente la pre vencindelaosteoporosis,ascomoeldeteriorodeotrosrganosytejidos;sinolvi darnuncaeltratamientoespecficosegnlacausaetiolgica. [6]

Ginecologa TRATAMIENTOHORMONAL Elobjetivofundamentaleslareposicindeldficitdeestradiol,sinembargo, en mujeres con tero intacto es necesario el uso de preparados gestagnicos para evitarlaaccinproliferativamantenidadelosestrgenossobreelendometrio. Sepuedenemplearpautascclicasdeestrgenosasociandoalgnprogestge no durante 1214 das al mes o bien pueden utilizarse anticonceptivos hormonales queproporcionanunapautacontinuadeestrgenosygestgenos.Lavadeadminis tracin puede ser oral, transdrmica o vaginal ya que no se ha demostrado mayor eficaciaoseguridadconningunadeellas. Serecomiendarealizarmedicionesperidicasdedensidadmineralseame diante densitometria sea con absorciometra radiolgica de doble energa (DEXA) conelfindedeterminarlaidoneidaddetratamientohormonalelegido. Enpacientesconosteopeniaquetienencontraindicacionesparaeltratamien tohormonalohanpresentadoefectossecundariosadversosgravessehanpropuesto terapiasalternativascomoelusodebifosfonatos7.Detodasformas,aunquelosanti conceptivoshormonalessehanrecomendadoparamejorarlamasaseaenpacien tes con AC, hay que tener presente que ningn estudio ha demostrado incremento enlamasaseaenestaspacientes8,9. EncualquiercasosedebesuplementareltratamientoconcalcioyvitaminaD paracompletarlasnecesidadesmnimasquenoseingieranconladieta,loqueequi valeacompletarcon1.0001.500mgrdecalcioy800unidadesdevitaminaDalda10. TRATAMIENTOCAUSAL Cuando la alteracin de la funcin menstrual es secundaria al ejercicio fsico intenso y continuado, al stress o a los trastornos de la conducta alimentaria, no es suficienteproporcionarTH,.sehacenecesariotambinelapoyoyasesoramientode unequipomultidisciplinarqueofrezcaatencinespecializadaaestaspacientes.
TRATAMIENTO DE LA AC PROVOCADA POR EL EJERCICIO FISICO

Aunqueelejerciciofsicofavorecelamineralizacinsea,cuandostesereali zadeformaintensa,comoencasosdeatletasobailarinasprofesionales,nocompen sa los efectos del hipoestrogenismo sobre los huesos sobre todo en las adolescen tes11. Por eso en pacientes que han iniciado su prctica deportiva a corta edad, se hace necesaria la necesidad de extremar las medidas encaminadas a la ganancia sea. Clsicamenteseatribuyelaamenorreaylaospeopeniadeestaspacientesala prdidadepeso,perohaymsfactoresimplicados.Eldescansoperidicoylareduc [7]

 ActualizacinObstetriciayGinecologa2011 cindelaintensidaddelejerciciofsicoaliniciodelciclo,sinmodificacindelpeso, permiteunamejorsecrecindegonadotropinas. Adems se recomienda la TH, utilizndose habitualmente los antinceptivos hormonales de baja dosis, que corrigen la carencia estrognica adems de conferir unaproteccinalembarazonodeseado.Endeportistasdelitequedeseenevitarla menstruacin,sepuedenempleardemodocontinuo.
TRATAMIENTO DE LA AC PROVOCADA POR TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA

El primer objetivo del tratamiento es restaurar el peso corporal normal y los hbitosalimentariosydebeserabordadoporunequipomultidisciplinarqueincluye enfermeras,mdicos,unnutricionistaodietistayprofesionalesensaludmental. Elmayordesafoeneltratamientodelaanorexianerviosaeselreconocimien todelaenfermedadporlapaciente.Lamayoradelaspersonasquesufrenestetipo deanorexianiegateneruntrastornoalimentario. Cuando eltrastorno afecta a una adolescente, el tratamiento sefundamenta enlaterapiafamiliar.Losmtodosmsnuevosmiranalafamiliacomounapartede la solucin, ms que la causa del trastorno alimentario12. Hay que tener en cuenta quelasrecadassonfrecuentesyprobablementeseensayarnmuchasterapiashasta queelpacientelogrevencerestetrastorno. Enmuchasocasionesmedicamentos,comoantidepresivos,antipsicticosyes tabilizadores del estado de nimo, pueden ayudar a algunos pacientes anorxicos cuandoseadministrancomopartedeunprogramadetratamientocompleto13. Debidoaladistorsinimportantedelesquemacorporalquesufrenestaspa cientes,serecomiendanpautasdeTHqueconsiganelsangradocclicoparareforzar laidentidadfemenina.Serecomiendalavavaginalotransdrmicaquenoseveafec tadaporlosvmitos. LanecesidaddemantenerlaTHdependerdesisehacorregidoeltrastorno alimentarioconunaadecuadagananciaponderal,perocadacasodebeindividualizar se. TRATAMIENTO EN MUJERES CON DESEO GESTACIONAL Hayquetenersiemprepresentequeeltratamientoetiolgicoesfundamental, yquemuchasdelasmujeresqueconsiguenrecuperarlamenstruacintambinsolu cionansuproblemadefertilidad.

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Ginecologa En la prctica clnica habitual, las pacientes demandan, incluso en su etapa adolescente,tratamientosquerestaurensumenstruacinconsiguiendolaovulacin encadacicloovricoyalargoplazo.Aunquehoydadisponemosdedistintosprepa radoshormonalesconactividadGnRH,FSHyLH,suaccinselimitaeneltiempoyva orientadaaldesarrollofolicularenuncicloconcreto. EntrelaspacientesconACnosencontramoscondiferentesetiologas,conuna granvariedaddesituacionesclnicasydistintosgradosdedficithormonal.Sedebe de realizar una correcta valoracin hormonal de las pacientes para individualizar el tratamiento.Lasdosisdegonadotropinasrequeridassernmayorescuandoexisteun dficittotaldeGnRH,comoelSndromedeKallman,queenloscasosdedficittem porales,comolaamenorreaporestrsoinducidaporejerciciofsico.Perotambin hayquetenerencuentalaposiblecoexistenciadehipogonadismohipogonadotropo yelSOPenlamismapaciente,cuyarespuestaaltratamientodeestimulacinovrica acabasiendosimilaraldelaspacientesconSOP14. Paravalorarcorrectamentelasnecesidadesdefolitropinaspodramosteneren cuentatantolosnivelesdefolitropinasbasalescomolaecografaovricaenlaquese hadescritounrecuentodefolculosantralesigualaldelasmujeresnormoovulado ras15. PAUTASDEINDUCCINDELAOVULACIN LaspacientesconACsonlascandidatasmsevidentesaltratamientocongo nadotropinasexgenasparainduccindelaovulacin.Elclomifenoyotrosfrmacos relacionados son poco eficaces,porquesumecanismo de accinnecesita de uneje hipotlamohipofisariointacto,tanslohandadoresultadosencasosseleccionados despusdeimpregnacinestrognica16. INDUCCINDELAOVULACINCONFSHYLH Lainduccindelaovulacinenpacientesconamenorreacentralprecisadela administracintantodeFSHcomodeLH,loquenoslonospermiteelcrecimiento folicularylamaduracindelovocitosintambinunaadecuadaesteroidognesis,lu teinizacinyovulacinnormales. Alahoradeelegirlafolitropina,comoocurreconotrasindicacionesfuerade laAC,nosehandescritodiferenciasencuantoalaeficaciaentrelasfolitropinasuri nariasylasrecombinantes17. En lneas generales, las pacientes con AC en las que buscamos conseguir un desarrollomonofolicularnoprecisandedosismuyelevadasdegonadotropinassien do el protocolo estndar comenzar con una dosis de 75/150 UI de HMG o bien 75/150deFSHr+75UIdeLHr.Elprimercontrolserealizaalos7dasdetratamiento [9]

 ActualizacinObstetriciayGinecologa2011 ysepuedenirincrementando75UIdeHMGoFSHrporsemanahastaunmximode 225U. Cuandoenalgncontrolecogrficoseobserveunfolculode18mmdedime tro,lamaduracinfolicularfinalsepuederealizarconHCGr(250g)vasubcutnea. Laovulacinseproduceenlassiguientes2436horas.Serecomiendaelapoyodela faselteaconsuplementosdeHCG(1502500UI)cada34dasobienconprogeste ronanaturalmicronizada(600mg/dia)paracompensarlosnivelesbajosdeLHend gena. Las tasas de embarazo acumuladas no difieren de las pacientes con anovula cindeotroorigen,aunqueendeterminadossubgrupossehandescritomayorinci denciadecomplicacionesyabortos18. INDUCCINDELAOVULACINCONBOMBADEINFUSINDEGNRH Sehadescritocomounaopcinvlidacuandolafuncinhipofisariaestcon servada.LaGnRHpuedeadministrarsedeunaformapulstilcontinuamedianteuna minibombaprogramablepulstilquesellevalas24horasdelda. Las pacientes con AC suelen responder a dosis entre 520 g/ pulso lo que permiteconseguirlaovulacinalavezquemantenernivelesdeLHyconseguirnive lesdeprogesteronanormalesenfaseltea.Unavezqueseproducelaovulacin,se puedemantenereltratamientoconunafrecuenciadepulsosmslenta,peroresulta mssencillointerrumpirlabombayrealizarunrefuerzoconHCGoprogesterona. Anlisisretrospectivoshandescritotasasdeovulacinsuperioresconestetra tamientoqueconeltratamientodegonadotropinas(97%vs93%),conlaventajaadi cionalderequerirmenoscontrolesecogrficos,inclusoninguno,cuandoyasehaes tablecidolapautateraputicaeficaz19.Lamentablementesetratadeuntratamiento costosoypocosgineclogosestnfamiliarizadosconestemtodo. FECUNDACININVITRO Enmuchasocasiones,obienporfracasodeotrastcnicasdereproduccino bien porque la anovulacin de la paciente no es la nica causa de esterilidad de la pareja,nosvemosobligadosaacudiralafecundacininvitro. Habitualmente,serequierendosisdegonadotropinasmayoresalaspacientes conotrasindicaciones.Tambinsehadescritolanecesidaddemayornmerodedas de estimulacin y menor nmero de ovocitos y niveles de estradiol. Cuando la res puesta conseguida es la adecuada, se han referido tasas de gestacin iguales a las alcanzadasporotrosgrupos20.

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Ginecologa

LECTURASRECOMENDADAS
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