TRASTORNOS PARKINSONIANOS

El temblor: actualidad y controversias

J. Ruiz-Martnez a, I. Arratibel-Echarren a, A. Gorostidi-Pagola b, A. Bergareche c, J.F. Mart-Mass a

EL TEMBLOR: ACTUALIDAD Y CONTROVERSIAS Resumen. Introduccin. El temblor es el ms comn de los trastornos del movimiento. El diagnstico diferencial sobre su origen resulta en ocasiones difcil, y cada vez son ms las entidades que describen este sntoma dentro de su espectro clnico. Objetivos. Actualizar los aspectos que pueden ayudar en el proceso diagnstico, revisar las principales vas de tratamiento y reflexionar sobre el temblor en el contexto de la enfermedad de Parkinson. Desarrollo. Las tcnicas complementarias en el estudio de la enfermedad de Parkinson como el DaT-SCAN, o el estudio de la va simptica cardaca mediante la gammagrafa cardaca con metayodobencilguanidina (MIBG), han ayudado en el diagnstico etiolgico de este sntoma; no obstante, la anamnesis sigue siendo la principal fuente de informacin para un diagnstico preciso. En el abordaje teraputico no han existido apenas variaciones a nivel farmacolgico, y se siguen describiendo los resultados de procedimientos quirrgicos como alternativa en los casos resistentes a la medicacin. En la enfermedad de Parkinson, el temblor de reposo como signo clnico caracterstico encierra en s una serie de peculiaridades, y la interrelacin del temblor esencial con esta enfermedad es siempre un motivo de controversia. La entrada en escena de los casos diagnosticados de enfermedad de Parkinson, pero con integridad en la va nigroestriada, abre an ms el espectro. Conclusiones. En este artculo revisamos los datos actuales que ayudan en el diagnstico diferencial del temblor, haciendo mencin a particularidades relacionadas con la enfermedad de Parkinson desde el punto de vista del diagnstico, del tratamiento y del genotipo. [REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S37-41] Palabras clave. Dardarina. DaT-SCAN. Enfermedad de Parkinson. MIBG. SWEDD. Temblor.

INTRODUCCIN El temblor es el trastorno del movimiento ms frecuente, y por ello supone uno de los principales motivos de consulta en las unidades especializadas en este tipo de trastornos. La clasificacin ha variado desde las primeras descripciones hace ms de 200 aos, cuando se relacionaba con patologas ya conocidas y, por lo tanto, tena un carcter fundamentalmente clnico. Ms tarde, el avance de las nuevas tecnologas permiti profundizar en la fisiopatologa del temblor y describirlo con ms detalle. En la actualidad, las nuevas tcnicas de medicina nuclear, dentro del estudio de los parkinsonismos, han ayudado a conocer mejor su fisiopatologa. El DaT-SCAN [1] permite conocer la integridad de la va dopaminrgica nigroestriada, y la gammagrafa cardaca con metayodobencilguanidina [2] (MIBG), el estado posganglionar de la va simptica cardaca. Su aplicabilidad en el diagnstico diferencial del temblor puede abrir un camino, pero no debe hacer olvidar la anamnesis y la exploracin fsica como principales valedores en su diagnstico. El abordaje teraputico ha ido variando, y si bien no ha experimentado grandes modificaciones desde el punto de vista farmacolgico, en los ltimos aos se siguen publicando los resultados esperanzadores del tratamiento quirrgico. En la enfermedad de Parkinson (EP), el temblor de reposo como signo clnico caracterstico de la enfermedad encierra en s una serie de peculiaridades. Permite diferenciar fenotipos (formas tremricas frente a formas rigidoacinticas), que pueAceptado: 23.12.08.
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den llevar un curso clnico distinto, en respuesta al tratamiento, y en el grado de incapacidad a largo plazo. El estudio molecular ha permitido diferenciar an ms estos tipos, por predominar el temblor en los portadores de las mutaciones consideradas patgenas. En estos pacientes tambin se aprecian diferencias en pruebas que estudian la sintomatologa no motora, como el test del olfato o la mencionada gammagrafa cardaca con MIBG. La interrelacin del temblor esencial con esta enfermedad tambin ha sido un motivo de controversia. En este artculo queremos mostrar aspectos actuales en el diagnstico diferencial del temblor, y reflexionar sobre este sntoma en el contexto de la EP en particular, quiz como signo que diferencia fenotipos y cursos clnicos distintos. CMO DEFINIR EL TEMBLOR: LA ENTREVISTA CLNICA El temblor se define como una oscilacin rtmica involuntaria de una regin funcional del cuerpo, que se produce como consecuencia de contracciones sincrnicas y recprocas de msculos agonistas y antagonistas [3]. En el estudio inicial del temblor, la primera consulta nos tiene que permitir definir una serie de aspectos a travs de la entrevista y la exploracin. La anamnesis debe incluir la edad de aparicin, el tiempo de evolucin, la presencia de antecedentes familiares, el consumo de frmacos y la sensibilidad al consumo de alcohol, en el sentido de mejora del sntoma. La exploracin fsica debe realizarse, con el paciente sentado en una posicin neutra, y los brazos apoyados en los muslos en una actitud relajada. Siempre es interesante contar con una filmacin que nos permita detectar las caractersticas del temblor que hayan podido pasar desapercibidas en la primera consulta. La inspeccin incluye la regin afectada (extremidades, tronco, ceflica) y el registro de la frecuencia del temblor (baja frecuencia si es menor a 4 Hz, frecuencia moderada si se sita

Servicio de Neurologa. b Laboratorio de Neurogentica. Hospital Donostia. San Sebastin. c Servicio de Neurologa. Hospital del Bidasoa. Irn, Guipzcoa, Espaa. Correspondencia: Dr. Javier Ruiz Martnez. Servicio de Neurologa. Hospital Donostia. P. Doctor Beguiristain, s/n. E-20014 San Sebastin (Guipzcoa). Fax: +34 943 007 285. E-mail: javier.ruizmartinez@osakidetza.net 2009, REVISTA DE NEUROLOGA

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entre 4 y 7 Hz, y frecuencia alta si es mayor de 7 Hz). La intensidad se puede graduar en una escala del 0 al 4 segn el grado de repercusin en una actividad del tipo beber agua, y siempre debe aadirse la ritmicidad, puesto que es el rasgo principal que diferencia el temblor de otros trastornos del movimiento. Se observarn tambin otros signos aadidos, y en este sentido, el aumento de tono en el miembro afectado es el ms frecuente. CLASIFICACIN SINDRMICA DEL TEMBLOR Temblor fisiolgico exagerado Se caracteriza por una frecuencia alta (de 7 a 12 Hz), fundamentalmente postural, con una relativa baja amplitud, y es comn en bastantes individuos sin que tenga relevancia clnica alguna. Es caracterstico que se agrave, debido al consumo de sustancias, frmacos, y en situaciones de estrs o fatiga. Generalmente es reversible. Temblor esencial Es el ms frecuente, con una prevalencia estimada en la poblacin general del 0,4% y del 1,07% en individuos de ms de 40 aos [4]. La edad de inicio es variable, y su incidencia aumenta con el paso de los aos [5]. Existen antecedentes familiares en el 60-70% de los casos con un patrn de herencia autosmica dominante, y una gran heterogeneidad gentica. Se han identificado tres diferentes loci asociados al temblor esencial [6]: ETM1 en el cromosoma 3q13, ETM2 en el cromosoma 2p22-25 y un locus de susceptibilidad en 6p23. La frecuencia del temblor vara de 4 a 12 Hz, pero decrece con la edad. Habitualmente afecta a las extremidades superiores, aunque tambin puede mostrarse en la cabeza (en un tercio de los casos es el sntoma predominante) y la voz. Aunque puede ser unilateral en su inicio, generalmente en todos los casos se vuelve bilateral. Variantes del temblor esencial Temblor ortosttico El temblor ortosttico primario se ha observado sobre todo en la poblacin de edad avanzada. El paciente refiere una sensacin subjetiva de temblor en las piernas, mientras permanecen de pie, y slo en casos graves se produce durante la marcha. De forma objetiva es visible en ocasiones, e incluso palpable en ambos cudriceps. El diagnstico puede confirmarse mediante el registro electromiogrfico con una frecuencia tpica de 13 a 18 Hz. La asociacin de este tipo de temblor con parkinsonismo se ha estudiado mediante tomografa computarizada por emisin de fotn nico (SPECT) cerebral, y se ha detectado un defecto estriatal dopaminrgico, diferente del observado en la EP [7]. Temblor postural especfico Temblor primario de la escritura. Se diferencian dos tipos de temblor: el que ocurre durante la accin de escribir y el que se inicia cuando se adopta la postura de la escritura. La frecuencia del temblor es de 5 a 7 Hz. La respuesta al tratamiento es escasa, y en casos resistentes se ensaya el tratamiento con toxina botulnica, e incluso la ciruga [8]. Temblor aislado de la voz. Es una oscilacin involuntaria en la produccin de sonidos a una frecuencia de 3 a 8 Hz. Ocurre en el 15-25% de los pacientes con temblor esencial. Hay que diferenciarlo de la disfona espasmdica, que depende de musculatura larngea, aunque pueden coexistir. La res-

puesta al tratamiento con propranolol o primidona no es muy eficaz, y los pacientes tambin pueden beneficiarse de la toxina botulnica, que resulta ms eficaz en los casos de disfona larngea. Tambin se han documentado casos de respuesta a la estimulacin cerebral profunda [9]. Temblor distnico Todava es motivo de controversia la distincin entre el temblor distnico y el temblor asociado a una distona. Se puede definir el temblor distnico como un temblor en una extremidad o parte del cuerpo afectada por una distona. La frecuencia es habitualmente inferior a 7 Hz. Generalmente es postural o de accin sin componente de reposo. En el segundo caso, el temblor afecta a una parte del cuerpo no afectada por la distona, como puede ser el temblor de un brazo en un paciente con distona cervical. En ambos casos la respuesta farmacolgica es escasa. SWEDD El temblor de actitud, teniendo una semiologa distinta, encierra una serie de particularidades que se han intentado asociar a la EP. El carcter familiar, adems de su posible evolucin hacia un temblor continuo, plantea otras posibilidades diagnsticas. En este sentido, en los ltimos aos se han publicado casos de una nueva entidad nosolgica (SWEDD) [10] que, mostrando un temblor de reposo muy similar al presente en los pacientes con EP, mantiene sin embargo la integridad de la va dopaminrgica nigroestriada segn los resultados del DaT-SCAN. El diagnstico diferencial con el temblor distnico abre una alternativa en el diagnstico diferencial. Temblor cerebeloso Es un temblor intencional que puede ser unilateral o bilateral, dependiendo de la causa. Afecta sobre todo a la musculatura proximal, y su intensidad aumenta segn el miembro va acercndose a su destino. En este caso, la frecuencia y la amplitud son muy variables. En ocasiones puede afectar al tronco, en cuyo caso la esttica postural y la marcha pueden verse afectadas. Temblor de Holmes Es un temblor tanto de reposo como postural e intencional, de baja frecuencia (de 3 a 6 Hz), que ha recibido diversos nombres (temblor rbrico, temblor talmico, temblor de tronco y miorritmia). El temblor no es tan rtmico como en otros tipos. El origen est en una lesin que interrumpe las vas de conexin del tronco cerebral, cuando hay una correlacin en el tiempo entre la lesin y el inicio del temblor. La respuesta farmacolgica es escasa. Temblor palatino Es uno de los temblores menos frecuentes, de carcter rtmico y con movimientos involuntarios del paladar blando. El temblor palatino puede ser esencial, o sintomtico a lesiones en vas del tronco y el cerebelo, con hipertrofia de la oliva bulbar. La diferencia, adems de la lesin estructural, la marca la persistencia en situaciones de coma o durante el sueo en los casos sintomticos. Tambin ambos son de escasa respuesta farmacolgica. Temblor neuroptico Es un temblor poco habitual que ocurre en el contexto de una neuropata perifrica. Generalmente es irregular, postural o de accin, con una frecuencia variable de 4 a 11 Hz. Se ha descrito

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con relativa frecuencia en las polineuropatas de tipo desmielinizante, y, especficamente, en las disgammaglobulinemias (especialmente IgM). Temblor inducido por frmacos El listado de frmacos capaces de inducir temblor es amplio y creciente. Los implicados de forma ms habitual son: neurolpticos, litio, corticoides, antagonistas del calcio, agonistas betaadrenrgicos, cido valproico, teofilina, hormonas tiroideas, antiarrtmicos y antidepresivos tricclicos. Las caractersticas del temblor son variables en su frecuencia (de 3 a 12 Hz). Habitualmente es un temblor de baja frecuencia, bilateral y de predominio postural. El ejemplo ms tpico es el del paciente con temblor fisiolgico, agravado por la toma de simpaticomimticos, al igual que el parkinsoniano con la toma de neurolpticos, y el paciente con sndrome cerebeloso con consumo de litio. Temblor psicgeno Su incidencia es ms alta en mujeres, y aparece a cualquier edad, aunque resulta poco frecuente en nios. Se inicia de forma brusca, no es progresivo y flucta en intensidad. La frecuencia y amplitud varan segn la situacin que lo desencadena. De esta forma, si es postural, la amplitud es mayor que si es de accin. Tambin puede permanecer en reposo. El temblor disminuye si el paciente se distrae, y suele asociar otras mltiples somatizaciones en ausencia de datos objetivos clnicos o en las pruebas complementarias. Temblores ms inusuales Se han descrito casos de temblor en situaciones diversas: Sndrome de dolor regional complejo [11]. Temblor inducido por comidas picantes e hiperventilacin en la enfermedad de moyamoya [12]. Descargas bilaterales sincrnicas de alta frecuencia [13]: cuadro clnico con caractersticas similares al temblor ortosttico, pero que se relacionan con patologa en el cerebelo y la fosa posterior. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS EN EL DIAGNSTICO DEL TEMBLOR La anamnesis y la exploracin fsica permiten definir bien las caractersticas del temblor, su modo de aparicin y los signos clnicos a los que puede estar asociado. Los estudios neurofisiolgicos ayudan a medir su frecuencia y a objetivar el temblor en situaciones ms difciles de detectar, como el temblor ortosttico. Sin embargo, en ocasiones se requiere de otras pruebas que permitan situar el sntoma en el contexto de una enfermedad, y en este sentido es interesante conocer la integridad de la va nigroestriada, as como la va simptica posganglionar cardaca. Estudio presinptico de la va nigroestriada: DaT-SCAN Tcnicas de neuroimagen como la SPECT ayudan a comprender la fisiopatologa y a realizar el diagnstico diferencial de diferentes trastornos del movimiento. Conocer el estado presinptico del sistema dopaminrgico nigroestriado permite diferenciar el temblor esencial, el asociado a la toma de frmacos y el relacionado con una patologa vascular de los sndromes parkinsonianos [14,15] (enfermedad de Parkinson idioptica, atrofia multisistmica y parlisis supranuclear progresiva). En el DaT-SCAN con el ioflupano (123I), este radiofrmaco se distribuye por el or-

ganismo a travs de la sangre y se acumula en el cuerpo estriado, unindose a los transportadores presinpticos de la dopamina. Si est afectada la integridad del sistema dopaminrgico nigroestriado, se visualizar una reduccin de la captacin caracterstica de los sndromes parkinsonianos, y que no se da en el temblor de otro origen. El rendimiento diagnstico vara segn los diferentes estudios, pero, por lo general, la sensibilidad gira en torno al 90-97% y la especificidad se sita cercana al 100% [16]. Estudio de la inervacin simptica cardaca: gammagrafa cardaca Es conocido que el espectro clnico sintomtico de la EP es amplio, y engloba aspectos no motores que traducen una afectacin ms all de la sustancia negra [17]; entre ellos, el sistema nervioso autnomo, cuya disfuncin se manifiesta a lo largo del tiempo en casi todos los pacientes, y puede resultar precoz, especialmente en sus neuronas simpticas posganglionares [18]. La funcin simptica puede evaluarse, mediante la gammagrafa cardaca, con el uso de 123I-MIBG, un anlogo de la noradrenalina, con capacidad de unin a su transportador de membrana. La captacin disminuida de este trazador es habitual en la EP, desde sus primeros estadios [19]. Diversos estudios han notificado una alta sensibilidad en el diagnstico diferencial de la EP idioptica frente a otros parkinsonismos de naturaleza degenerativa [20], donde la captacin es normal, al igual que en el parkinsonismo vascular [21], en el parkinsonismo inducido por frmacos [22] y en el temblor esencial [23]. TRATAMIENTO DEL TEMBLOR En la actualidad sigue sin existir un tratamiento curativo del temblor en trminos generales, si bien muchos pacientes pueden ver su sntoma muy aliviado con los tratamientos clsicos y las alternativas ms actuales [24]. En ocasiones, el tratamiento slo es preciso en situaciones concretas, que pueden agravar el temblor, como el estrs. Es el caso de los bloqueadores beta, las benzodiacepinas o el alcohol. Puede que las necesidades sean continuas, en cuyo caso los betabloqueadores y la primidona se mantienen como frmacos de primera lnea, por separado o incluso en combinacin. Cuando la eficacia del tratamiento es escasa, se emplea una segunda lnea de tratamiento mdico, que incluye benzodiacepinas, gabapentina, topiramato o toxina botulnica. En los ltimos aos se ha considerado el tratamiento quirrgico con estimulacin cerebral profunda talmica o talamotoma, en casos seleccionados que no responden a los tratamientos mdicos establecidos. Tratamientos de primera lnea Betabloqueadores (propranolol) Las dosis utilizadas son de 240-320 mg/da, y con el tiempo puede requerirse un aumento de la dosis. Estn contraindicados en el asma bronquial, el bloqueo auriculoventricular, el shock cardiognico y en asociacin con antagonistas del calcio. Los efectos colaterales ms comunes son la hipotensin, la disminucin de la frecuencia cardaca, la fatiga, la depresin, la diarrea y la impotencia. Otros betabloqueadores reducen el temblor (metoprolol, nadolol y timolol), pero su eficacia se considera menor. Primidona La efectividad es del 50% [25], y parece que con el tiempo no hay una prdida del efecto. La dosis utilizada es de 50-250 mg/da.

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Los efectos colaterales son sedacin, descoordinacin, confusin, mareos, vrtigos y nuseas especialmente al inicio del tratamiento, que dificultan su aceptacin. Tratamientos de segunda lnea Benzodiacepinas (clonacepam, loracepam y alprazolam) tiles sobre todo en el temblor exacerbado por ansiedad. En el uso prolongado de benzodiacepinas existe el riesgo de adiccin, y de un efecto rebote si se suspenden bruscamente. Gabapentina Podra ser una buena alternativa teraputica [26] en el tratamiento de los diferentes tipos de temblor en los casos de mala respuesta a la terapia convencional. Topiramato Las dosis utilizadas son de 75 a 400 mg/da y los efectos colaterales son: disminucin del apetito y prdida de peso, parestesias y trastornos de la memoria [27]. Toxina botulnica tipo A Se ha empleado especialmente en el temblor de la mano, el ceflico y el de la voz, y de forma ms ocasional, en temblores de causa ms inusual como el temblor palatino [28]. Alcohol En la mayora de pacientes con temblor esencial, ste mejora temporalmente, si bien se desconoce cul es el mecanismo de accin [29]. Tratamiento quirrgico Talamotoma El tratamiento neuroquirrgico del temblor esencial se realiza desde 1950. Se realiza una pequea lesin en el ncleo ventral intermedio del tlamo, el procedimiento es habitualmente unilateral y mejora el temblor en el 90% de los pacientes [30,31]. Los estudios de seguimiento indican que el efecto es duradero. Como complicaciones, destacar que el 10% de los pacientes puede presentar dificultades en la articulacin de la palabra, prdida de la fuerza en el hemicuerpo y trastorno de la marcha. Estimulacin talmica La talamotoma puede resultar eficaz en el tratamiento del temblor que no responde a la terapia mdica, pero la posibilidad de secuelas permanentes (especialmente si es bilateral) ha restringido su uso. Schuurman et al [32] publicaron un estudio aleatorizado en el que la estimulacin talmica resultaba ms eficaz y con menores efectos secundarios. Estudios de seguimiento a largo plazo [33] siguen mostrando su eficacia, sin signos de progresin de la enfermedad, y como principal efecto secundario el trastorno del lenguaje y de la marcha.

TEMBLOR EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON La correlacin entre el temblor esencial y la EP sigue siendo un tema a debate. En estudios en los que se ha realizado un seguimiento a miembros de diversas generaciones con temblor esencial, con un claro patrn autosmico dominante, en los que existan casos de EP, no se ha encontrado una correlacin con mutaciones en parkina ni alfasinuclena [34]. Rajput et al [35] publicaron una revisin de la correlacin entre ambas entidades; los autores concluan que se trata de situaciones distintas tanto desde el punto de vista clnico como patolgico y qumico. Sin embargo, este estudio fue criticado por haber excluido a pacientes que, despus de que se les hubiese diagnosticado temblor esencial, con el paso del tiempo haban desarrollado EP. En sentido contrario, Rocca et al [36] hallaron, en un estudio de familiares de pacientes con EP, un riesgo significativamente mayor de tener temblor esencial cuanto ms precoz fuera el inicio de la EP, especialmente en las formas tremricas, frente a las de inicio rigidoacintico, y ms acusado en los varones. El temblor de reposo es uno de los signos caractersticos de la EP. Sin embargo, cada vez son ms las evidencias que indican que el fenotipo es variable, en una enfermedad cuya sintomatologa se relaciona no slo con el dficit dopaminrgico en la va nigroestriada. En este sentido, se podran establecer diferentes fenotipos segn el predominio o no de la afectacin motora caracterstica, y dentro de sta, si el temblor est presente o ausente y con qu peculiaridades. Adems, el curso clnico de las formas tremricas puede resultar diferente, con un perfil que puede inclinarse hacia una mejor evolucin a largo plazo, pese a ser uno de los sntomas de peor respuesta al tratamiento. El estudio molecular de los casos que presentan un perfil familiar tambin permite establecer diferencias en funcin de un genotipo concreto, que en las formas de inicio antes de los 50 aos con un perfil de herencia autosmico recesivo orienta a una mutacin en parkina [37] y, en menor medida, en Pink-1 [38] y DJ-1 [39]. El temblor es el signo inicial y caracterstico en los individuos portadores de estas mutaciones, y tambin predomina en los casos de herencia autosmica dominante relacionados con mutaciones en LRRK2/dardarina [40], junto con el resto de sintomatologa caracterstica de la clsica EP, de inicio a edades ms avanzadas. El estudio necrpsico en estas formas de enfermedad ofrece peculiaridades, con una histologa variable [37,41-43], en la que no siempre aparecen depsitos de -sinuclena. El emergente estudio de la sintomatologa premotora, como la disfuncin autonmica o la anosmia, ofrece tambin resultados diferentes en estos casos con un componente gentico, en los que predomina el temblor, y de esta forma hemos podido comprobar que los hallazgos de la gammagrafa cardaca con MIBG, as como los resultados de los test olfatorios (B-SIT), muestran mejor preservadas estas funciones hasta estadios ms avanzados de la enfermedad (resultados pendientes de publicacin).

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TREMOR: UPDATE AND CONTROVERSY Summary. Introduction. Tremor is the most common movement disorder. The differential diagnosis on its origin is sometimes difficult and the number of conditions that include this symptom as part of their clinical spectrum continues to increase. Aims. To provide an update on aspects that may help in the process of diagnosis, to review the main lines of therapy and to reflect on tremor within the context of Parkinsons disease. Development. Complementary techniques in the study of Parkinsons disease, such as DaT-SCAN or the study of the cardiac sympathetic pathway by means of cardiac scintigraphy with meta-iodobenzylguanidine (MIBG), have helped in the aetiological diagnosis of this symptom; nevertheless, the patients clinical history continues to be the main source of information for an accurate diagnosis. Pharmacologically, the therapeutic approach has varied very little and the outcomes of surgical procedures are still described as an alternative in medication-resistant cases. In Parkinsons disease, tremor at rest is a characteristic clinical sign that comprises a series of peculiarities, and the interrelation between essential tremor and this disease is always a controversial issue. The appearance of cases that have been diagnosed as Parkinsons disease, but in which the nigrostriatal pathway remains intact, opens up the spectrum even wider. Conclusions. In this paper we review the data available today that help in the differential diagnosis of tremor; the particularities concerning Parkinsons disease from the diagnostic, therapeutic and genotypic point of view are also discussed. [REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S37-41] Key words. Dardarin. DaT-SCAN. MIBG. Parkinsons disease. SWEDD. Tremor.

REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S37-S41

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