ponencia

Bases fisiopatolgicas de los sntomas no motores de la enfermedad de Parkinson

M. Elena Erro, Mara P. Moreno, Beatriz Zandio

Introduccin. Los sustratos neuroanatmicos y neuroqumicos de la mayora de los sntomas no motores (SNM) de la enfermedad de Parkinson (EP) no se conocen en profundidad. Objetivo. Revisar los conocimientos actuales sobre la fisiopatologa de los distintos SNM de la EP sobre la base de estudios recientes. Desarrollo. En la mayora de los SNM, la base fisiopatolgica es compleja. Adems del papel de la disfuncin dopaminrgica, se piensa que la degeneracin de sistemas celulares no dopaminrgicos (noradrenrgicos, serotoninrgicos y colinrgicos) subyace al desarrollo de la mayora de los SNM y esta hiptesis puede aplicarse a la demencia, la depresin, los trastornos del sueo y los trastornos vegetativos. La demencia, adems, se debe fundamentalmente a diferentes alteraciones que se producen en la corteza cerebral. En el trastorno del espectro impulsivo-compulsivo influye de forma crucial la disfuncin del estriado ventral y de las proyecciones mesolmbicas. La prdida de olfato parece deberse a la degeneracin neuronal del bulbo olfatorio, y el dolor tiene una base patognica muy variada y puede ser musculoesqueltico, distnico, radicular o central. Conclusiones. A pesar de que se ha producido un gran avance en la investigacin sobre la fisiopatologa de los SNM de la EP son necesarios nuevos estudios comparativos clinicomorfolgicos y patobioqumicos para esclarecer las bases fisiopatolgicas de la EP y proporcionar una base ms amplia para futuras estrategias teraputicas de los SNM. Palabras clave. Anhedonia. Deterioro cognitivo. Disfagia. Estreimiento. Incontinencia urinaria. Trastorno de conducta en fase REM del sueo. Trastorno del control de impulsos.

Servicio de Neurologa. Hospital de Navarra. Pamplona, Navarra, Espaa. correspondencia: Dra. M. Elena Erro Aguirre. Servicio de Neurologa. Hospital de Navarra. Irunlarrea, 3. E-31008 Pamplona (Navarra). Fax: +34 848 422 303. e-mail: elena.erro.aguirre@cfnavarra.es aceptado: 21.12.09. cmo citar este artculo: Erro ME, Moreno MP, Zandio B. Bases fisiopatolgicas de los sntomas no motores de la enfermedad de Parkinson. Rev Neurol 2010; 50 (Supl 2): S7-13. 2010 Revista de neurologa

Introduccin
La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por una progresiva degeneracin de las neuronas dopaminrgicas de la sustancia negra, lo que conlleva un dficit de dopamina estriatal que constituye la base de los sntomas motores de la enfermedad [1]. Sin embargo, los sustratos neuroanatmicos y neuroqumicos de la mayora de los sntomas no motores (SNM) son todava desconocidos [2-5]. Se sabe, por un lado, que el sistema dopaminrgico nigroestriado no slo regula la funcin motora, sino que modula otros circuitos asociativo y lmbico de los ganglios basales [6,7]. Por otro lado, en la EP tambin se produce degeneracin de neuronas dopaminrgicas que proyectan a la corteza y al sistema lmbico (sistemas mesocortical y mesolmbico) [8] y neuronas dopaminrgicas de otros centros con funciones no motoras, como el hipotlamo [9]. Adems del papel de la disfuncin dopaminrgica, se piensa que la degeneracin de sistemas celulares no dopaminrgicos subyace al desarrollo de la mayora de los SNM y aqu se incluye el sistema noradrenrgico del locus coeruleus, el sistema serotoninrgico del rafe, los

sistemas colinrgicos del ncleo basal de Meynert y otros ncleos colinrgicos del tronco del encfalo, como el ncleo tegmental pedunculopontino [10]. La investigacin de la fisiopatologa de los SNM de la EP se ha realizado mediante diversos mtodos (Tabla I), que incluyen estudios de imagen y de metabolismo y mediante estudios morfolgicos post mortem [11-13]. Resulta difcil la interpretacin, correlacin y generalizacin de los hallazgos de estos estudios, ya que en un mismo paciente no suele haber simultneamente estudios clnicos cuantificados con escalas, estudios de imagen y estudios morfolgicos y bioqumicos. La fisiopatologa de los SNM en la EP encuentra una interpretacin en la teora de Braak et al [13,14]. Segn estos autores, la EP es un proceso patolgico sistmico con seis estadios, que tiene una progresin homognea en el tiempo a lo largo del sistema nervioso en sentido caudorrostral. Los estadios 1 y 2 seran premotores y, as, en el estadio 1 degeneran el bulbo olfatorio, el ncleo olfatorio anterior y el ncleo motor dorsal del vago, lo cual explicara la hiposmia y algunos sntomas autonmicos, y en el estadio 2 se afectan el tegmento pontino (ncleos

www.neurologia.com

Rev Neurol 2010; 50 (Supl 2): S7-S13

S7

M.E. Erro, et al

Tabla I. Metodologa empleada para el estudio de la fisiopatologa de los sntomas no motores en la enfermedad de Parkinson. Tcnicas de imagen por resonancia Resonancia magntica volumtrica Estudios de regiones de inters Estudios de morfometra basada en vxels Espectroscopia por resonancia magntica Resonancia magntica funcional Tcnicas de metabolismo (tomografa por emisin de positrones: peT) Trazadores de glucosa: [18F]-2-fluoro-deoxi-D-glucosa ([18F] FDG) Trazadores dopaminrgicos [18F] FDOPA (6-[18F]-fluoro-L-dopa) se une a la decarboxilasa de cidos aromticos presinptica [11C] raclopride: se une a los receptores D2 presinpticos [18F] FP-CIT (2-carbometoxi-8-(3-[18F]-fluoropropil)-3-(4-iodofenil)tropano): se une al transportador de la dopamina [18F] IMP (N-isopropil-p-[123I]-iodoanfetamina): se une al transportador de la dopamina Trazadores no dopaminrgicos [11C] RTI-32: se une al transportador de dopamina y norepinefrina [123I] b-CIT ([123I]-2-carbometoxi-3-(4-iodofenil)tropano: se une al transportador de dopamina y serotonina [11C] DASB (3-amino-4-(2-dimetilaminometil-fenilsulfanil)benzonitrito): se une al transportador de serotonina [11C] PMP (metil-4-piperinidil propionato): se une a los receptores de acetilcolina estudios patolgicos Morfolgicos Prdida neuronal Depsito de protenas Moleculares

de la EP, sugiriendo que un agente patgeno externo se introducira en el organismo por el bulbo olfatorio y por las terminaciones intestinales de los plexos mientricos y, desde estas estructuras, se ira extendiendo al resto de ncleos del sistema nervioso [14]. Esta hiptesis ha sido criticada por otros autores [12], ya que Braak et al estudian el depsito de -sinuclena sin medir el grado de prdida neuronal y, por otro lado, no explican bien la heterogeneidad clnica de la EP [15]. El objetivo de este trabajo es revisar los conocimientos actuales sobre la fisiopatologa de los distintos SNM en la EP sobre la base de estudios recientes.

Fisiopatologa de los sntomas cognitivos, anmicos y conductuales

Demencia
La base fisiopatolgica de la demencia en la EP es compleja. Uno de los mecanismos que subyace a la demencia puede ser el mismo dficit dopaminrgico que causa los sntomas motores [8]. En pacientes con EP y demencia se ha visto, mediante tomografa por emisin de positrones (PET) con 18F-dopa, una disminucin significativa de captacin en el estriado ventral, el ncleo caudado y la corteza cingular en relacin a pacientes con EP sin demencia [16]. Tambin pueden estar implicados otros dficit de sistemas ascendentes monoaminrgicos por la prdida celular en el locus coeruleus y en los ncleos del rafe y el dficit colinrgico por la prdida neuronal en el ncleo basal de Meynert [17]. Estudios de transmisin colinrgica mediante PET han demostrado un profundo dficit colinrgico en pacientes con EP y demencia [18,19]. Dentro de los aspectos clnicos del deterioro cognitivo en la EP, el sndrome disejecutivo parece deberse al dficit dopaminrgico, mientras que los dficit colinrgicos determinan los trastornos de memoria y los dficit noradrenrgicos y serotoninrgicos causan fluctuaciones de atencin y cambios de carcter [20]. La dopamina y la acetilcolina interaccionan anatmica, bioqumica y fisiolgicamente para inducir cambios de larga duracin en la fisiologa sinptica. Las anomalas en la plasticidad sinptica pueden depender de la ausencia de esta interaccin. Esto produce una alteracin en la dinmica de las sinapsis, influyendo en la transduccin fisiolgica de procesos de aprendizaje a memorias codificadas [21]. Adems de la degeneracin de estructuras troncoenceflicas, en la corteza cerebral (Tabla II) de

del rafe) y el ncleo tegmental pedunculopontino, y as se justificaran los trastornos del sueo. En el estadio 3 ya se afecta el mesencfalo, y en el estadio 4, el prosencfalo basal, siendo ambos los estadios motores de la enfermedad. Por ltimo, los estadios 5 y 6 son los cognitivos y en ellos se afecta la neocorteza: en el estadio 5, la corteza prefrontal, y en el estadio 6, la corteza de asociacin. Adems de aportar una base fisiopatolgica para los SNM, la teora de Braak et al trata de explicar la patogenia

S8

www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 50 (Supl 2): S7-S13

Bases fisiopatolgicas de los sntomas no motores de la enfermedad de Parkinson

los pacientes con EP se producen variados procesos degenerativos. Estudios de imagen con resonancia magntica han encontrado mayores grados de atrofia cortical global [22] y en la corteza entorrinal en pacientes con EP con demencia que en pacientes con EP sin demencia [23], y tambin se ha podido demostrar una mayor disminucin del flujo cerebral en varias reas corticales de asociacin, particularmente en regiones temporales, parietales y corteza cingular posterior en pacientes con EP y demencia en relacin con pacientes con EP sin demencia [24]. Ms recientemente, y mediante tcnicas de morfometra por resonancia magntica basada en vxels, se ha podido establecer una correlacin entre distintos sntomas cognitivos con la atrofia de las reas corticales implicadas en esas funciones [25]. El sustrato patolgico que subyace a estas alteraciones corticales tambin puede ser variado. Se han descrito tres fenotipos clinicopatolgicos de EP: un sndrome con demencia precoz y dominante en el cuadro clnico con grave afectacin cortical en forma de cuerpos de Lewy, pacientes con EP de comienzo relativamente joven con hallazgos morfolgicos cerebrales semejantes a los descritos por Braak et al, y pacientes con enfermedad de comienzo a edades avanzadas y con base morfolgica ms compleja con cambios de enfermedad de Alzheimer o vasculares asociados [26]. Estudios realizados con PET y el marcador de b-amiloide [11C] PIB han hallado un mayor depsito en la demencia con cuerpos de Lewy y menor en la demencia asociada a la EP, encontrando una relacin inversamente proporcional entre la duracin del parkinsonismo antes de la demencia y la carga de b-amiloide [27]. Por lo tanto, la patognesis de la enfermedad segn estos estudios no es uniforme y la edad parece ser un factor que contribuye de forma significativa a la aparicin de la demencia. En consonancia con los trabajos de Halliday, Aarsland et al [28] encontraron que es la carga de cuerpos de Lewy corticales el principal sustrato patolgico principal de la demencia en la EP. Sin embargo, otros estudios patolgicos han demostrado que alrededor de un 50% de sujetos con presencia de cuerpos de Lewy corticales no sufran demencia, por lo que los depsitos de estas estructuras en la corteza no son suficientes para explicar el deterioro cognitivo [29]. Estudios recientes han puesto de manifiesto la existencia de anomalas mitocondriales y un aumento del estrs oxidativo en la corteza cerebral de pacientes con EP. Adems, varias protenas clave en la EP estn daadas por oxidacin, como la a-sinuclena, la b-sinuclena o la parkina. Incluso se ha podido demostrar que existe una fosforilacin anormal de

Tabla II. Asociacin entre los diferentes sntomas no motores y las regiones enceflicas lesionadas. Manifestacin clnica Trastornos cognitivos, anmicos y conductuales Depresin Localizacin de la patologa Ncleos del rafe, locus coeruleus, amgdala, proyecciones mesolmbicas, mesocorticales y mesotalmicas Lbulo temporal ventral, hipocampo, corteza frontal, amgdala, ncleo basal de Meynert, locus coeruleus Estriado ventral, proyecciones mesolmbicas

Demencia

Trastornos del espectro impulsivo-compulsivo Trastornos del sueo

Ncleo tegmental pedunculopontino, locus coeruleus-subcoeruleus, tlamo, hipotlamo Ganglios simpticos, amgdala, ncleo parabraquial, ncleo dorsal del vago, ncleo ambiguo, columna intermediolateral de la mdula, neuronas entricas Disfuncin del olfato Bulbo olfatorio, ncleo olfatorio anterior, amgdala, corteza perirrinal Hipotlamo

Trastornos autonmicos

Trastornos sensitivos

Otros

Prdida de peso

a-sinuclena y tau en las sinapsis corticales [30]. Estos datos permiten establecer la hiptesis de que la corteza cerebral en la EP se afecta por la convergencia de mltiples defectos metablicos. El depsito de cuerpos de Lewy se considera, segn esta hiptesis, un evento tardo y con significado patolgico escaso encaminado a aislar protenas daadas [31].

Depresin
La base fisiopatolgica de la depresin en la EP no se conoce con exactitud. A pesar de que pueda existir una depresin reactiva a la discapacidad que produce una enfermedad crnica, existe cada vez ms evidencia de que los factores que determinan la depresin son en mayor medida endgenos. Probablemente el sustrato neuroqumico de la depresin sea multifactorial. Puede afirmarse que la degeneracin de las vas dopaminrgicas contribuye a la depresin en la EP. El rea tegmental ventral, que forma parte del circuito lmbico de los ganglios basales, sufre degeneracin en paralelo con el circuito motor. La anhedonia, un signo prominente de la depresin en la EP, parece deberse a una alteracin de los sistemas de recompensa dopaminrgicos [8]. Adems de la denervacin dopaminrgica se ha involucrado a otros neurotransmisores en la patogenia de la depresin. El papel patognico de la serotonina en la depresin se ha establecido teniendo en cuenta

www.neurologia.com

Rev Neurol 2010; 50 (Supl 2): S7-S13

S9

M.E. Erro, et al

estudios morfolgicos que demuestran una correlacin entre el grado de depresin en pacientes con EP y la prdida de neuronas serotoninrgicas en los ncleos del rafe [32]. Otro estudio demostr una correlacin entre la disminucin del metabolito de la serotonina, el cido 5-hidroxiindolactico, y la presencia de depresin [33]. A este respecto, un estudio ms reciente realizado mediante [11C] DASB-PET demuestra que existe un aumento en la densidad del transportador de la serotonina en distintas zonas, como la nsula o la corteza cingular, que tiene correlacin con el grado de depresin en pacientes con EP [34]. Un estudio con [11C] RTI-32 PET, marcador del transportador de la dopamina y noradrenalina, en pacientes con EP con y sin depresin ha demostrado una disminucin de la captacin en el locus coeruleus, la corteza cingular anterior, el tlamo, la amgdala y el estriado ventral en los pacientes con EP y depresin y ha servido para atribuir un papel patognico de la noradrenalina en este SNM [35]. Un reciente estudio neuropatolgico ha demostrado que la prdida neuronal es mayor en el locus coeruleus, el ncleo motor dorsal del vago y la sustancia negra pars compacta en pacientes con EP y depresin frente a los no deprimidos, no habiendo encontrado diferencias en el recuento celular en los ncleos del rafe, la amgdala y la corteza [36]. Por ltimo, la intensidad de la sintomatologa depresiva se ha correlacionado con el grado de denervacin colinrgica cortical medida mediante [11C] PMP-PET, que mide la actividad de la acetilcolinesterasa [37].

dopata, la hipersexualidad o las compras compulsivas, parece deberse a la accin de los frmacos dopaminrgicos sobre la base de una alteracin en la liberacin o en la unin de dopamina a receptores [38]. Un estudio reciente demuestra mediante PET que pacientes con juego patolgico tienen mayores disminuciones de captacin de [11C] raclopride en el estriado ventral durante el juego en comparacin con los controles, lo que reflejara una mayor liberacin de dopamina en los pacientes con trastorno del control de impulsos [39]. Previamente, mediante SPECT con tecnecio, se haba observado que en los pacientes parkinsonianos con juego patolgico exista una mayor actividad del sistema mesocorticolmbico (corteza orbitofrontal, hipocampo, amgdala, nsula y plido ventral) asociado a una sobreestimulacin del frmaco dopaminrgico sobre unos sistemas neuronales de recompensa relativamente intactos [40]. A este respecto cabe destacar que son los agonistas dopaminrgicos los frmacos que ms influyen en el desarrollo de trastornos del espectro impulsivo-compulsivo porque activan relativamente ms los receptores D3 que los D2 o D1 en comparacin con la levodopa, y son los receptores D3 los que se encuentran con mayor densidad en reas lmbicas de los ganglios basales, como el estriado ventral [41].

Fisiopatologa de los trastornos del sueo

La base fisiopatolgica de este grupo de SNM de nuevo parece ser multifactorial. Por un lado puede atribuirse a la degeneracin de neuronas de los centros de regulacin del sueo en el tronco del encfalo (Tabla II), como son el ncleo tegmental pedunculopontino, el locus coeruleus, los ncleos del rafe y el rea retrorrubral, y a la degeneracin de neuronas del hipotlamo [14,42,43]. La afectacin del ncleo tegmental pedunculopontino parece desempear un papel significativo en la disregulacin del sueo en la EP y en el trastorno de conducta en fase REM del sueo, ya que sus proyecciones colinrgicas ascendentes llegan al tlamo y contribuyen a la regulacin del sueo REM [44]. La supresin de los movimientos nocturnos durante el sueo REM est adems influido por vas indirectas que unen neuronas dopaminrgicas del mesencfalo con estructuras premotoras del tegmento mesopontino y el bulbo ventrolateral [45]. La hipersomnia diurna se ha relacionado con el grado de denervacin dopaminrgica nigroestriada segn un estudio con [123I] FP-CITSPECT y tambin mediante estudios clnicos [46,47]. Un sistema dopaminrgico dienceflico puede tener un papel adicional en esta ltima funcin [9].

Trastornos del espectro impulsivo-compulsivo

La dopamina desempea un papel fundamental en los sistemas cerebrales de recompensa y en la modulacin del comportamiento. La mayora de los pacientes con EP sin tratar sufrirn disforia que los llevar a un comportamiento de bsqueda inmediata de recompensa como consecuencia de la disminucin de la inervacin dopaminrgica estriatal (sndrome de deficiencia de dopamina). Algunos de estos pacientes, una vez que inician el tratamiento dopaminrgico, pueden habituarse a ste y comenzar a tomar paulatinamente dosis mayores de manera adictiva (sndrome de dependencia de dopamina). Este hecho se debe a los cambios que se producen en el estriado por las fluctuaciones en la disponibilidad de dopamina estriatal, a su vez debidas al tratamiento pulstil. La misma explicacin fisiopatolgica puede aplicarse al sndrome de disregulacin de la dopamina o comportamiento estereotipado. El trastorno del control de impulsos, consistente en conductas compulsivas como la lu-

S10

www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 50 (Supl 2): S7-S13

Bases fisiopatolgicas de los sntomas no motores de la enfermedad de Parkinson

Tambin se debe tener en cuenta la influencia sobre el sueo que producen otros SNM como la nicturia y sntomas motores como la distona nocturna y la bradicinesia. No puede obviarse, al analizar la patogenia de los trastornos del sueo, tener en consideracin los efectos de la medicacin, como la somnolencia que producen los agonistas dopaminrgicos o el insomnio que pueden generar la selegilina y los antidepresivos estimulantes [2,3].

Fisiopatologa de los sntomas disautonmicos

En este grupo de SNM se ha implicado la disfuncin del sistema nervioso vegetativo central, donde se incluyen el ncleo motor dorsal del vago, el ncleo ambiguo y los ncleos simpticos preganglionares del asta intermedia lateral medular (Tabla II). Tambin se ha implicado la disfuncin del sistema nervioso vegetativo perifrico, tanto las terminaciones simpticas posganglionares, cuya disfuncin se puede poner de manifiesto mediante la gammagrafa cardaca con metaiodobencilguanidina [48], como los plexos mientricos intestinales, donde se ha encontrado depsito de a-sinuclena [14]. Por otro lado, hay que tener en cuenta los efectos de la medicacin, como las nuseas o la hipotensin causadas por los agentes dopaminrgicos [3].

con la rigidez y la acinesia en forma de, por ejemplo, hombro doloroso. Puede existir un dolor distnico, como el de distona matutina en relacin con la fase off. Tambin pueden existir dolores radiculares y neuropticos secundarios a posturas deformantes espinales (camptocormia). Y, por ltimo, se ha descrito un dolor especfico, primario o central consistente en sensacin de calambres, de entumecimiento o de tensin, que puede deberse a una disminucin del umbral al dolor por prdida de eferencias dopaminrgicas o catecolaminrgicas inhibidoras descendentes al asta dorsal de la mdula y a una alteracin del procesamiento central del dolor [52].

Conclusin
El avance en la investigacin sobre la fisiopatologa de los SNM de la EP ha permitido profundizar en el conocimiento de su patogenia. Son necesarios nuevos estudios comparativos clinicomorfolgicos y patobioqumicos para esclarecer las bases fisiopatolgicas de la EP y proporcionar una base ms amplia para futuras estrategias teraputicas de los SNM.
Bibliografa
1. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinsons disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 181-4. Chaudhuri KR, Healy DG, Schapira AH. Non-motor symptoms of Parkinsons disease: diagnosis and management. Lancet Neurol 2006; 5: 235-45. Ziemssen T, Reichmann H. Non-motor dysfunction in Parkinsons disease. Parkinsonism Relat Disord 2007; 13: 323-32. Poewe W. Non-motor symptoms in Parkinsons disease. Eur J Neurol 2008; 15: 14-20. Simuni T, Sethi K. Non-motor manifestations of Parkinsons disease. Ann Neurol 2008; 64: S65-80. Karachi C, Yelnki J, Tande D, Tremblay l, Hirsch EC, Franois C. The pallidosubthalamic projection: an anatomical substrate for non-motor function. Mov Disord 2005; 20: 172-80. Obeso JA, Rodrguez-Oroz MC, Bentez-Temino B, Blesa FJ, Guridi J, Marn C, et al. Functional organization of the basal ganglia: therapeutic implications for Parkinsons disease. Mov Disord 2008; 23: S548-59. Chaudhuri KR, Schapira AH. Non-motor symptoms of Parkinsons disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet Neurol 2009; 8: 464-74. Politis M, Piccini P, Pavese N, Koh SB, Brooks DJ. Evidence of dopamine dysfunction in the hypothalamus of patients with Parkinsons disease: an in vivo (11)C-raclopride PET study. Exp Neurol 2008; 214: 112-6. Jellinger KA. Post mortem studies in Parkinsons disease is it possible to detect brain areas for specific symptoms? J Neural Transm Suppl 1999; 56: 1-29. Deblieck C, Wu AD. Neuroimaging of non-motor features of Parkinsons disease. Rev Neurol Dis 2008; 5: 125-33. Jellinger KA. A critical reappraisal of current staging of Lewy-related pathology in human brain. Acta Neuropathol 2008; 116: 1-16. Braak H, Del Tredici K, Rb U, De Vos RA, Jansen Steur

Fisiopatologa de los sntomas sensoriales

Olfato
La causa de la disfuncin olfatoria en la EP no se conoce bien. Se atribuye a la prdida neuronal y al depsito de a-sinuclena en el bulbo olfatorio, sobre todo en el ncleo olfatorio anterior [49]. Paradjicamente, el nmero de neuronas tirosina-hidroxilasa positivas en el bulbo olfatorio estn aumentadas, lo que se ha interpretado como una migracin compensatoria de clulas productoras de dopamina desde la zona subventricular [50]. Estudios de resonancia magntica funcional han mostrado que durante la olfaccin en pacientes parkinsonianos la actividad en la amgdala y en el hipocampo est reducida, lo que sugiere que otras regiones cerebrales relacionadas con el olfato tambin pueden verse afectadas [51].

2. 3. 4. 5. 6. 7.

8. 9.

10. 11. 12. 13.

Dolor
El dolor que aquejan los pacientes con EP tiene distintos mecanismos fisiopatolgicos. Es frecuente que exista un dolor musculoesqueltico en relacin

www.neurologia.com

Rev Neurol 2010; 50 (Supl 2): S7-S13

S11

M.E. Erro, et al

14. 15. 16.

17. 18.

19.

20.

21.

22. 23.

24.

25.

26. 27.

28. 29. 30. 31.

EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinsons disease. Neurobiol Aging 2003; 24: 197-211. Braak H, Del Tredici K. Invited article: nervous system pathology in sporadic Parkinsons disease. Neurology 2008; 70: 1916-25. Linazasoro G. Classical Parkinson disease versus Parkinson complex reflections against staging and in favour of heterogeneity. Eur J Neurol 2007; 14: 721-8. Rinne JO, Portin R, Ruottinen H, Nurmi E, Bergman J, Haaparanta M, et al. Cognitive impairment and the brain dopaminergic system in Parkinson disease: [18F]-fluorodopa positron emission tomographic study. Arch Neurol 2000; 57: 470-5. Sudarsky L, Morris J, Romero J, Walshe TM. Dementia in Parkinsons disease: the problem of clinicopathological correlation. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1989; 1: 159-66. Hilker R, Thomas AV, Klein JC, Weisenbach S, Kalbe E, Burghaus L, et al. Dementia in Parkinson disease: functional imaging of cholinergic and dopaminergic pathways. Neurology 2005; 65: 1716-22. Bohnen NI, Kaufer DI, Hendrickson R, Ivanco LS, Lopresti BJ, Constantine GM, et al. Cognitive correlates of cortical cholinergic denervation in Parkinsons disease and parkinsonian dementia. J Neurol 2006; 253: 242-7. Calabresi P, Galletti F, Saggese E, Ghiglieri V, Picconi B. Neuronal networks and synaptic plasticity in Parkinsons disease: beyond motor deficits. Parkinsonism Relat Disord 2007; 13: S259-62. Calabresi P, Picconi B, Parnetti L, Di Filippo M. A convergent model for cognitive dysfunctions in Parkinsons disease: the critical dopamine acetylcholine synaptic balance. Lancet Neurol 2006; 5: 974-83. Beyer MK, Aarsland D. Grey matter atrophy in early versus late dementia in Parkinsons disease. Parkinsonism Relat Disord 2008; 14: 620-5. Kenny ER, Burton EJ, OBrien JT. A volumetric magnetic resonance imaging study of entorhinal cortex volume in dementia with Lewy bodies. A comparison with Alzheimers disease and Parkinsons disease with and without dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2008; 26: 218-25. Yong SW, Yoon JK, An YS, Lee PH. A comparison of cerebral glucose metabolism in Parkinsons disease, Parkinsons disease dementia and dementia with Lewy bodies. Eur J Neurol 2007; 14: 1357-62. Pereira JB, Junqu C, Mart MJ, Ramrez-Ruiz B, Bargall N, Tolosa E. Neuroanatomical substrate of visuospatial and visuoperceptual impairment in Parkinsons disease. Mov Disord 2009; 24: 1193-9. Halliday G, Hely M, Reid W, Morris J. The progression of pathology in longitudinally followed patients with Parkinsons disease. Acta Neuropathol 2008; 115: 409-15. Edison P, Rowe CC, Rinne JO, Ng S, Ahmed I, Kemppainen N, et al. Amyloid load in Parkinsons disease dementia and Lewy body dementia measured with [11C]PIB. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 1331-8. Aarsland D, Perry R, Brown A, Larsen JP, Ballard C. Neuropathology of dementia in Parkinsons disease: a prospective, community-based study. Ann Neurol 2005; 58: 773-6. Parkkinen L, Pirttil T, Alafuzoff I. Applicability of current staging/categorization of alpha-synuclein pathology and their clinical relevance. Acta Neuropathol 2008; 115: 399-407. Dalf E, Ferrer I. Early alpha-synuclein lipoxidation in neocortex in Lewy body diseases. Neurobiol Aging 2008; 29: 408-17. Ferrer I. Early involvement of cerebral cortex in Parkinsons disease: convergence of multiple metabolic defects. Prog Neurobiol 2009; 88: 89-103.

32. Paulus W, Jellinger K. The neuropathologic basis of different clinical subgroups of Parkinsons disease. J Neuropathol Exp Neurol 1991; 50: 743-55. 33. Mayeux R. The serotonin hypothesis for depression in Parkinsons disease. Adv Neurol 1990; 53: 163-6. 34. Remy P, Doder M, Lees A, Turjanski N, Brooks D. Depression in Parkinsons disease: loss of dopamine and noradrenaline innervation in the limbic system. Brain 2005; 128: 1314-22. 35. Boileau I, Warsh JJ, Guttman M, Saint-Cyr JA, Mc Cluskey T, Rusjan P, et al. Elevated serotonin transporter binding in depressed patients with Parkinsons disease: a preliminary PET study with [11C]DASB. Mov Disord 2008; 23: 1776-80. 36. Frisina PG, Haroutunian V, Libow LS. The neuropathological basis for depression in Parkinsons disease. Parkinsonism Relat Disord 2009; 15: 144-8. 37. Bohnen NI, Kaufer DI, Hendrickson R, Constantine GM, Mathis CA, Moore RY. Cortical cholinergic denervation is associated with depressive symptoms in Parkinsons disease and parkinsonian dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 641-3. 38. Wolters EC, Van der Werf YD, Van der Euvel OA. Parkinsons disease-related disorders in the impulsive-compulsive spectrum. J Neurol 2008; 255: 48-56. 39. Steeves TD, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, Van Eimeren T, et al. Increased striatal dopamine release in parkinsonian patients with pathological gambling: a [11C] raclopride PET study. Brain 2009; 132: 1376-85. 40. Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M. et al. Functional abnormalities underlying pathological gambling in Parkinson disease. Arch Neurol 2008; 65: 1604-11. 41. Gerlach M, Double K, Arzberger T, Leblhuber F, Tatschner T, Riederer P. Dopamine receptor agonists in current clinical use: comparative dopamine receptor binding profiles defined in the human striatum. J Neural Transm 2003; 110: 1119-27. 42. Thannickal TC, Lai YY, Siegel JM. Hypocretin (orexin) cell loss in Parkinsons disease. Brain 2007; 130: 1586-95. 43. Fronczek R, Overeem S, Lee SYY, Hegeman IM, Van Pelt J, Van Duinen SG, et al. Hypocretin (orexin) cell loss in Parkinsons disease. Brain 2007; 130: 1577-85. 44. Rye DB. The two faces of Eve: dopamine modulation of wakefulness and sleep. Neurology 2004; 63: S2-7 45. Lu J, Jhou TC, Saper CB. Identifications of wake-active dopaminergic neurons in the ventral periaqueductal gray matter. J Neurosci 2006; 26: 193-202. 46. Gjerstad MD, Alves G, Wentzel-Larsen T, Aarsland D, Larsen JP. Excessive daytime sleepiness in Parkinsons disease: is the drug or the disease? Neurology 2006; 67: 853-8. 47. Happe S, Baier PC, Helmschmied K, Meller J, Tatsch K, Paulus W. Association of daytime sleepiness with nigrostriatal dopaminergic degeneration in early Parkinsons disease. J Neurol 2007; 254: 1037-43. 48. Oka H, Mochio S, Onouchi K, Morita M, Yoshioka M, Inoue K. Cardiovascular dysautonomia in de novo Parkinsons disease. J Neurol Sci 2006; 241: 59-65. 49. Doty RL. Olfaction in Parkinsons disease. Parkinsonism Relat Disord 2007; 13: S225-8. 50. Huisman E, Uylings HBM, Hoogland PV. A 100% increase of 687 dopaminergic cells in the olfactory bulb may explain hyposmia in Parkinsons disease. Mov Disord 2005; 19: 687-92. 51. Westermann B, Wattendorf E, Schwerdtfeger U, Husner A, Fuhr P, Gratzl O, et al. Functional imaging of the cerebral olfactory system in patients with Parkinsons disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 19-24. 52. Buzas B, Max MB. Pain in Parkinsons disease. Neurology 2004; 62: 2156-7.

S12

www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 50 (Supl 2): S7-S13

Bases fisiopatolgicas de los sntomas no motores de la enfermedad de Parkinson

Pathophysiological bases of the non-motor symptoms in Parkinsons disease

Introduction. The neuro-anatomical and neurochemical substrates underlying most of the non-motor symptoms (NMS) of Parkinsons disease (PD) are not understood in depth. Aim. To review the current knowledge on the pathophysiology of the different NMS of PD based on recent studies. Development. In most of the NMS the pathophysiological foundation is complex. In addition to the dopaminergic dysfunction, the degeneration of non-dopaminergic (i.e. noradrenergic, serotoninergic and cholinergic) cellular systems is thought to underlie the development of most of the NMS and can be applied in dementia, depression, sleep disorders and vegetative disorders. Dementia, moreover, is essentially caused by different alterations that take place with the cerebral cortex. Dysfunction of the ventral striatum and of the mesolimbic projections exerts a crucial influence in impulsivecompulsive spectrum disorder. Loss of the sense of smell appears to be due to the neuronal degeneration of the olfactory bulb and the pain has an extremely varied pathogenetic basis and may be musculoskeletal, dystonic, radicular or central. Conclusions. Despite the fact that a huge amount of progress has been made in research on the pathophysiology of the NMS of PD, further clinicopathological and pathobiochemical comparative studies are needed to explain the pathophysiological bases of PD and to provide a broader foundation for future therapeutic strategies to treat NMS. Key words. Anhedonia. Cognitive impairment. Conduct disorder in REM sleep. Constipation. Dysphagia. Impulse control disorder. Urinary incontinence.

www.neurologia.com

Rev Neurol 2010; 50 (Supl 2): S7-S13

S13