Sociedad espaola de urgencias peditricas

Intoxicaciones por salicilatos

J. Lpez vila INTRODUCCIN La intoxicacin por salicilatos es hoy da mucho menos frecuente que con paracetamol, reflejo de las actuales tendencias en la prescripcin de frmacos antipirticos, sobre todo tras haberlos asociado a sndrome de Reye. Los salicilatos poseen propiedades antiinflamatorias, analgsicas y antipirticas. Constituyen un grupo de compuestos derivados del cido saliclico: aspirina o cido acetilsaliclico y preparaciones tpicas, que contienen metil salicilato, que contiene, al menos 98%, 1,4 g de saliclico/ml (Rati Salil, crema) con las que se han descrito graves intoxicaciones. FARMACOCINTICA Absorcin: Biodisponibilidad oral 80-100%. t max 1-2 horas, aunque se alcanzan concentraciones importantes en menos de 30 minutos. Distribucin: Vd 0,15-0,2 l/kg, que se incrementa significativamente al aumentar la dosis en caso de intoxicacin, debido a los cambios del pH sanguneo; por ejemplo a ms de 300 mg/kg el Vd es de 0,5 l/kg. Fijacin a protenas plasmticas 50% el acetilsalicilato, y 80-90% el salicilato. Eliminacin: la semivida del acetilsalicilato es 15-30 min, aunque, en trminos de salicilato, dependiendo de la dosis y pH urinario, vara entre 2-3 horas a dosis bajas, y hasta 15-30 horas en casos de intoxicacin. Metabolizado en hgado en diversos metabolitos. Presenta cintica no lineal o de orden 0 (dependiente de la dosis), y por tanto saturable. Por consiguiente, pequeos incrementos en la dosis pueden producir incrementos muy marcados de los niveles plasmticos, como consecuencia de la saturacin en el metabolismo heptico. La eliminacin es renal, sobre todo en forma de cido salicilrico (75%), y un 10% en forma de cido saliclico libre. Los salicilatos son cidos dbiles con un pKa en torno a 3,5, por lo que la excrecin del AAS y sus metabolitos por la orina es dependiente del pH, con aumento de la excrecin cuando se alcaliniza la orina, ya que el bicarbonato transforma la forma no ionizada a ionizada, que es eliminada por la orina. A pH urinario de 8 puede eliminarse en forma de salicilato libre ms del 30% del frmaco ingerido. TOXICOLOGA El rango teraputico de salicilatos es 15-30 mg/dL. Para valorar la severidad potencial de un ingestin aguda de salicilatos son tiles las siguientes consideraciones: Con toxicidad leve (concentraciones sricas de 30 a 50 mg/dL), las manifestaciones pueden estar limitadas a vmitos, tinnitus y discreta taquipnea. Con intoxicacin moderada (niveles sricos de 50 a 80 mg/dL), aparecen signos ms visibles de toxicidad,

como fiebre, sudoracin, cambios del estado mental como irritabilidad o letargia, deshidratacin, trastornos electrolticos, y acidosis metablica con anin gap aumentado acompaada de alcalosis respiratoria. Tras intoxicacin severa (concentraciones sricas de 80 a 100 mg/dL), los signos y sntomas son principalmente neurolgicos y consisten en disartria, coma y convulsiones; pueden aparecer edema pulmonar, hipotensin y fallo renal. Niveles sricos por encima de 120 mg/dL son a menudo letales. En pacientes con salicilismo crnico, esta misma clnica aparece a concentraciones sricas de salicilato significativamente menores, ya que en estos casos aumenta el volumen e distribucin. Dosis repetidas mayores de 100 mg/kg/d durante 2 o ms das pueden resultar en salicilismo crnico. La toxicidad de los salicilatos se correlaciona mal con los niveles sricos, y los niveles son menos tiles en pacientes con exposicin a largo. Los pacientes con toxicidad crnica por salicilatos pueden tener un nivel dentro del rango teraputico (10-20 mg/dL). En una ingestin aguda, los niveles pueden ser altos sin signos clnicos significativos, mientras que niveles de exposicin crnica en el rango teraputico alto pueden estar asociados con toxicidad clnica significativa. Existe un nomograma que intenta correlacionar toxicidad clnica con niveles sricos de salicilato y tiempo de ingestin. El nomograma de Done, que data de 1960, se usa con niveles plasmticos extrados a partir de las 6 horas de la ingestin y slo es til en casos de intoxicaciones nicas y agudas, sin ingestiones asociadas. Su aplicacin clnica tiene varias limitaciones, tiene poco valor predictivo, y no es til en las siguientes situaciones: 1) intoxicacin crnica, 2) 6 primeras horas tras la ingestin (actualmente controvertido), 3) retraso en la absorcin de salicilatos, como comprimidos con cubierta entrica o de liberacin sostenida, formacin de conglomerados o bezoares, y retraso del vaciamiento gstrico por restos de comida, 4) tiempo de ingestin desconocido, 5) acidemia, y 6) insuficiencia renal FISIOPATOLOGA Y CLNICA Aparecen trastornos de varios sistemas orgnicos, incluyendo SNC, sistemas cardiovascular, pulmonar, heptico, renal y metablico. Los salicilatos desacoplan la fosforilacin oxidativa e inhiben enzimas del ciclo de Krebs y la sntesis de aminocidos. El catabolismo secundario a la inhibicin de reacciones ATP-dependientes, resulta en: incremento del consumo de oxgeno y produccin de dixido de carbono(provocando hiperventilacin para eliminarlo), actividad acelerada de las vas glicoltica y lipoltica, depleccin de glucgeno heptico. Al estar aumentada la tasa metablica hay mayor produccin de calor, produciendo hiperpirexia que se agrava por la administracin de mas AAS en un intento por bajar la fiebre. A continuacin detallamos la repercusin de los salicilatos en los distintos aparatos y sistemas. Equilibrio cido-base Estimulan el centro respiratorio, produciendo hiperventilacin y alcalosis respiratoria. Interfieren con el ciclo de Krebs, limitan la produccin de ATP e incrementan la produccin

de cidos orgnicos (lactato, piruvato, acetoacetato), llevando a cetosis (cetonemia y cetonuria positivas) y a acidosis metablica con anin gap aumentado. En los nios la alcalosis respiratoria puede ser transitoria de forma que la acidosis metablica puede aparecer precozmente. La acidosis con anin gap normal no excluye intoxicacin por salicilatos. Una aciduria paradjica, por excrecin de hidrogeniones, ocurre con la deplecin de bicarbonato sdico y potasio. La acidosis a su vez incrementa la severidad de la intoxicacin, aumentando la penetracin de salicilato en el SNC y otros tejidos. Respiratorio Estimulacin directa e indirecta de la respiracin, provocando taquipnea e hiperpnea. El CO2 est disminuido porque la hiperventilacin supera a la produccin incrementada. Metabolismo de la glucosa La actividad metablica celular incrementada debido a desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa puede producir hipoglucemia clnica,incluso aunque los niveles de glucosa srica se encuentren en lmites normales. Inicialmente puede haber hiperglucemia. Lquidos y electrolitos La deshidratacin se debe a aumento de prdidas gastrointestinales (vmitos) y prdidas insensibles (hiperpnea y fiebre). La toxicidad severa se acompaa de deshidratacin mayor del 5-10%. Pueden aparecer alteraciones electrolticas, como hipocaliemia e hipocalcemia, secundarias a alcalosis respiratoria y a la excrecin renal de potasio, sodio y bicarbonato, resultando una orina alcalina. La hipernatremia es ms frecuente que la hiponatremia, sta ltima asociada con secrecin inadecuada de ADH. SNC La toxicidad a este nivel viene mediada por la hipoglucemia. Pueden existir niveles bajos de glucosa en SNC y LCR a pesar de glucemias en rangos normales. Se manifiesta con tinnitus, prdida de audicin, hiperpnea, agitacin, vrtigo, delirio, alucinaciones, seguido de somnolencia y letargia, que puede progresar a desorientacin, convulsiones, edema cerebral, hipertermia, coma y, eventualmente, muerte. Las convulsiones y el coma son los signos ms significativos de toxicidad severa. Tracto gastrointestinal Sobre todo nuseas y vmitos. Cardiovascular Taquicardia, hipotensin, shock hipovolmico, anomalas ECG asociadas a hipocaliemia. El aumento en la tasa metablica provoca un aumento del gasto cardaco. Renal El fallo renal agudo es infrecuente, secundario a deshidratacin o fallo multiorgnico.

Hgado Hepatitis con niveles plasmticos de salicilato por encima de 30.9 mg/dL; en ocasiones sndrome de Reye. Hematolgico En algunas ocasiones aparecen manifestaciones hemorrgicas por hipoprotrombinemia y disfuncin plaquetaria, asociado a intoxicacin crnica Msculo-esqueltico Puede ocurrir rabdomiolisis. Cronolgicamente podemos dividir las manifestaciones clnicas en 3 fases: Fase 1: hiperventilacin con alcalosis respiratoria y alcaluria compensatoria. Prdidas renales de potasio y bicarbonato sdico. Duracin hasta 12 horas en un adolescente, y prcticamente inadvertida en el lactante. Fase 2: aciduria paradjica por intercambio de potasio por hidrogeniones, en presencia de alcalosis respiratoria, como continuacin de las prdidas renales de potasio. Inicio en horas en el nio pequeo, y a las 12-24 horas en el adolescente. Fase 3: deshidratacin, hipocaliemia y acidosis metablica progresiva. Inicio en 4-6 horas tras la ingestin en un lactante, y pasadas 24 horas o ms en un adolescente. Muchos de los sntomas de toxicidad aguda y crnica se solapan. En la intoxicacin crnica, los sntomas usualmente tienen un inicio ms lento, y a menudo se pasan por alto o se consideran parte de una enfermedad subyacente.

EXMENES COMPLEMENTARIOS Laboratorio 1. Electrolitos sricos, glucemia, calcemia, fosfatemia, magnesemia y funcin renal (urea, creatinina). Monitorizar cuidadosamente la caliemia; puede ser difcil mantener niveles normales durante la terapia de alcalinizacin. 2. Salicilemia: en la evaluacin de toxicidad saliclica son importantes los niveles de salicilato iniciales y seriados. En sobredosis, la concentracin srica pico puede no ocurrir hasta las 4-6 horas, por eso tradicionalmente se determinan a partir delas 6 horas. El test de cloruro frrico y el test de Phenistix son pruebas de screening sensibles pero no especficas que pueden estar disponibles en el servicio de Urgencias. El test de cloruro frrico sirve para la

determinacin cualitativa de la presencia de salicilatos. Puede realizarse rpidamente aadiendo 0.5-1 mL de cloruro frrico al 10% a 1 mL de orina. Si los salicilatos estn presentes, la solucin cambia a un color prpura. Si el resultado es positivo, hay que obtener niveles sricos de salicilato, ya que la ingestin de un solo comprimido de aspirina da un resultado positivo del test. Se describen falsos positivos con las cetonas urinarias. El Phenistix vira a marrn si hay salicilatos en orina, pero carece de especifidad. 3. Gasometra en sangre arterial: hasta que mejore la acidosis metablica. Durante la alcalinizacin urinaria, mantener el pH arterial entre 7,40-7,50, sin sobrepasar 7,55. El pH puede ser normal, bajo o alto, dependiendo de cual de los trastornos predomine. 4. Hemograma, funcin heptica y coagulacin (TP y TTPA) en casos de intoxicacin moderada-severa. 5.Orina: pH y densidad. Monitorizar el pH urinario durante la terapia de alcalinizacin, mantenindolo entre 7,5-8

TRATAMIENTO Descontaminacin del tracto gastrointestinal Carbn activado Es el mejor procedimiento de descontaminacin. Constituye el tratamiento inicial, excluir su uso despus de una hora de ingestin. Limita la absorcin intestinal unindose a los salicilatos disponibles, y puede ser todo lo que Lavado gstrico No debe emplearse de manera sistemtica en el tratamiento de pacientes intoxicados. No debe considerarse salvo en casos de intoxicacin que ponga en peligro la vida del paciente. Lavado intestinal total Considerar su uso en preparados de liberacin sostenida o con cubierta entrica, combinado con carbn, incluso hasta 12 a 16 horas despus de la ingestin. Precaucin en nios pequeos por desequilibrios hidroelectrolticos. Catrticos No se recomiendan, ya que su uso no est probado y tienen riesgos potenciales. Incrementar la eliminacin: fluidoterapia, alcalinizacin, glucosa, potasio, hemodilisis Las metas teraputicas especficas en la intoxicacin saliclica incluyen la correccin de los trastornos hidroelectrolticos, y el aumento de la excrecin renal de salicilatos de 10-20 veces incrementando el pH urinario de 5 a 8.

Alcalinizacin urinaria Ha de iniciarse antes de obtener niveles sricos y debe realizarse en pacientes con intoxicacin saliclica sintomtica, moderada o severa, niveles de salicilato mayores de 3540 mg/dL o en aumento, o trastornos cido-base. Incrementando el pH srico, los salicilatos son atrapados en la sangre y no cruzan la barrera hemato-enceflica. Este atrapamiento inico puede ayudar a prevenir el deterioro del estado mental. La alcalinizacin ha demostrado ser tan eficaz como la hemodilisis en la eliminacin de salicilatos, incluso consiguiendo una reduccin inicial ms rpida en los niveles sricos de salicilato. Debe continuarse con la alcalinizacin urinaria hasta que la concentracin de salicilato sea inferior a 30-40 mg/dL y los sntomas desaparezcan. Debe combinarse con la reposicin de volumen. La cantidad de lquidos que se recomienda son las necesidades basales ms el dficit y las prdidas hidroelectrolticas mantenidas, esto viene a equivaler a 1.5-2 veces las necesidades basales, para mantener una diuresis de 2 ml/kg/hora. No se recomienda forzar la diuresis con lquidos por el riesgo de edema cerebral y/o pulmonar. El fluido inicial debe contener glucosa al 5% con 50-100 mEq por litro de bicarbonato sdico (hasta incluso 100-150 mEq/L). El objetivo es mantener el pH sanguneo entre 7,407,50, sin sobrepasar 7,55, y el pH urinario entre 7,5-8. La alcalinizacin excesivamente rpida puede provocar acidosis paradjica en el SNC. . Debe aadirse 20-40 mEq/L de potasio a los lquidos i.v., y pueden ser necesarios hasta 40-80 mEq/L para reponer los depsitos tisulares, una vez establecida una buena diuresis, ya que la hipocaliemia daa la capacidad renal para producir una orina alcalina, y es exacerbada por la administracin de bicarbonato sdico. Si el potasio est por debajo de 4,5 mEq/L, los hidrogeniones, en lugar de los iones potasio, siguen a los iones bicarbonato en la orina. Es muy difcil producir orina alcalina si el paciente est hipocalimico. Por tanto, la orina puede permanecer cida durante la infusin de bicarbonato si no se repone potasio. Contraindicaciones del bicarbonato: alcalosis, hipernatremia, hipocalcemia, edema pulmonar severo, y dolor abdominal no filiado Hemodilisis-hemoperfusin El salicilato es un frmaco dializable por su bajo volumen de distribucin y una fijacin a protenas plasmticas no muy alta. La hemodilisis se debe reservar para pacientes crticos Tratamiento de soporte 1. Si existen signos de sangrado, vitamina K ; puede ser necesario administrar sangre o plaquetas. 2. Las convulsiones responden al tratamiento convencional con diazepam