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FISIOPATOLOGIA MDICA GLOMERULONEFRITIS- TRADUCCION DE UN ARTICULO EN INGLES Papel de las especies reactivas del oxgeno La hiperglucemia induce una lesin vascular a travs de complejas vas superpuestas incluyendo procesos enzimticos y no enzimticos, incluyendo la formacin de AGE, PKC activado y especies reactivas del oxgeno (ROS). El efecto de la terapia antioxidante en estudios celulares y animales sugiere fuertemente un papel importante de ROS en la iniciacin y progresin de DMN. La falta de ocurrencia de la nefropata en pacientes resistentes a la insulina normoglucmicos, donde la produccin de superxido aumento tambin se observa, junto con la escasez de pruebas para beneficiosos efectos antioxidantes en los humanos pueden, sin embargo, sugieren un papel de apoyo, pero no iniciar por ROS. Reduccin de los equivalentes resultantes del proceso de gliclisis en el metabolismo de la unidad de glucosa en la sntesis de trifosfato de adenosina a travs de la fosforilacin oxidativa en las mitocondrias (Fig. 3). Los subproductos de esta fosforilacin oxidativa mitocondrial incluyen los radicales libres. Como resultado del ambiente metablico anormal en DM (hiperglucemia, hiperlipidemia y el aumento de FFA) ROS se cree que se incrementar. Aumento de la produccin de glico-oxidantes, compuestos glicosilada, LDL oxidada, superoxidants, nitrotirosina y niveles elevados de isoprostanos, 8 hydroxydeoxyguanosina y perxidos lpidos han sido reportados en clulas, animales y seres humanos (revisado en la auto-oxidacin de glucosa tambin se traduce en formacin de radicales libres. El aumento del estrs oxidativo daan las protenas celulares y promueve la adhesin de leucocitos al endotelio, mientras que inhiben su funcin de barrera.

Dao y disfuncin celular

H2O2 es cada vez ms como un mensajero intracelular produce en respuesta a la estimulacin de los receptores. La propagacin de la seal se produce por oxidacin de residuos de cistena en los sitios activos de la protena tirosina fosfatasa. La funcin de las diferentes protenas como las protenas quinasas y factores de transcripcin puede ser alterada a travs de la oxidacin de los residuos de cistena H2O2 y minsculas. Las vas afectadas por la sobreproduccin de

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superxido son los polioles, edades, PKC, TGF y NFkB, que se sabe que mediar el dao vascular en los diabticos. Un sistema de defensa antioxidante se emplea en las clulas sanas que incluye limpiadores ROS como el cido rico, cido ascrbico, catalasa, glutatin, glutatin peroxidasa y superxido dismutasa. En circunstancias patolgicas fracaso de este sistema de evacuacin se produce debido a la produccin de ROS abrumadora. Modificacin irreversible de las macromolculas biolgicas y NO altera la biodisponibilidad puede conducir a la inflamacin, disfuncin endotelial, fibrosis y la muerte celular por apoptosis. Sndromes clnicos resultantes son la hipertensin, enfermedad renal y la aterosclerosis acelerada. Los estudios en animales frente a los datos humanos. Las principales fuentes de generacin de ROS enzimtica son oxidasas NADPH de los tipos de clulas nonphagocytic como las clulas endoteliales, vasculares clulas musculares lisas, clulas mesangiales renales y tubulares, entre otros. En respuesta a una variedad de hormonas, factores de crecimiento, citoquinas y mecnica estrs, as como su propia ROS producto final, la NADPH oxidasa puede regular la sealizacin de ROS en una cascada de dao oxidativo. Un estudio en humanos contenido arterial de la NADPH oxidasa reportado elevaciones marcadas en los grupos de riesgo cardiovasculares en comparacin con los controles. La diabetes y la hiperlipidemia se asociaron independientemente con NADPH oxidasa derivados de la generacin de ROS en este estudio. Los niveles elevados de marcadores de estrs oxidativo como isoprostanos urinarios y de baja densidad oxidada colesterol de las lipoprotenas tambin han sido reportados en pacientes diabticos. Adems de las fuentes mulitfactorial de ROS, una oxidasa renal derivada NADPH denomina renox se ha demostrado que se expresa en el parnquima renal. Esto proporciona una fuente local de ROS en el tejido renal, que es vulnerable al dao oxidativo. Slo pequeas cantidades de ROS se generan en el mesangio renal sano y las clulas tubulares. Los estudios en animales sugieren un papel de la NADPH oxidasa constitutivamente activa que lleva a la produccin de ROS. En condiciones fisiolgicas normales en la regulacin del flujo sanguneo medular y la presin arterial. En situaciones de estrs oxidativo excesivo que puede conducir a la hipertensin renovascular. La modulacin de la produccin local de ROS en el parnquima renal puede ser un paso prometedor en la prevencin de la DMN.

Papel de la va poliol

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Contribuciones sustanciales de la va de los polioles se postulan, adems de los efectos de los productos anteriormente glicosilada y sus receptores para inducir el estrs oxidativo como consecuencia de la hiperglucemia. La va de los polioles se compone de la aldosa reductasa (AR), que reduce la glucosa en sorbitol con la ayuda del cofactor nicotinamida adenina dinucletido fosfato (NADPH), y la sorbitol deshidrogenasa (SDH) con el co-factor de NAD +, responsable de la conversin de sorbitol en fructosa (Fig. 4). En condiciones fisiolgicas normales slo una pequea cantidad de glucosa se maneja a travs de esta va, sin embargo, un aumento significativo a partir del 3 hasta el 30% se puede ver en el estado diabtico. La acumulacin celular de sorbitol y el agotamiento de mioinositol han sido documentados a pasar selectivamente en los tejidos predispuestos a desarrollar complicaciones de la diabetes, incluyendo el rin. La prevencin de algunos de los cambios patolgicos en modelos animales de la nefropata diabtica, as como otras complicaciones de la diabetes mediante la inhibicin de los puntos de la va poliol la importancia de este sistema enzimtico en la fisiopatologa de DMN. Mecanismos por los cuales los polioles contribuir a la aparicin de complicaciones diabticas, adems de la induccin del estrs oxidativo, posiblemente, incluir osmtica inducida por dao vascular a travs de la acumulacin de sorbitol y sin funciones de captacin de radicales libres. La va poylol juega un papel en la induccin de estrs oxidativo en varias maneras. Debido a la canalizacin de la glucosa en la va de los polioles en condiciones de hiperglucemia, un agotamiento significativo de NADPH, cofactor de AR, provoca una disminucin de la regeneracin del glutatin (GSH) por la glutatin reductasa (Fig. 4). Reduccin de las tiendas de GSH son los responsables de las propiedades antioxidantes disminucin en la defensa contra ROS. Adems, la actividad SDH en condiciones hiperglucmico derivacin NAD + en el sustrato para la reaccin de la NADPH oxidasa para formar ROS. Adems, la fructosa y sus metabolitos cuando glicosilada son ms potentes glicacin productos finales de combustible EDAD inducida por estrs oxidativo. Aumento de flujo a travs de la va pentosa fosfato (PPP), por el agotamiento de su inhibidor de la NADPH y por reacciones oxidativas, alterando la relacin NADH / NAD + fomenta an ms el estrs oxidativo.

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Los datos en animales frente a los estudios en humanos. El hecho de que los ratones tienden a tener niveles bajos de la aldosa reductasa y ratones diabticos parecen ser resistentes al desarrollo de cataratas, plante la cuestin de poliol inducida por dao a los tejidos del rgano en cuestin comn a la enfermedad de la diabetes humana. Estudios de ratones transgnicos que conduce a la sobreexpresin de la AR en combinacin con estreptozotocina (STZ) inducida por la diabetes result en el desarrollo de cataratas. La evidencia de aumento del estrs oxidativo en las lentes de los ratones que desarrollaron catarata sugieren que la AR contribuye a la diabetes asociada al estrs oxidativo. Hallazgos similares de un papel forARin la induccin de la neuropata diabtica se ha descrito. El papel de la AR en el desarrollo de DMN se ha estudiado extensamente en la ltima dcada tambin. AR expresin en ratas que predomina en la franja interna de la mdula externa, la mdula interior y en el extremo papilar. Expresin relativamente menos de AR se pueden observar en la mdula externa y la corteza, tanto en las clulas del tbulo proximal mesangial y como se evidencia por la acumulacin de sorbitol y fructosa. El aumento de la rata ARmRNAin mesangial las clulas en respuesta a niveles elevados de glucosa y aumento de la expresin del gen AR renal en ratas diabticas STZ inducido por implicar que la hiperglucemia estimula la expresin del gen AR. El efecto de la hipertonicidad se ha sugerido que el mecanismo por el que la hiperglucemia puede influir en la expresin del gen AR por la activacin del elemento de respuesta osmtica (ORE). Glucosa, sin embargo, ms que otros osmolitos tanto en forma marcada y ligeramente hiperglucmico condiciones fue capaz de alterar la expresin del gen AR. En los seres humanos, una variacin gentica en el gen AR (ALR2) de los pacientes con DM tipo 1 se ha demostrado que puede contribuir a la susceptibilidad gentica a la DMN.

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Inters emergente en la va de los polioles como un objetivo potencial para la modificacin de las complicaciones diabticas tambin se desprende de los resultados de aumento de la expresin de ARNm AR en pacientes con DMN en comparacin con DM tipo 1 sin nefropata lo que sugiere que el grado de AR expresin de los genes son capaces de modular el riesgo para el desarrollo de DMN. Sin embargo, la controversia que rodea la contribucin de AR en el DMN es el resultado de la falta de eficacia de los inhibidores de la AR en los ensayos en humanos. Resultados de reduccin de la hiperfiltracin y / o progresin de la microalbuminuria en algunos ensayos en humanos se contradicen con los ensayos, sin atenuacin de las complicaciones microvasculares renal. Esto ha sido atribuido principalmente a la limitante de la dosis los efectos secundarios o la imposibilidad de alcanzar niveles adecuados de tejido de drogas, pero puede implicar que la AR no es la nica enzima predominante implicadas en las rutas intrincadas que conducen a la DMN, sino ms bien contribuye a la patognesis temprana de la presencia de la hiperglucemia. Principio del formulario Final de las vas comunes de dao microvascular diabtica Regulacin de las funciones vasculares como vasodilatacin, permeabilidad, activacin endotelial y la sealizacin del factor de crecimiento se produce a travs de molculas de sealizacin intracelular como la MAPK, PKC y NF kB. Activacin de la fosfolipasa C y los consiguientes aumentos en Ca2 +, estimular la DAG y conduce a la activacin de la PKC. La sntesis de novo ofDAGwith posterior activacin de la PKC puede ocurrir bajo metablico el estrs, lo que lleva a la elevacin crnica de los estados. Oxidantes, edades, hexosamina, abnormalitites flujo y la hipertensin todas han mostrado alteraciones en las actividades de estas quinasas y la regulacin positiva de DAG, PKC, NF kB y todas las MAPK se ha demostrado en diversos modelos animales diabticos (Fig. 5). La cascada de MAPK tiene un papel central en una serie de procesos biolgicos relevantes para DMN, incluyendo el crecimiento celular, diferenciacin y apoptosis. Tres grupos principales de MAPK (cinasas reguladas por seales extracelulares (ERK), c-Jun N-terminal quinasa (JNK) y las quinasas p38 varan en su

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participacin en la nefropata inducida por la diabetes. Clsicamente p38MAPkinase est vinculado al estrs osmtico, JNK responde a las formas de estrs celular, mientras que ERKs principalmente son consideradas como seales de crecimiento kinases. Overlap entre estas diferentes funciones sin embargo se ha descrito. Los tres tipos se cree que son potencialmente parte de las protenas quinasas activadas estrs (SAP). En todos los conciertos MAPKs producir toda la gama de adaptacin celular encontrado en la base de las complicaciones diabticas. Dao vascular debido a aumento de la permeabilidad vascular, alteraciones en el flujo sanguneo, la desregulacin del NO y la adhesin de leucocitos son el resultado de un aumento de las molculas de sealizacin, el estrs hiperosmolar y la desregulacin de los oxidantes y antioxidantes. Induccin asociada de factores de crecimiento (TGFb, VEGF) y citoquinas (TNFa, IL1, IGF-1) tambin se describe y se ha demostrado que estimulan la proliferacin de clulas mesangiales, lo que contribuye a nephromegally y fibrosis (Fig. 5). TGFb es considerada como la citoquina clave en la mediacin de la formacin de colgeno de los riones. Su potencial fibrognicos nica y poderosa es el resultado de la regulacin positiva de la sntesis de matriz, la inhibicin de la degradacin de la matriz y la modulacin de la expresin del receptor de la matriz para facilitar las interacciones clula-matriz. La induccin de TGFb por la glucosa y protenas glicosiladas parece ser un fenmeno dependiente de PKC. Desde centrando en ninguna de las vas de un solo mediante la inhibicin selectiva causas de atenuacin, pero no la reversin completa o detener la progresin de las complicaciones diabticas, parece que un cambio de expresin de los mensajeros intracelulares ms abajo de todas estas vas individuales pueden ser de beneficio. Desarrollo de inhibidores de molculas de sealizacin intracelular, sin embargo, tendr que ser especfico, ya que muchos procesos celulares dependen de la sealizacin intacta de estos mensajeros. En busca de isotipos selectivo de la PKC, asociado con dao microvascular, b1 y b2 surgido, los cuales se expresan en los glomrulos. La inhibicin especfica de la PKCb se ha demostrado para prevenir la expansin mesangial y la disfuncin glomerular en ratones diabticos.

Interaccin entre los factores hemodinmicos y metablicos Interaccin de factores hemodinmicos como el aumento de la presin arterial sistmica y intraglomerular, la activacin del SRAA, con los subsiguientes cambios hemodymanic, aumentar la de endotelina / EDRF y otros vaso-activas hormonas con los cambios metablicos, incluyendo ROS, EDAD, polioles, la angiotensina, la reduccin de la nefrina, estimulantes del crecimiento celular y aumento de la matriz celular, citocinas y mediadores intracelulares compuesto de los efectos nocivos del medio diabticos (Fig. 6). Esta constelacin de factores reduce el umbral de la lesin a travs de una va final comn de los aumentos de mensajeros intracelulares (PKC, MAPK), factores de transcripcin nuclear (NF kB) y factores de crecimiento (citoquinas, TGFb y VEGF). Todos estos cambios posteriormente dar lugar al desarrollo de la fibrosis proteinuria, glomeruloesclerosis y tbulo-intersticial. Es de sealar que la interaccin de las vas de hemodinmica y nonhemodynamic parece implicar TGFb, por lo que es un candidato ideal para el desarrollo de los antagonistas para el tratamiento de la nefropata diabtica.

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