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INTRODUCCIN Las quinolonas integran una familia de antibiticos conocida desde la dcada del 60, a partir de la investigacin de antimalricos. La primer quinolona usada en clnica fue el cido nalidxico, introducido en 1962. Junto con el cido pipemdico, obtenido en 1973, integran la primera generacin de quinolonas. El segundo tiene un espectro de accin ms amplio y mejores propiedades farmacocinticas. Ambos fueron considerados antispticos urinarios. Desde entonces se han sintetizado e investigado gran nmero de quinolonas, buscando incrementar su actividad y espectro de accin y reducir sus efectos adversos. Las quinolonas de segunda generacin son derivados fluorados o fluoroquinolonas (FQ). Existe una tercera generacin integrada por derivados bi y trifluorados y actualmente estn en desarrollo las de cuarta generacin. La primer FQ en aparecer fue norfloxacina (1978), lo que signific un importante adelanto por su mayor potencia y espectro antibacteriano. Con posterioridad surgieron: ciprofloxacina (1987), ofloxacina (1991), enoxacina, lomefloxacina y temafloxacina (1992), levofloxacina y sparfloxacina (1997), trovafloxacina y grepafloxacina (1998), gatifloxacina y moxifloxacina (1999). Gemifloxacina est en investigacin. Algunas de ellas fueron retiradas del mercado, despus de aprobada su comercializacin o se ha restringido su uso, por sus efectos txicos (sparfloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina). Aunque las primeras quinolonas tenan actividad slo contra bacterias aerobias gram(-) y eran eficaces para tratar infecciones gastrointestinales y urinarias, las nuevas quinolonas se han convertido en un armamento muy importante contra mayor nmero de infecciones. Ello deriva del mayor espectro de actividad, su buena biodisponibilidad y penetracin tisular.

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MECANISMO DE ACCIN Las quinolonas actan en el interior de la bacteria, penetrando a travs del canal acuoso de las porinas. Son los nicos agentes antibacterianos que ejercen su actividad bactericida unindose a topoisomerasas bacterianas e inhibindolas; aunque ste no sera el nico mecanismo de accin. Las topoisomerasas son enzimas que controlan el superenrollamiento y desenrollamiento del ADN bacteriano. El superenrollamiento permite a la larga molcula de ADN empaquetarse dentro de clula bacteriana. Esta estructura debe ser desenrollada para permitir diferentes funciones como replicacin, transcripcin y reparacin del ADN. La inhibicin de la actividad de estas enzimas impide a la clula bacteriana producir las protenas necesarias para su reparacin, crecimiento y reproduccin. Una inhibicin prolongada conducira as a la muerte de la clula. Existen 4 tipos de topoisomerasas. Las quinolonasactuara a nivel de ADNgirasa (tambin llamada topoisomerasa tipo II) y de la topoisomerasa tipo IV. No actan a nivel de las topoisomerasas I y III. La compleja interaccin de las quinolonas con las topoisomerasas es la base del diferente espectro antibacteriano de las quinolonas y tambin de la seleccin de cepas resistentes. La actividad de las quinolonas contra las bacterias grampositivas se debe a su accin "blanco" en las topoisomerasas IV, en cambio la actividad contra las bacterias gramnegativas es por su accin "blanco" en las topoisomerasa II o ADN-girasa. VIAS DE ELIMIANCION DE LAS QUINOLONAS Las principales vas de eliminacin difieren entre las quinolonas. La eliminacin se produce principalmente por va renal, como frmaco inalterado, en el caso de ofloxacina y lomefloxacina. La eliminacin biliointestinal es predominante en el caso de pefloxacina. Algunos de los metabolitos pueden sufrir circulacin entero-heptica. Ciprofloxacina, enoxacina, fleroxacina y norfloxacina presentan una eliminacin mixta, renal y biliar. Como consecuencia todas las quinolonas excepto pefloxacina, alcanzan altos niveles urinarios. La vida media de los frmacos que se excretan por va renal (ofloxacina), aumenta cuando hay insuficiencia renal severa. Por eso hay que adaptar las dosis con relacin a la va de eliminacin del frmaco administrado y al aclaramiento de creatinina: cuando es menor de 50 ml/min. paraofloxacina, e inferior a 30 ml/min. paranorfloxacina, ciprofloxacina, lomefloxacina y enoxacina. No est indicado disminuir la dosis de cido nalidxico ni de pefloxacina. Si el paciente padece disfuncin heptica habr que reducir la posologa de pefloxacina y nicamente habr que ajustar la dosis del resto de quinolonas cuando se asocien disfuncin de ambos rganos o cuando alguna de ellas sea grave.

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Estos antibiticos atraviesan la barrera placentaria y se acumulan en el lquido amnitico, se excretan por la leche materna alcanzando un 75% de las concentraciones plasmticas. Los niveles sricos pueden ser mayores en el anciano, porque la absorcin es mayor y el aclaramiento renal menor. Como norfloxacina no alcanza concentraciones sricas suficientes para algunas bacterias, raramente se indica para infecciones fuera del tracto gastrointestinal o genitourinario. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Las FQ son antibiticos bactericidas, de penetracin intracelular. Las quinolonas de primera generacin son activas frente a microorganismos gram-, con excepcin de Pseudomonasspp. y otros bacilos gram- no fermentadores. Las quinolonas de segunda generacin son frmacos predominantemente activos frente a bacterias gram-. Tambin tienen buena actividad contra algunos grmenes gram+ y micobacterias. Ciprofloxacina es la ms activa contra Pseudomonasaeruginosa. Sin embargo su actividad frente a Acinetobacter y S. maltophiliaes moderada. Estas fluoroquinolonas son activas contra S. aureus, pero tiene escasa actividad frente a S. pneumoniae y otras especies de Streptococcus. Su actividad es escasa contra Enterococcusspp. Tienen baja actividad contra anaerobios. Las de tercera y cuarta generacin mantienen la buena actividad de las de segunda generacin frente a gram- y micobacterias, pero presentan mejor actividad frente a gram+, anaerobios y patgenos "atpicos". Las quinolonas ms recientes (levofloxacina y moxifloxacina) tienen buena actividad frente a cocos gram+, incluyendo cepas de S. pneumoniae resistente a penicilina y S. Aureusmeticilinosensible. S. aureusmeticilino. MECANISMO DE RESISTENCIA El nmero de bacterias resistentes a las quinolonas ha ido aumentando, lo que se relaciona a la presin selectiva de su extenso uso. Esto puede ocurrir durante el tratamiento, especialmente en infecciones por Pseudomonas, lo que es ms frecuente si el paciente recibi previamente la droga y los niveles sanguneos alcanzados no son los adecuados. La resistencia de las bacterias a la accin de las quinolonas se desarrolla por 2 mecanismos fundamentales: a. La alteracin de la ADN-girasa parece ser el factor principal de resistencia y consiste en la alteracin de alguno de los aminocidos en posicin 67 a 106 de la subunidad A de la girasa. Diferentes mutaciones a ese nivel dan lugar a enzimas que no pueden unirse a las quinolonas. El grado de resistencia se relaciona con el nmero de mutaciones en esa subunidad.

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b. La impermeabilidad bacteriana se relacionara con la disminucin de algn tipo de protena de la membrana externa o la modificacin de los lipopolisacridos de la membrana, con lo que se alteran las porinas, canales acuosos de la membrana externa. Esto impide la entrada de estos antibiticos a la bacteria. Este mecanismo afecta nicamente a las bacterias gram-. INTERACCIONES FARMACOCINTICAS Las quinolonas muestran marcada reduccin de la biodisponibilidad cuando se las coadministra por va oral con anticidos que contienen aluminio, magnesio o calcio, con sales de hierro o zinc, presumiblemente debido a la formacin de complejos catin-quinolona que se absorben escasamente. En pacientes que toman quinolonas y que necesitan disminuir su acidez gstrica, se prefiere usar los antagonistas de receptores de histamina (cimetidina y ranitidina) que slo pueden retrasar la absorcin. Los antiinflamatorios no esteroideos pueden incidir en los efectos estimulantes de las quinolonas sobre el SNC. Se comunicaron convulsiones en enfermos que reciban enoxacina y fenbufen. Con algunas quinolonas se ha observado un aumento del efecto anticoagulante de la warfarina, por lo que se recomiendan controles frecuentes con INR. EFECTOS ADVERSOS Los efectos adversos ms frecuentes son alteraciones gastrointestinales, seguidos de sntomas neurosiquitricos y de reacciones cutneas de hipersensibilidad. Al nivel gastrointestinal pueden observarse nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal, prdida del apetito y malestar abdominal. La colitis por Clostridiumdifficile no es comn. Entre las manifestaciones adversas neurolgicas ms frecuentes se describen mareo, cefalea, insomnio, alucinaciones. Se destacan, por su gravedad, las convulsiones y las reacciones manacas o psicticas, especialmente en personas con enfermedades previas del SNC: epilepsia, tumores cerebrales, arterioesclerosis, hipoxemia cerebral o alteraciones metablicas, por lo que se recomienda evitar estos antibiticos en estos enfermos. El riesgo de convulsiones aumenta con la administracin concomitante de algunos frmacos como: antiinflamatorios, teofilina o foscarnet. Las quinolonas pueden alterar el tiempo de reaccin y el sentido de alerta, por lo que es importante advertrselo a los pacientes que conducen vehculos o manejan maquinarias peligrosas. Como afectan el desarrollo del cartlago estn contraindicadas en los nios, adolescentes, embarazadas y mujeres en lactancia. INDICACIONES CLNICAS

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Las FQ tienen una utilidad clnica muy extensa, lo que se basa en su efecto bactericida, su amplio espectro de actividad, buena absorcin por va digestiva, amplia distribucin en los tejidos, prolongada vida media, prolongado efecto postantibitico, de lo que resultan planes teraputicos eficaces y cmodos. - Infecciones urinarias Las quinolonas de primera generacin pueden indicarse para la profilaxis o el tratamiento de infecciones urinarias bajas no complicadas, teniendo en cuenta por ejemplo que no son activas frente a S. saprophyticus. Las quinolonas de segunda generacin son tiles para tratar infecciones urinarias complicadas o no, sobre todo en las que afectan parnquima renal y en prostatitis, la alta concentracin que adquieren en orina y su buena penetracin en el tejido prosttico. Cuando las orinas son alcalinas, estos antibiticos pueden perder eficacia. Las quinolonas, al igual que trimetoprim-sulfametoxazol, eliminan los grmenes de los reservorios (vaginal, perirrectal y perineal), sin alterar la flora normal del intestino y vagina. Prostatitis Las FQ penetran bien en la prstata, concentrndose en el tejido prosttico en niveles mayores que en el lquido prosttico. Son muy activas contra los enterobacilos, grmenes que frecuentemente causan las prostatitis. Por lo antedicho, las FQ son antibiticos de eleccin en el tratamiento de prostatitis. Infecciones gastrointestinales Todos los patgenos bacterianos que provocan gastroenteritis suelen ser suceptibles in vitro a las quinolonas. Alcanzan altas concentraciones en materia fecal, aunque sta puede reducir su actividad. La eficacia contra infecciones sistmicas por especies de Salmonella est favorecida por la penetracin de las FQ en los macrfagos, siendo stos patgenos intracelulares. Por otra parte se ha demostrado que el uso de quinolonas en diarrea causada por Salmonellaspp. Las FQ de segunda generacin (ciprofloxacina o norfloxacina) son de eleccin para el tratamiento de la diarrea del viajero, pues son activas contra las etiologas ms frecuentes: Salmonella, Shigella, E. colienteropatgeno, Campylobacterspp., Vibriospp., Yersiniaenterocolitica, Aeromonashydrophila. Tienen poca actividad contra Helicobacter pylori y no son activas contra Clostridiumdifficile. Para la diarrea del viajero se indican ciprofloxacina, norfloxacina u ofloxacina por 3 das. Infecciones respiratorias

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Las quinolonas de segunda generacin no deben indicarse para el tratamiento emprico de neumopatas agudas comunitarias, donde S. pneumoniae es la causa ms frecuente, ya que son poco activas contra este germen. Pueden ser tiles en el tratamiento de neumopatas hospitalarias cuando se sospecha o se conoce que el agente es un bacilo gram-. Infecciones de piel y de tejidos blandos Aunque los agentes etiolgicos ms comunes de la celulitis y la piodermitis son Streptococcuspyogenes y S. aureus, los pacientes diabticos, con enfermedad vascular, scaras de decbito y heridas quirrgicas, pueden presentar infecciones de tejidos blandos por una asociacin bacteriana donde adems participan: aerobias gram- y anaerobias. Infecciones sexualmente transmitidas. Ciprofloxacina es adecuada para el tratamiento de enfermedad gonocccica no complicada (uretritis, cervicitis, proctitis, faringitis), aunque ya se han descrito cepas resistentes. Tambin es activa frente a Haemophilusducrey, agente de chancroide, infeccin rara en nuestro medio. Ofloxacina es la nica quinolonafluorada con buena actividad frente a Chlamydia trachomatis y se utiliza para el tratamiento de infecciones. Otros usos Ciprofloxacina asociada a rifampicina, ambas por va oral, son una alternativa para el tratamiento de endocarditis infecciosa derecha por S. aureus. Ciprofloxacina 500 mg en dosis nica puede ser empleada para la profilaxis de los contactos de meningitis meningocccica. Las quionolonas son activas contra algunas ETS producidas por Neisseriagonorrhoeae, Chlamydia trachomatis y Haemophilusducrey, pero no contra Treponema pallidum. Cervicitis, uretritis, faringitis e infecciones perirrectalesgonocccicas no complicadas pueden tratarse con una nica dosis de 250 a 500 mg de ciprofloxacina, 400 mg de ofloxacina o 800 mg de norfloxacina. Pero no se recomiendan en adolescentes. Para tratar infecciones por Chlamydia trachomatis, la nica quinolona aprobada por el CDC es la ofloxacina, en un curso de 7 das.

CLASIFICACIN DE LAS QUINOLONAS

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1. Primera generacin: cido nalidxico, cinoxacina, cido pipemdico 2. Segunda generacin: enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, norfloxacina, amifloxacina, lomefloxacina, levofloxacina. 3. Tercera generacin: sparfloxacina, tosufloxacina, gatifloxacina. 4. Cuarta generacin: Trovafloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina. Quinolonas disponibles en nuestro medio:
Acido nalidxico: tabletas de 500 mg Acido pipemdico: comprimidos de 200 y 400 mg Ciprofloxacino: comprimidos de 250 y 500 mg. ampollas de uso i.v de 200 y 400 mg. Levofloxacino: comprimidos de 500 mg y frasco-ampollas de uso i.v de 500 mg. Norfloxacino: comprimidos de 400 mg. Pefloxacino: comprimidos y ampollas de uso i.v. de 400 mg. Moxifloxacino: comprimidos de 400 mg

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BIBLIOGRAFA Suh B., Lorber B. Quinolonas. ClinMed NA. Tratamiento antimicrobiano. Parte II. Ed. Interamericana. Traducido al espaol. 1995 Sdaba Daz de Rada B., Garca Quetglas E. Quinolonas Medicina 1998