Farmacologia Crecimiento y Desarrollo 2006

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FARMACOLOGA CRECIMIENTO Y DESARROLLO

Licenciado Universidad de Chile Docente Universidad Santo Toms Diplomado Salud Familiar de la UFRO Diplomado en Docencia Universitaria de la UST Diplomado Investigacin Clnica y MBE U. de Chile
Diplomado Geriatra y Gerontologa de la PUC
FARMACOLOGA CRECIMIENTO Y DESARROLLO
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FISIOLOGA
PATOLOGIA SECRECIN DEL CRECIMIENTO
FARMACOLOGA DEL CRECIMIENTO
EU-Lic. Rene Castillo Flores
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Innovares Capacitacin
GLNDULA
HORMONA
TEJIDOS/ RGANO DIANA

Tiroides
FUNCIN
Tireotropa (TSH)
Estimula al tiroides para que secrete hormona tiroidea.
Adrenocortitropa (ACTH)
Corteza suprarrenal
Estimula a la corteza de las glndulas suprarranales para que secreten hormonas esteroideas.
Somatotropina (GH)
General Glndulas mamarias
Favorece metabolismo para estmulo del crecimiento Estimula crecimiento de las glndulas mamarias y de la secrecin de leche
LBULO ANTERIOR
(ADENOHIPFISIS)
Prolactina (PRL)
HIPFISIS
FSH folculo estimulante
Gnadas
Estimula maduracin del folculo Estimula formacin de espermatozoides.
ovrico.
LH
Gnadas
Estimula secrecin Estimula cuerpo lteo para ovulacin
testosterona.
LBULO MEDIO
MSH
C. pigmentarias
Favorece sntesis de melanina y dispersin del pigmento
Oxitocina
tero, Gl. mamarias
Estimula contracciones uterinas en el parto y de la produccin de leche.
LBULO POSTERIOR (NEUROHIPOFISIS)

ADH Antidiurtica Riones Favorece la reabsorcin de agua por el rin
HORMONAS CRH FSH*LH-RH Gn RH
HIPOTALMICAS TRH
PIF
PRF
GHRH
(Somatocrinina)
Hormonas de la Adenohipfisis
ADENOHIPOFISIS
ACTH
FSH/ LH
GHIH
(Somatostatina)
TSH
PRL
GH
Adrenocorti cotropina
Folculo E Luteinizante
H.estimulante del Tiroides Tirotrfica
Prolactina
H.del crecimiento
Corteza adrenal
Gnadas
Tiroides
Gl mamaria
Todos los rganos
ENFERMEDADES DE HORMONA DE CRECIMIENTO

GH GHRH IGF-1
Alteracin en receptores.
Fallas en crecimiento lineal Talla baja Obesidad Retraso en la pubertad Acondroplasia
GH
Antes de la pubertad
GIGANTISMO Crecimiento lineal por intensa estimulacin de la placa epifisiaria
Despus de la pubertad
ACROMEGALIA el crecimiento periostio
CRECIMIENTO
DESARROLLO
Acciones de GH/IGF1: mltiples tejidos

Hipotlamo GHRH
SMS
Adenohipfisis GH
SOMATOMEDINAS
Tejidos rganos blanco
Liplisis
Transporte aminocidos Sntesis protenas
IGFPB-1 IGFPB-2 IGFPB-3 IGFPB-4 IGFPB-5 IGFPB-6
IGF-1
Anabolismo
Clark R. Endocr Rev. 1997;18:157-179. Kopchick JJ,etat.Endocr Rev. 2002;23:623-646
TALLA BAJA
Clasificacin y causas
VARIANTES NORMALES: Talla baja familiar Retraso constitucional: nios(as) normales en su talla al nacer, que crecen normalmente varios meses y luego desvan su patrn de crecimiento entre los 6 y 36
meses de vida, despus de este periodo el ritmo de crecimiento se normaliza, la

pubertad se presenta retrasada y la aceleracin del crecimiento o estirn de la adolescencia es ms tardo, alcanzando una talla final normal a su potencial
Gentico.
TRASTORNOS PRIMARIOS DEL CRECIMIENTO:
Alteraciones esquelticas, trastornos del desarrollo intrauterino y anormalidades de

los cromosomas.
TRASTORNOS SECUNDARIOS DEL CRECIMIENTO: Alteraciones secundarias a nutricin inadecuada, Enfermedades crnicas (renales, pulmonares, cardiacas o endocrinolgicas, entre otras).
TALLA BAJA
Curvas NCHS
Clasificacin y causas
Talla normal: parmetro T/E entre - 2 DS y + 2 DS (entre - 1 y - 2 normal baja) Talla baja: parmetro T/E bajo 2 DS Enanismo: parmetro T/E bajo 3 DS
Evaluacin Talla Baja
Evaluacin Talla Baja
Examen Fsico:
Antropometra
Dismorfias y expresiones
fenotpicas de diversos sndromes

que cursan con talla baja.
Se debe explorar especialmente:
crneo, cara, manos y genitales
externos
(reas
de
mxima
expresin de esto sndromes)
Otros
signos
clnicos
crnicas
de
o
enfermedades
destacables.
SECRECIN CON INFLUENCIA SOBRE EL CRECIMIENTO
HORMONA DEL CRECIMIENTO (SOMATOTROPINA, hGH)

1. Origen y caractersticas qumicas 2. Acciones fisiofarmacolgicas y mecanismo de accin 3. Somatomedinas o factores de crecimiento de tipo insulina (IGF)
4. Regulacin de la secrecin de somatotropina

5. Caractersticas farmacocinticas 6. Reacciones adversas 7. Aplicaciones teraputicas
FACTORES LIBERADORES DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

1. Somatocrinina 2. Segundo factor liberador de la hormona del crecimiento
SOMATOSTATINA
1. Origen y caractersticas qumicas 2. Efectos fisiofarmacolgicos 3. Anlogos de la somatostatina
4. Aplicaciones teraputicas

1. Origen y caractersticas qumicas
La hormona del crecimiento (GH) es una protena simple formada por 191 aminocidos en una sola cadena que posee dos puentes disulfuro.
La primera somatotropina teraputicamente til se obtuvo en 1958 En la actualidad, slo se utiliza GH autntica obtenida por mtodos de recombinacin gentica, de la que en teora se dispone de cantidades ilimitadas, aunque su precio es muy elevado.

2. Acciones fisiofarmacolgicas y mecanismo de accin

Son de carcter anablico y metablico. La accin anablica fundamental es estimular el crecimiento longitudinal del esqueleto y, en general, el crecimiento de los tejidos
en la vida posnatal, no intrafetal.
Para ello estimula la divisin celular y, por lo tanto, la sntesis de ADN y de protenas en los diversos tejidos: seo, adiposo, muscular, hgado, rin, corazn, etc.
Se ha propuesto que su accin somatotropa est mediada a travs
de las somatomedinas o factores de crecimiento de tipo insulina

3. Somatomedinas o factores de crecimiento de tipo insulina (IGF)
Conjunto de polipptidos presentes en el plasma que tienen la capacidad de promover la incorporacin de grupos sulfato al cartlago
crecimiento de algunos tejidos (somatomedina)

ejercer acciones similares a las de la insulina (insulin-like growth factors: IGF.
Estas acciones fueron descubiertas de manera independiente, creyendo que se

trataba de sustancias diferentes sin relacin entre s.
Actualmente se sabe que pertenecen a la misma familia, habindose identificado a

la somatomedina C como IGF 1.
Se han caracterizado los IGF 1 e IGF 2, considerados las principales somatomedinas.

Ambos estn relacionados estructuralmente con la insulina y son homlogos entre s.

3. Somatomedinas o factores de crecimiento de tipo insulina (IGF)

La secrecin de GH est regulada fisiolgicamente desde el hipotlamo mediante dos factores identificados: Inhibidor o somatostatina Facilitador o somatocrinina
Son liberados de forma pulstil, predominando la accin de la somatostatina
Nacimiento
niez
Pubertad
Adulto
Senescencia

La secrecin de GH se ve modificada por estmulos externos, por ritmos endgenos de naturaleza neurgena y
por la accin retroalimentadora de la propia GH.
El ejercicio, el estrs fsico y psicolgico, la ingesta rica en
protenas, la cada de glucosa despus de una comida

rica en carbohidratos, la hipoglucemia, el ayuno, las fases profundas del sueo son factores que estimulan la
secrecin de GH, probablemente mediante mecanismos

que actan sobre el hipotlamo.

5. Caractersticas farmacocinticas
Por va IM, la GH, a las dosis habitualmente empleadas en clnica humana (2-4 U), produce una C mx a las 2-3 horas de la inyeccin, con un retorno a los valores basales a las 20 horas. Por va Sbc produce un peak algo menor, ms tardo y ms prolongado; se prefiere la va SC porque es ms fcil de administrar y menos dolorosa. La respuesta de la somatomedina C srica se hace evidente a partir de las 18 horas de inyeccin de GH, pero slo despus de administrar la hormona durante varios das (la respuesta a la primera inyeccin suele ser muy pobre), mientras que la respuesta de la produccin de somatomedina C tisular mxima se aprecia a las 6 horas de la inyeccin.

6. Reacciones adversas

La GH puede producir resistencia a la insulina con hiperinsulinismo. No se ha demostrado que produzca diabetes mellitus en nios ya
que esta forma de diabetes es de origen autoinmunolgico, pero

aumenta las necesidades de insulina en nios diabticos
Durante el tratamiento puede producirse un hipotiroidismo, debido

en parte a la elevacin secundaria de somatostatina hipotalmica que inhibe la secrecin endgena de TSH
En nios con escoliosis se debe vigilar su evolucin al administrar GH.

Talla baja por dficit de GH o por secrecin de
GH biolgicamente inactiva
Se acepta su uso clnico en el sndrome de Turner, en la insuficiencia renal en nios, y en adultos con dficit grave de GH.
La utilizacin de GH en las tallas bajas debidas a

retraso del crecimiento intrauterino, en las
anomalas seas
En el retraso constitucional del desarrollo y en la
talla
corta
sin
alteraciones
endocrinas,
probablemente no est indicado su uso hasta que
se disponga de ms informacin.



SOMATOSTATINA

1. Somatocrinina: Origen y caractersticas qumicas
La somatocrinina u hormona liberadora de somatotropina (GHRH) Identificado y caracterizado como factor hipotalmico en diversas especies, incluida la humana.
Se encuentra sobre todo en neuronas del ncleo arqueado

del hipotlamo,
En la actualidad se produce por sntesis.

1. Somatocrinina: Origen y caractersticas qumicas
La secrecin de somatocrinina, al igual que la de somatostatina, es de carcter pulstil, con un intervalo de 60-120 min. Estimula la secrecin de GH de manera especfica, provocando niveles mximos a los 15-30 min de la inyeccin IV. Es tambin activa por va SC e intranasal. La secrecin de somatocrinina es estimulada por los pptidos y frmacos opioides, y por el sistema a-adrenrgico. La principal utilidad actual de la GHRH es con fines diagnsticos, para
demostrar la existencia de clulas somatotrofas hipofisarias con capacidad

de respuesta.

2. Segundo factor liberador de la hormona
Se sabe desde hace aos que los opioides pueden liberar hormona de crecimiento.
El compuesto sinttico ms estudiado se denomin GHRP-6 Posteriormente se sintetizaron otros anlogos (GHRP-1, GHRP-2, hexarelina) Este receptor se localiza en el hipotlamo y en la hipfisis y su activacin por las sustancias antes referidas potencia marcadamente los efectos de la GHRH, pero slo genera liberacin de GH si existe GHRH endgeno, es decir, un sistema hipotlamo-hipofisario intacto.
Los GHRP son activos por va oral, intranasal o subcutnea, y su potencial utilidad en el diagnstico y tratamiento del dficit de hormona de crecimiento est en fase de investigacin.



SOMATOSTATINA
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SOMATOSTATINA (GHIH)
1. Origen y caractersticas qumicas
La
somatostatina
(GHIH)
es
un
tetradecapptido
con
conformacin cclica por poseer fuentes disulfuro , ampliamente
distribuido dentro y fuera del SNC.
Dentro de ste se halla la somatostatina preferentemente en el
hipotlamo
el
rea
preptica:
ncleos
periventriculares,
arqueado, premamilar ventral, ventromedial y eminencia media.
En la mdula espinal se encuentra en terminaciones sensoriales

primarias, proveniente de clulas localizadas en los ganglios
sensoriales.
Fuera del SNC se halla en diversos ganglios y nervios vegetativos,
en neuronas de la pared gastrointestinal y en las clulas D del

pncreas.
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2. Efectos fisiofarmacolgicos
Es segregada en el hipotlamo de forma pulstil y acta sobre las

clulas somatotrofas de manera inhibidora.
En condiciones basales parece que prevalece la accin tnica

frenadora de la somatostatina sobre la liberadora de la
somatocrinina, pero, adems, presenta otras acciones inhibidoras:

Inhibe la liberacin de TSH por reduccin de su respuesta a la
TRH hipotalmica,
inhibe la liberacin de insulina y de glucagn en el pncreas,
tanto la basal como la estimulada por diversos factores,

e inhibe la secrecin de gastrina y de jugo gstrico, de
secretina, pepsina y pptido intestinal vasoactivo.
2. Efectos fisiofarmacolgicos
La somatostatina administrada en forma exgena tiene una duracin de accin breve, con una semivida de 1-3 min, En la prctica se emplea en infusin continua durante perodos
cortos de tiempo, lo que limita su utilidad.
SOMATOSTATINA
3. Anlogos de la somatostatina
La corta semivida de la somatostatina ha estimulado la sntesis de

anlogos con semivida ms prolongada: la octretida y la
lanretida.
Propiedades farmacolgicas
La
octretida
es
un
derivado
octapptido
cclico
de
la
somatostatina que contiene la parte de la hormona capaz de ejercer sus efectos sobre los receptores
SOMATOSTATINA
3. Anlogos de la somatostatina
Su semivida plasmtica es de 80-100 min, con una duracin de sus efectos de 6-8 horas, lo que obliga a la administracin al menos de 3 dosis o al empleo de bombas de infusin continua. Lanretida Octretida,
Reacciones adversas

clicos intestinales Enlentecimiento de la absorcin y esteatorrea por malabsorcin de grasas; aumentan la incidencia de colelitiasis al suprimir la secrecin de colecistocinina
SOMATOSTATINA
La GHIH Puede usarse para reducir la accin irritante del jugo gstrico en las hemorragias del tubo digestivo alto (lceras gstricas y duodenales); en este caso se emplea en
infusin IV continua, 3,5 g/kg/h, sin pasar de las 120 horas.
No es til en el tratamiento crnico de la acromegalia
porque, aunque las clulas tumorales responden a la

somatostatina,
sera
necesario que al
mantener
una
infusin aparece
continua de la hormona.
Se ha comprobado suspenderla hipersecrecin de GH de rebote.
SOMATOSTATINA
4. Aplicaciones teraputicas Anlogos de la somatostatina
Son capaces de inhibir la secrecin de diferentes tumores endocrinos que contienen receptores para la GHIH mixta GH/PRL), (adenomas secretores de GH, de TSH, de gonadotropinas o con secrecin
Los anlogos estn indicados en el tratamiento de la acromegalia si ha fracasado antes la ciruga, mientras se espera el efecto de la radioterapia, o si han fallado o no se pueden emplear ambas. Se investiga su utilidad como agente preoperatorio para facilitar la intervencin.
Los anlogos provocan una importante mejora clnica de los sntomas derivados del exceso de GH (sudoracin, hinchazn, rasgos faciales, etc.).

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General Glndulas mamarias

FSH folculo estimulante

Estimula maduracin del folculo Estimula formacin de espermatozoides.

Estimula secrecin Estimula cuerpo lteo para ovulacin

Favorece sntesis de melanina y dispersin del pigmento

tero, Gl. mamarias

Estimula contracciones uterinas en el parto y de la produccin de leche.

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HORMONAS CRH FSH*LH-RH Gn RH

H.estimulante del Tiroides Tirotrfica

Todos los rganos

ENFERMEDADES DE HORMONA DE CRECIMIENTO

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Acciones de GH/IGF1: mltiples tejidos

Transporte aminocidos Sntesis protenas

IGFPB-1 IGFPB-2 IGFPB-3 IGFPB-4 IGFPB-5 IGFPB-6

meses de vida, despus de este periodo el ritmo de crecimiento se normaliza, la

TRASTORNOS PRIMARIOS DEL CRECIMIENTO:

Alteraciones esquelticas, trastornos del desarrollo intrauterino y anormalidades de

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Evaluacin Talla Baja

fenotpicas de diversos sndromes

expresin de esto sndromes)

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4. Regulacin de la secrecin de somatotropina

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en la vida posnatal, no intrafetal.

Se ha propuesto que su accin somatotropa est mediada a travs

de las somatomedinas o factores de crecimiento de tipo insulina

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HORMONA DEL CRECIMIENTO (SOMATOTROPINA, hGH)

crecimiento de algunos tejidos (somatomedina)

Estas acciones fueron descubiertas de manera independiente, creyendo que se

Actualmente se sabe que pertenecen a la misma familia, habindose identificado a

Se han caracterizado los IGF 1 e IGF 2, considerados las principales somatomedinas.

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HORMONA DEL CRECIMIENTO (SOMATOTROPINA, hGH)

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Son liberados de forma pulstil, predominando la accin de la somatostatina

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por la accin retroalimentadora de la propia GH.

El ejercicio, el estrs fsico y psicolgico, la ingesta rica en

protenas, la cada de glucosa despus de una comida

secrecin de GH, probablemente mediante mecanismos