Manejo de la infeccin fngica del paciente peditrico

IV Curso Antibioterapia Hospitalaria Hospital Son Dureta 11-Febrero-2010

Jos T. Ramos Servicio de Pediatra Hospital U. de Getafe Madrid

Infeccin fngica invasora en nios

Aumento de nios inmunodeprimidos - Neonatos, sobre todo grandes prematuros (<1500gr) - Pacientes hemato-oncolgicos y TPH - Trasplante de rgano slido - Nios con infeccin VIH - Inmunodeficiencias congnitas Aumento en la incidencia de IFI en grupos de riesgo Desarrollo de nuevos y potentes antifngicos. Mejora en tcnicas de diagnstico Mayor evidencia de datos de profilaxis en alto riesgo, tratamiento emprico y tratamiento anticipado?

Diferencias en manejo de infecciones fngicas: nios-adultos Diferentes Candida sp.: > C. parapsilosis y < C. glabrata o C.krusei Mayor frecuencia de infeccin focal tras candidemia, s/t meningitis. Candidemia ms persistente que en adultos Aspergilosis pulmonar: Menor sensibilidad hallazgos Rx Sensibilidad y especificidad global menor de galactomanano Menor evidencia de posibilidad de tratamientos anticipados Limitacin uso de antifngicos. Diferente farmacocintica. Menos datos por edades, toxicidad. Mayor necesidad de monitorizacin de azoles

Candidiasis invasora en nios y adultos

Organismo C. albicans C. glabatra C. parapsilosis C. tropicalis C. krusei Otras Candidas

Adultos % 44%-71% 9%-24% 8%-13% 7%-19 % 0%-2% <1

Nios % Ni 49%-63% 0%-7% 19%-45% 0%-8% 0%-1% <1

Pappas et al. Infect Clin North Am 2006; 20: 485-506

Neonatos: candida

Formas clnicas de candidiasis en neonatos

- Candidiasis mucocutnea * candidiasis oral * candidiasis perianal * dermatitis fngica invasiva * candidiasis congnita cutnea - Candidiasis sistmica: signos y sntomas inespecficos - Infecciones asociadas a catter - Infecciones focales: meningitis Infeccin urinaria endoftalmitis endocarditis otras 10-22% 5-33% 1-6% < 5%

candidiasis congnita cut

Infeccin fngica en neonatos: Candidiasis neonatal

Una de las 3 principales causas de infeccin nosocomial en UCIN:

- Staphylococcus coagulasa negativo (SCN), Gram Una de las 3 principales causas de sepsis tarda (>72 h) en < 1500 gr: - SCN (48%), Staphylococcus aureus (8%); Candida sp. (6%)
Fridkin SK, Pediatrics 2006; 117:1680

Una de las 3 principales causas meningitis en prematuros en UCIN

Olmedo I, An Esp Ped 1997; 46: 189-94

Candida spp. Cndida albicans 50-54% Cndida parapsilosis 24-43% Cndida glabrata 7.5% Cndida tropicalis 7.5% Otras Lpez-Sastre B, Am J Perinatol 2003; 20:153
Alta mortalidad (10-50%) y morbilidad con secuelas

Etiologa de Meningitis neonatales

Estreptococo B E. coli C. albicans S. epidermidis Enterobacter sp. S. aureus Listeria monocytog. Enterovirus Otros Desconocido RNT (n:31) 12 2 2 4 1 10 RNPT (n:25) 3 6 4 2 3 3 1 3 Total (n:56) 15 (25%) 6 (11%) 4 (7%) 4 (7%) 3 (5%) 3 (5%) 2 (3%) 5 (9%) 4 (7%) 10 (18%)

Olmedo I, An Esp Ped 1997; 46: 189-94. Aos 88-94

Proporcin de pacientes con alteracin desarrollo psicomotor segn patgenos aislados en hemocultivo en < 1000gr

Factores de riesgo de Candidiasis neonatal

- Prematuridad: Incidencia inversamente proporcional a Edad gestacional-PRN. En < 1000gr: Prevalencia 1-20 % (5.1% en 128 NICU) - Antibiticos de amplio espectro: > densidad de colonizacin - Catteres intravenosos - Intubacin e-traqueal - Ciruga abdominal - Nutricin parenteral-lpidos

Fridkin SK, Pediatrics 2006; 117:1680

Diagnstico de candidiasis neonatal

- Hemocultivos repetidos, incluyendo central y perifrico Sensibilidad 40-60% Mejorada con sistemas automatizados - Urocultivo + en < 1500 gr = candidiasis sistmica - Tcnicas de imagen - Deteccin de antgenos: 1,3-beta-D glucano: Poco estudiado en nios Manano: resultados prometedores en candidiasis neonatal en sensibilidad y especificidad
Oliveri S, Clin Microbiol Infect 2008; 14: 391393.

- En estudio metabolitos candida (D-Ara/L-Ara) en s/o - En estudio PCR

Tratamiento de candidiasis neonatal

- Se recomienda AmB-D (1mg/kg/da) o LFAmB (3-5mg/kg/da) Duracin: 3 semanas en candidemia B-II - Fluconazol (12 mg/kg/da): alternativa o secuencial B-II - Equinocandinas: slo si resistencia o toxicidad B-III - Estudio de extensin obligado en todos: P. lumbar Fondo de ojo Ecografa abdominal, s/t va urinaria -Se recomienda retirada rpida de catteres B-III

Retirada de catter > 2 das de tratamiento antifngico: riesgo de muerte y/o alteracin neurodesarrollo a los 18-22 meses

A-III

-En unidades con alto ndice de candidiasis invasiva: considerar profilaxis con fluconazol

A-I

Pappas PG. Candida IDSA Guidelines. CID 2009; 48:T1-T35

Prevencin de candidiasis neonatal

- Profilaxis con Fluconazol: Prematuros de alto riesgo
Tasa muy variable de infeccin de unas NICU a otras No justificada si tasa de infeccin baja Consideracin en grandes prematuros con > 5% CI Encuestas NICU uso de Fluco: RU: 30% ; EEUU: 34%

- Tratamiento antifngico emprico

Kauffman DA, Exp Rev Anti-Infect Ther 2008; 6:393

Profilaxis con Fluconazol: Prematuros de riesgo * Estudio doble-ciego Fluconazol/placebo i.v. 6 sem. 100 prematuros <1000 g - Disminucin de colonizacin 22% vs. 60% - Disminucin en incidencia de enfermedad invasora 0% vs. 20% (p:0.008) - No diferencias en mortalidad: 4 vs. 10 nios (p:0.22) - Buena tolerancia - No diferencias en sensibilidad en cultivos de vigilancia
Kaufman D, NEJM 2001; 345:1660-66

Profilaxis con Fluconazol: Prematuros de riesgo

Incidencia variable en < 1000 gr o < 28 semanas: 2-23% Candidiasis invasora se asocia mayor frecuencia de RPM Qu neonatos deben recibir profilaxis con fluconazol? -Depende de la incidencia de Candidiasis invasora en NICU -Profilaxis con fluconazol 6 semanas a dosis bajas
(3 6 mg/kg dos veces/semana)

Bien tolerado No riesgo de Resistencias Coste-efectivo

- Su recomendacin universal sigue siendo controvertida

Kauffman DA, Exp Rev Anti-Infect Ther 2008; 6:393

Profilaxis con Fluconazol i.v.: Evidencia I

Disminucin de Infeccin invasiva en un 90%:
< 1000 gramos OR: 0,1 (IC 0,005 0,22) < 1500 gramos OR: 0,15 (IC 0,09 -0,26)

Disminucin de la mortalidad global en un 25%:

11% vs 16,3% OR: 0,74 (IC 0,50-0,95)

Disminucin de la mortalidad por cndida en un 95% NNT: 9 para evitar una infeccin
Puede ser eficaz en prevenir la progresin de colonizacin por Candida a infeccin invasiva en todos los < 1500g

No induccin de resistencia en cepas sensibles. No aparicin de cepas resistentes

Manzoni P, The use of fluconazole in NICU . Arch Dis Child; 2009 94: 983-987

Tratamiento emprico de candidiasis neonatal

Diagnostico y tratamiento precoz de candidiasis es crucial para disminuir morbilidad y mortalidad: terapia emprica antifngica en pacientes inmunodeprimidos. Podra contemplarse?: Sospecha de infeccin que motive extraccin de hemocultivo y Trombopenia y EG 25 semanas EG 25-27 semanas y exposicin a cefalosporinas de tercera generacin
Benjamin DK Jr. Pediatrics. 2003;112:543-547.

Pacientes hemato-oncolgicos y TPH

Factores de riesgo de infeccin fngica invasora

- Neutropenia profunda y prolongada (> 10 das): - Quimioterapia - Corticoides u otros inmunosupresores - Antibiticos de amplio espectro - TPH y Enfermedad injerto contra husped en * Candidiasis micosis ms frecuente (10%TPH); mediana:15das * Hongos filamentosos (AI): mayor mortalidad; presentacin bimodal en TPH: precoz (< 30 das) y tarda (3 meses): menos comn que adultos

Infecciones fngicas en nios hemato-oncolgicos (1052 nios; 148 infecciones fngicas)

Enfermedad LLA LMA Tumores slidos s Otros Total N pacientes 261 117 509 165 1052 % infeccin infecci f ngica 10% 9% 3% 2% 5% OR (IC 95%) 6,1 (1,8-10,0) 5,0 (1,9-8,1) 1,5 (1,2-1,9) 1,0

Rosen GP, et al. J Pediatr Hematol Oncol 2005; 27: 135-4

Candidiasis crnica diseminada por Candida tropicalis

Incidencia de AI en adultos y nios (por enfermedad)

Autor (ao) (a Maertens (1999) Jantunenn (1997) Martino (2002) Pagano (2006) Pagano (2006) Jantunenn (2004) Zautis (2004) Tumores slidos LMA LLA Trasplante alognico Trasplante autlogo 43026 4692 26926 2219 822 0,5% 3,7% 0,6% 4,5 0,3% Condicin Condici Enfermedades hematolgicas Trasplante alognico Trasplante alognico LMA (sin trasplante) LLA Trasplante autlogo Nmero 186 142 395 3012 1173 1188 % con AI 14,5% 10,6% 9,3% 7% 3,7% 0,8%

API

TAC con contraste al diagnstico (4 aos)

AI

Fusarium sp. en S. hemofagoctico

Diagnstico de infeccin fngica invasora

- Hemocultivos
SENSIBILIDAD: - Candidiasis sistmica: 50%. - Candidiasis crnica diseminada: 20% - Aspergilosis: <5% - Fusarium: 40%

- Tcnicas de imagen: Menor sensibilidad de CT torcico

Aspergilosis pulmonar:

- Cavitacin central - Signo de la media luna

Adultos 50% 40%

Nios 22-43% < 5%

Thomas KE, Pediatr Radiol 2003; 33: 403

- Sensibilidad-especificidad global menor de galactomanano - Menor evidencia de posibilidad de tratamientos anticipados

Tests diagnsticos para Aspergilosis invasora

Test Sensibilidad Especificidad Valor predictivo positivo Valor predictivo negativo Tasa de falsos positivos GM adulto (%) 71-100 85-100 54-100 97-99 3-10 GM nios (%) ni 79-87 48-90 15-54 83 10-44

Falsos negativos en pacientes no hematolgicos

Test Sensibilidad Especificidad Valor predictivo positivo Valor predictivo negativo Tasa de falsos positivos PCR adulto (%) 67-100 64-100 46-64 90-100 45 PCR nios (%) 63-100 37-92 17-84 87-95 8

Thomas L. Expert Rev Anti Infect Ther 2009; 7: 461-472.

Tratamiento fiebre-neutropenia en nios En pacientes peditricos con neutropenia febril prolongada se debe realizar tratamiento antifngico emprico: Anfo B lipo o caspofungina El tratamiento precoz, anticipado, de momento, no existen evidencias que lo justifiquen en la poblacin peditrica Los pacientes de alto riesgo para desarrollar IFI deben recibir profilaxis antifngica.

Profilaxis antifngica en pacientes hemato-oncolgicos de riesgo

Fiebre y neutropenia de alto riesgo
-Fluconazol (AI); posaconazol (AI); caspofungina (BII) Posaconazol no estudiado en < 13 aos

TPH alognico:
Recomendacin de profilaxis con hasta da +75 y durante terapia inmunosupresora en EICH - Fluconazol (AI): impacto en supervivencia - Itraconazol (AI). Muchas interacciones e intolerancia - Posaconazol (AI). En > 13 aos con EICH - Micafungina (AI). Poco estudiado en pediatra en TPH
Pappas PG. IDSA Guidelines. CID 2009; 48:T1-T35

- Voriconazol menor incidencia de hongos filamentosos sin diferencias en supervivencia Winward JR, Blood 2007; 110

Pacientes con infeccin VIH-SIDA

Infecciones fngicas en nios VIH-SIDA

- Disminucin marcada de incidencia en era TARGA - Candidiasis oral sigue siendo comn - Menor incidencia de criptococosis que en adultos - Posibilidad de micosis endmicas con aumento de poblacin inmigrante - Neumona por Pneumocystis jiroveci sigue siendo forma de presentacin frecuente en nios VIH con estado infeccin desconocido

Vih-pcp

Pneumocystis jiroveci en LBA

Inmunodeficiencias primarias

Inmunodeficiencias primarias e Infecciones fngicas Deficiencias de funcin granuloctica:

Enfermedad granulomatosa crnica Deficiencia de mieloperoxidasa Deficiencias de molculas de adhesin leucocitaria Neutropenias congnitas

Inmunodeficiencias celulares y combinadas

Inmunodeficiencia combinada severa S. de Di George S. de hiperIg M S. de Wiskott-Aldrich S. de HiperIgE Candidiasis mucocutnea crnica

Inmunodeficiencias humorales
Inmunodeficiencia variable comn
Antachoupoulos Ch. Eur J Pediatr 2007; 166:1099

Incidencia de aspergilosis invasora en 666 nios por enfermedad en USA Enfermedad

Enfermedad granulomatosa crnica Trasplante de mdula sea Alognico Enfermedad injerto contra husped No enfermedad injerto contra husped Autlogo Leucemia linfoblstica aguda Leucemia mieloblstica aguda Linfoma Tumores slidos Trasplante rgano slido Pulmn Corazn Hgado

(%)
6,5 3,9 4,5 4,9 3,7 0,3 0,6 3,7 0,4 0,1 0,3 5 0,3 0,5
Zaoutis T, et al. Pediatrics 2006: 117: e711

Enfermedad granulomatosa crnica

- Mayor incidencia de Aspergilosis invasora: pulmonar, sea - Predisposicn particular a Aspergillus nidulans, que puede ser ms agresivo y resistente al tratamiento - Infecciones por Aspergillus sp., sntomas inespecficos y poco sintomticas (fiebre 20%) - Necesidad de tratamiento mdico-quirrgico - Indicada Profilaxis primaria con Itraconazol
Ensayo aleatorizado doble-ciego itraconazol cpsulas-placebo Reduccin de infecciones fngicas invasoras y superficiales
Gallin J. N Engl J Med 2003;348: 2416

Aspergillus nidulans

CT Trax

RNM Trax-Columna

Consideraciones en tratamiento antifngico en nios

Polienos
Los nios toleran mejor que los adultos la anfotericina B deoxicolato y las lipdicas Son preferibles las formulaciones lipdicas cuando se prevea un tto. prolongado

Azoles
Las dosis son relativamente ms altas que en adultos Fluconazol: nico azol aprobado en neonatos: eliminacin ms lenta Voriconazol: Aprobado en nios > 2 aos. Dosis inversamente proporcionales a edad: Mayor eliminacin, menor biodisponibilidad Itraconazol: Mejor biodisponibilidad con solucin oral (CD) que cpsulas Niveles de voriconazol e itraconazol impredecibles: necesidad de TDM

Equinocandinas
Caspo y Micafungina: ambas datos en nios y neonatos. Warning EMEA mica CASPO:- Indicacin: candidiasis invasiva y alternativa en Aspergilosis - Trat. emprico fiebre y neutropenia MICA: Profilaxis en TPH Carter NJ, Pediatric Drugs 2009; 11:271

Indicaciones de monitorizacin de niveles de triazoles

Objetivo: Maximizar la probabilidad de xito teraputico

Minimizar la probabilidad de toxicidad

Las indicaciones varan segn antifngico y situacin clnica: - Relaciones relevantes en exposicin-respuesta y toxicidad - Compuestos con bajo rango teraputico - Farmacocintica variable y/o interacciones mltiples

- Nios
- Monitorizacin adherencia - Cambio de dosis y de va de administracin - Enfermedad grave o de mal pronstico
Hope W, Denning DW. Curr Op Ifect Dis 2008; 21:580

PK y PD de Voriconazol en nios
Nios- Diferente PK: Gran variabilidad intra e interpaciente, sobre todo oral Aclaramiento aumentado Menor biodisponibilidad en nios (45%-81%)
Karlsson MO. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:935; Neely M , CID 2010; 50: 27-36

Dosis doble de adultos: (EMEA): i.v: 7mg/kg bid en < 12 aos oral 200 mg/bid > 2 aos Asociacin de niveles valle y supervivencia:
46 nios ( 207 niveles): Exitus 75% vs. 20% niveles N o bajos Asociacin farmacodinmica de niveles de voriconazole en valle >1 g/mL y supervivencia lo que justifica TDM
Neely M , CID 2010; 50: 27-36

Confirma experiencia de adultos con AI

Pascual A, CID 2008; 46:201-11

Perspectivas futuras
Necesidad de continuar el desarrollo de antifngicos en nios, con estudios de PK especficos a diferentes edades Mejora de mtodos de diagnstico precoz de IFI Seleccin precoz de pacientes que se beneficien de tratamiento anticipado Identificacin de pacientes de riesgo para profilaxis Mejora en el tratamiento de nios con IFI, incluyendo terapia de combinacin y monitorizacin de respuesta

GRACIAS POR SU ATENCION