RENINA descubierta en 1898, inhibida en 2008

M D U L O I

Nuevo enfoque a un viejo problema

Fisiopatologa de la hipertensin arterial

Introduccin a la hipertensin arterial

T E M A 2

Fisiopatologa de la hipertensin arterial

V. Lahera Juli

En los ltimos aos es bien conocido que la interaccin entre los factores ambientales (entre los que destacan el estilo de vida, la alimentacin o el sedentarismo) y los factores genticos es una de las causas principales para el desarrollo de alteraciones patolgicas relacionadas con el campo cardiovascular. La hipertensin arterial, la obesidad, la diabetes y la dislipidemia, ya sea de forma independiente o en su conjunto, son factores esenciales para el desarrollo de enfermedad cardiovascular.

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La obesidad y el sndrome metablico tienen una importante carga de susceptibilidad gentica, pero su interaccin con la dieta, con la inactividad fsica y con el estrs desempea un papel importante en su desarrollo. La base fisiopatolgica de la obesidad y del sndrome metablico se encuentra en la resistencia a la insulina, siendo tambin una de las principales causas para el desarrollo de la denominada dislipemia aterognica (caracterizada por triglicridos elevados, c-HDL bajo y LDL con partculas pequeas y densas elevado) y del estado protrombtico y proinflamatorio. Pero, adems, la resistencia a la insulina tiene un papel bsico en el desarrollo de prehipertensin y en su evolucin a hipertensin. La disfuncin del sistema nervioso simptico subyace en la aparicin de sndrome metablico y de obesidad.

Si se tienen en cuenta los factores de riesgo clsicos que determinan las cifras de presin arterial media, hay dos elementos esenciales: el gasto cardiaco y la resistencia vascular sistmica total. En el caso de la hipertensin arterial, un aumento del gasto cardiaco es secundario a un aumento del volumen circulatorio (generalmente debido a una reduccin de la excrecin de sodio y a un aumento del fluido extracelular), a un incremento del volumen circulatorio y a una elevacin de la actividad miocrdica (asciende la actividad adrenrgica). Por otro lado, el aumento de la resistencia vascular sistmica total va a depender, a su vez, de dos alteraciones: 1) el aumento de vasoconstrictores (elevacin de la estimulacin adrenrgica, de la angiotensina II, de la endotelina-1 y de factores constrictores dependientes del endotelio principalmente el tromboxano A2-; 2) y/o de la disminucin de factores vasodilatadores (reduccin del xido ntrico, de la prostaciclina y del factor hiperpolarizante derivado del endotelio).

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En la fisiopatologa de la hipertensin arterial no se puede obviar la importancia que tienen las alteraciones de la funcin renal, ya sean estructurales, funcionales o las relacionadas con la sensibilidad a la sal. Dentro de las alteraciones funcionales del rin, destacan aquellas referidas a los trastornos que se producen en el mecanismo de presin y natriuresis. Las principales alteraciones estructurales asociadas con el desarrollo de hipertensin guardan relacin con la disminucin en el nmero de las nefronas y con su heterogeneidad. Respecto a la sensibilidad a la sal, tienen un papel esencial los factores genticos. En conjunto, estos tres tipos de alteraciones provocan una reduccin en el filtrado glomerular, una disminucin en la excrecin de sodio y un aumento en el fluido extracelular, todo lo cual va a dar lugar a un aumento del volumen circulatorio, que ser responsable del incremento cardiaco (un factor determinante del aumento de la presin arterial).

Otro de los aspectos fundamentales en la fisiopatologa y desarrollo de la hipertensin arterial es la hiperactividad de dos sistemas hormonales/humorales que favorecen el mantenimiento de dicha hipertensin. En concreto, se trata del sistema nervioso simptico (SNS) y del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que mantienen entre s una estrecha cooperacin y vinculacin, potencindose mutuamente. Ambos sistemas son responsables de una serie de alteraciones funcionales que van a mantener las cifras de PA. A nivel renal, la accin del SNS y del SRAA va a provocar, fundamentalmente, una retencin de fluido a travs de diversos mecanismos: disminucin de la filtracin glomerular y de la excrecin de sodio, y aumento del fluido extracelular y de la actividad de los nervios renales. A nivel vascular, la accin de estos dos sistemas hormonales se concreta en un fenmeno de vasoconstriccin. Finalmente, sobre el corazn ambos sistemas provocan, bsicamente, un aumento del gasto cardiaco (elevacin de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad miocrdica). En conjunto, estos dos sistemas, actuando sobre estos tres rganos diana de la presin arterial (rin, vasos y corazn), van a contribuir al mantenimiento de las cifras elevadas de presin arterial.

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El rin, los vasos y el corazn son los rganos diana principales sobre los que interviene la HTA, aunque tambin acta negativamente sobre el cerebro y sobre la retina. El sistema que ms sufre, desde un punto de vista hemodinmico, las consecuencias de la HTA es el arterial. Padece una serie de alteraciones caracterizadas por el remodelado de la estructura de la pared vascular, la aparicin de fibrosis, la disfuncin endotelial o la inflamacin. Todas ellas van a ser responsables, en mayor o menor medida, del desarrollo de aterognesis. Por su parte, el rin que padece cifras de presin arterial elevadas va a sufrir una hipertensin glomerular, hiperfiltracin, inflamacin, fibrosis y, como consecuencia, se inducir un fenmeno de insuficiencia renal. De otro lado, el miocardio sometido a una sobrecarga de presin arterial va a desarrollar una hipertrofia ventricular izquierda, fibrosis, inflamacin, apoptosis y, por lo tanto, se facilitar la aparicin de insuficiencia cardiaca. Como consecuencia de las alteraciones vasculares relacionadas con el mantenimiento de la hipertensin existen dos rganos que van a sufrir, especficamente, las cifras de presin arterial elevadas de manera crnica: el cerebro (lo que se asocia a una mayor susceptibilidad de padecer accidentes cerebrovasculares o accidentes isqumicos transitorios) y, en determinados casos (y sobre todo en conjuncin con otros factores de riesgo, como la diabetes), la retina (retinopata).

La pared vascular sometida a altas presiones arteriales va a experimentar numerosas alteraciones. El estrs hemodinmico va a desempear un papel importante en este contexto (la propia presin elevada que ejerce la sangre al circular por el sistema arterial). Tambin debe tenerse en cuenta una activacin neurohumoral, que est caracterizada por una activacin del propio SNS, del SRA, de la endotelina-1, de factores de crecimiento y de factores fibrticos. Tanto el estrs hemodinmico como la respuesta neurohumoral que acompaan a la HTA van a ser responsables del crecimiento de clulas musculares lisas y de fibroblastos en la pared arterial, pero tambin sern responsables de los procesos de fibrosis y de apoptosis. En conjunto, estos tres procesos, junto con los mecanismos que los han provocado, van a constituir la base del denominado remodelado de la pared arterial que sucede en la HTA.

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Existen distintos tipos de remodelado que se asocian al proceso hipertensivo. Puede haber un remodelado hipertrfico, que se caracteriza por la no modificacin del dimetro externo de la arteria, por el aumento en el grosor de la pared y por la disminucin de la luz; por otra parte, el remodelado eutrfico se caracteriza por una disminucin del dimetro externo del vaso arterial, por un aumento del grosor de la pared y por un descenso en el dimetro de la luz arterial.

Las consecuencias que se derivan del remodelado vascular varan dependiendo del tipo de remodelado que se produzca en las arterias. Las arterias elsticas grandes y medianas (>500 m) van a sufrir, fundamentalmente, un remodelado hipertrfico, con una disminucin en la distensibilidad. Las arterias medianas y pequeas (elsticas-musculares) sufren un tipo de remodelado mixto (hipertrfico-eutrfico), mostrando una disminucin en la distensibilidad y un incremento en la resistencia. Finalmente, las arterias de resistencia (las ms pequeas, <150 m) son objeto de un remodelado eutrfico, que provoca un caracterstico aumento de la resistencia perifrica total al flujo sanguneo. En este sentido, es especialmente importante el papel que tiene el proceso de rarefaccin precapilar, con la desaparicin de redes capilares en situaciones de hipertensin mantenida. Este proceso va a contribuir a que el sistema circulatorio pierda espacio (se encoja su capacidad) y a colaborar en el mantenimiento de altas cifras de PA.

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Se han identificado numerosos estmulos y seales intracelulares que son responsables del proceso de hipertrofia celular, que desempea un rol importante en el proceso de remodelado. Entre la coleccin de estmulos identificados, destacan el propio estiramiento mecnico (el efecto dinmico de la hipertensin sobre las clulas de la pared arterial) y toda una serie de factores humorales, entre los que se distinguen la angiotensina II, la activacin de los receptores noradrenrgicos, la endotelina-1, los factores de crecimiento (como el TGF-beta), el FAS, las integrinas, etc. Hay, adems, una maraa de seales intracelulares, algunas de ellas relacionadas especficamente con un aumento de la concentracin de calcio, otras asociadas con un aumento de las denominadas Mek-quinasas y otras relacionadas con la activacin de las llamadas Erk-quinasas o con Jak-quinasas. Todas estas seales van a tener un punto en comn, como es la activacin de ciertos factores de transcripcin, cuyo papel es estimular la transcripcin nuclear de aquellos genes relacionados con la hipertrofia. Este proceso guarda una estrecha relacin con la fisiopatologa de la hipertensin arterial. La mayora de estas seales (como el estrs mecnico, la angiotensina II, la activacin simptica o la endotelina) estn activadas en la hipertensin arterial. La alteracin estructural de la pared vascular en la hipertensin est muy bien regulada, siendo responsable de toda una serie de modificaciones de seales intracelulares de gran importancia.

Dentro de las alteraciones funcionales relacionadas con la HTA, resaltan aquellas que se producen a nivel endotelial. El endotelio vascular es el principal rgano de regulacin de prcticamente todas las funciones que relacionan la pared vascular y la sangre circulante. El endotelio, en condiciones normales, regula el tono vasomotor, previene la adhesin de plaquetas y monocitos, regula la proliferacin y migracin de clulas de msculo liso vascular y ejerce una funcin de barrera para molculas y sustancias externas. En presencia de factores de riesgo cardiovascular (como HTA, dislipidemia, diabetes y/o sndrome metablico) se produce una disfuncin endotelial, por lo que deja de tener gran parte de su papel regulador y protector. De hecho, en situaciones de disfuncin endotelial predomina la vasoconstriccin, el aumento de la adhesin de plaquetas y monocitos (base para el desarrollo aterosclertico), el crecimiento celular y el depsito de lpidos. La disfuncin endotelial es, por tanto, esencial para el desarrollo de la enfermedad vascular.

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Existen una serie de factores involucrados en la disfuncin endotelial producida por la HTA. Lo cierto es que los principales factores que regulan la funcin endotelial se hallan alterados en presencia de hipertensin arterial. En concreto, la HTA se asocia a una reduccin en la expresin de la xido ntrico-sintasa (la enzima que produce de manera constitutiva y fisiolgica el xido ntrico) y a un aumento del llamado ADMA (el inhibidor endgeno de la xido ntrico-sintasa, por lo que se est contribuyendo tambin a la reduccin en la disponibilidad del xido ntrico). Pero, por otro lado, la HTA tambin se relaciona con un aumento en la produccin de aniones superxidos, que son los que degradan el xido ntrico (formando peroxinitrito). Todo ello provoca una disminucin de la disponibilidad de xido nitrico y de GMP cclico en las clulas musculares lisas, posibilitando una disminucin de la relajacin endotelial, un menor control del crecimiento y una reduccin de las acciones antitrombticas del endotelio. Pero la hipertensin tambin se asocia con un aumento de la produccin de endotelina-1 (porque se produce una estimulacin de la enzima convertidora de endotelina), estimula la produccin de tromboxano y disminuye la produccin de prostaciclina. Las consecuencias son evidentes: existe ms contraccin, ms crecimiento celular y ms acciones protrombticas. Por lo tanto, la hipertensin ejerce una serie de modificaciones en el endotelio vascular que no solamente estn relacionadas con el mantenimiento del tono vasomotor y con la regulacin de la resistencia perifrica, sino que tambin se correlacionan con todas las funciones del endotelio y, por lo tanto, con una serie de alteraciones que pueden desencadenar la aparicin y progresin de enfermedad aterotrombtica.

Desde el punto de vista funcional y desde el punto de vista del mantenimiento de la hipertensin, el desequilibrio entre factores relajantes (xido ntrico, factor hiperpolarizante y prostaciclina) y factores constrictores (fundamentalmente, el SRA, el SNS, la endotelina-1 y el tromboxano A2) va a favorecer el desarrollo de un tono vasomotor ms marcado y, de esta manera, se registrar un aumento de la resistencia arterial perifrica (que es uno de los factores multiplicadores de las cifras de PA elevadas). Este desequilibrio colabora en el mantenimiento de la HTA.

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En los ltimos aos el estrs oxidativo ha pasado a ser uno de los mecanismos ms importantes en el desarrollo de alteraciones cardiovasculares. La hipertensin arterial se asocia al estrs oxidativo, aumentando la produccin de especies reactivas de oxgeno. La HTA favorece la actividad y la accin de aquellas fuentes de especies reactivas de oxgeno ms importantes, como la NAD(P)H oxidasa, la xantina oxidasa, la COX 1-2, el desacoplamiento de la eNOS y el desacoplamiento de la respiracin mitocondrial. Estos efectos provocarn un aumento de la produccin de aniones superxido, que es el factor principal implicado en la degradacin de xido ntrico. Pero, adems, la HTA acta sobre la defensa antioxidante, principalmente sobre la superxido dismutasa (SOD), la catalasa, el glutation SHPx y la GSHReductasa, es decir, interviene negativamente sobre aquellas enzimas encargadas de proteger el organismo frente al estrs oxidativo. De esta forma, en situaciones de hipertensin arterial se induce una mayor actividad de aquellas enzimas encargadas de producir anin superxido y una menor actividad de las enzimas responsables de defender al organismo del exceso de anin superxido. Se trata, por lo tanto, de una situacin proclive al padecimiento de estrs oxidativo.

Las especies reactivas de oxgeno tienen una extraordinaria importancia en los procesos de crecimiento, remodelado y apoptosis vascular. La hipertensin, pero tambin la hiperglucemia, la dislipemia, un conjunto de factores humorales (trombina, noradrenalina, angiotensina II, etc.), los factores inflamatorios o los factores de crecimiento, desencadenan la hiperactividad de los principales mecanismos implicados en la proliferacin de especies reactivas de oxgeno (ERO). La relevancia de las especies reactivas de oxgeno es extraordinaria en la hipertensin y en situaciones de riesgo cardiovascular, y dan lugar a una gran cantidad de seales intracelulares (entre todas ellas van a regular los tres procesos fundamentales que participan en las alteraciones vasculares y miocrdicas). Las ERO van a ser responsables de que haya ms crecimiento (proliferacin o hipertrofia), apoptosis (muerte celular programada) y fibrosis. Con todo, tambin se identifican una serie de vas compensatorias que van a favorecer la supervivencia. La hipertensin arterial es una situacin en la que las ERO desempean un papel clave en el remodelado vascular y en todos los procesos y mecanismos que van a dar lugar a las alteraciones estructurales relacionadas con dicha situacin.

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Al profundizar an ms en las alteraciones funcionales relacionadas con la HTA, resulta especialmente significativa la asociacin entre hipertensin arterial e inflamacin. Este proceso inflamatorio inducido por la HTA no slo afecta a los vasos, sino que tambin repercute negativamente sobre el corazn (miocardio) y el rin. En una situacin de hipertensin hay una activacin de linfocitos T y de macrfagos en los tres rganos diana, produciendo citoquinas mensajero (como el TNF-alfa, la IL-1 beta, el INF-gamma y la IL-6). Son citoquinas que tienen una doble accin: por un lado, actan en el hgado, promoviendo la produccin y liberacin de factores y marcadores inflamatorios (PCT y Asa); por otro, actan sobre el endotelio vascular, la pared vascular y sobre los rganos diana para producir una sobreexpresin de molculas de adhesin de leucocitos y monocitos (ICAM-1, VCAM-1, selectinas), lo que favorecer la sobreexpresin de leucocitos y monocitos (aumento de la infiltracin leucocitaria). Y a mayor presencia de clulas leucocitarias infiltradas, mayor ser el proceso inflamatorio. Esta evolucin patolgica conduce, irremediablemente, a la aparicin de un proceso aterognico y va a tener un papel relevante en el desarrollo de dao orgnico (en el miocardio y en el rin). El proceso inflamatorio asociado a la hipertensin arterial es realmente importante.

En estos momentos, existen numerosos datos que evidencian la estrecha vinculacin que se establece entre HTA e inflamacin. En un trabajo del ao 2001, se demuestra que la prevalencia de HTA est en relacin con los niveles existentes de la protena C reactiva, que es el principal marcador de la inflamacin. As, a medida que los cuartiles de PCR van aumentando, se incrementa tambin de forma progresiva la prevalencia de hipertensin en la poblacin analizada.

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Hay otros estudios que respaldan esta evidencia, y no slo utilizando un marcador como la PCR, sino a partir de ciertas citoquinas mensajero (IL-1 beta e IL-6). Existe una correlacin entre las cifras de presin arterial y las concentraciones plasmticas de estas dos interleucinas, lo que significa que, a medida que las cifras de PA son ms elevadas, se incrementa el nivel existente de estas citoquinas proinflamatorias. Por lo tanto, la hipertensin tambin es un estado proinflamatorio.

La HTA favorece la presencia de inflamacin, de disfuncin endotelial y de estrs oxidativo, que son los pilares de la aterosclerosis y de la enfermedad vascular. Adems, existe una importante interrelacin entre estos tres factores (inflamacin, disfuncin del endotelio y estrs oxidativo), por lo que se puede deducir que la disfuncin endotelial es causa de estrs oxidativo y, a su vez, la inflamacin y la disfuncin endotelial se potencian mutuamente, as como sucede entre la inflamacin y el estrs oxidativo. Por eso, resulta obvio que la HTA, favoreciendo y potenciando la presencia de estos tres procesos, es capaz de inducir y fomentar el proceso aterognico.

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Partiendo de estas evidencias, desde hace algunos aos se est estudiando en profundidad cules son los mecanismos de aceleracin del proceso aterosclertico en la hipertensin. Tal como se ha demostrado, la hipertensin acelera este proceso patolgico desde todos los estadios: desde el comienzo del proceso aterosclertico (favoreciendo el desarrollo de la disfuncin endotelial), hasta cuando se detecta una lesin precoz (promoviendo una lesin intraparietal rica en clulas inflamatorias), en la formacin de placa fibrosa, en la creacin de un estado protrombtico y en el proceso de inestabilizacin de la placa aterosa. Lgicamente, en esta inestabilizacin de la placa, y en la posible rotura de la cpsula fibrosa, tiene un papel importante el efecto hemodinmico de las cifras tensionales elevadas.

Resulta relativamente sencillo comprender cmo una presin arterial elevada puede facilitar una rotura de placa: hay un estrs dinmico. Pero la propia presin arterial elevada tambin induce destacados efectos sobre las clulas endoteliales. Por un lado, la presin dentro de un vaso crea una tensin circunferencial (un aumento de la PA sobre la clula endotelial va a producir un estiramiento). Por otra parte, la circulacin en el vaso produce un estrs de rozamiento sobre las clulas endoteliales, ocasionando una desviacin tangencial.

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Pero los efectos no se quedan ah. Las fuerzas hemodinmicas (esta presin transmural, el aumento de flujo) se corresponden con una serie de modificaciones de la expresin gnica de las clulas endoteliales. Es decir, no slo se produce una cierta deformacin de las clulas endoteliales, sino que este efecto se acompaa de modificaciones de la expresin de determinados genes. Paradjicamente, estos efectos van a coincidir con muchos factores que se encuentran activados e incrementados en situaciones de disfuncin endotelial e inflamacin. Es en este punto donde se halla el nexo de unin entre hipertensin, disfuncin endotelial e inflamacin. En estudios in vitro se ha comprobado que el aumento de la fuerza de friccin tangencial sobre las clulas endoteliales incrementa la expresin de eNOS, COX-2, molculas de adhesin, protena quimiotctica de monocitos (que produce infiltracin leucocitaria), factores de crecimiento y factores de transcripcin especialmente importantes. Por su parte, el aumento de presin transmural, que provoca distensin parietal, se acompaa de una mayor produccin de pre-pro endotelina (el precursor de la endotelina), de ICAM-1 y MCP-1, de PAI-1 (factor antifibrinoltico y proinflamatorio), de NADPH oxidasa y de xantina oxidasa. El propio estrs dinmico provocado en la pared arterial por las altas cifras de tensin arterial se transforma en modificaciones de la expresin gnica de aquellos factores relacionados con el desarrollo de enfermedad vascular y con el proceso aterognico.

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Pero, aparte de los vasos arteriales, existen otros rganos diana de la HTA. El propio miocardio sufre de una manera significativa la sobrecarga hemodinmica inducida por las cifras tensionales altas. La hipertrofia cardiaca es, sin duda, la alteracin principal que va a experimentar el miocardio expuesto a HTA. Las principales alteraciones que va a sufrir el miocardio son de contractilidad; en situaciones de hipertensin, se observan modificaciones de las protenas contrctiles del miocardio, documentndose dificultades tanto en la contraccin como en la relajacin. Pero tambin se producen alteraciones en la bioenergtica miocrdica. En casos de HTA, se documentan modificaciones en enzimas responsables de la produccin de energa (gliclisis aerobia y la betaoxidacin de cido grasos). Junto a estos cambios, en el corazn se aprecian tambin otras alteraciones similares a las que se producen en los vasos arteriales sometidos a cifras tensionales elevadas. Por ejemplo, se detecta crecimiento de cardiomiocitos, aumento de fibrosis, mayor presencia de apoptosis, un mayor nivel de inflamacin y ms oxidacin. Son procesos similares a los que se producen a nivel vascular, pero en otro rgano diana. Todas stas son alteraciones que van a dar lugar a la progresin de la hipertrofia cardiaca.

En muchos casos, la evolucin natural de la hipertrofia cardiaca es el establecimiento de una insuficiencia cardiaca. La hipertensin sola es suficiente para producir hipertrofia ventricular izquierda, pero si est acompaada de otros factores de riesgo (como obesidad, diabetes, dislipemia o tabaquismo) va a ser ms factible la aparicin de una insuficiencia cardiaca. Ya se desarrolle una disfuncin sistlica o diastlica, la consecuencia inmediata es que se ir produciendo una alteracin de la funcionalidad del miocardio. El proceso que se establece desde la instauracin de la HTA hasta el desarrollo de insuficiencia cardiaca es lento, y puede llevar varias dcadas: desde una estructura y funcin ventricular izquierda normal, pasando por el remodelado ventricular y la disfuncin VI subclnica, hasta llegar a la insuficiencia cardiaca declarada. Sin embargo, una vez establecida la insuficiencia cardiaca, la aparicin de algn episodio es cuestin de meses.

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El rin es otro de los rganos diana de la HTA. Entre las principales consecuencias renales de la hipertensin arterial, resalta el efecto deletreo que produce en las nefronas. Si la presin arterial elevada se transmite sin capacidad de ser amortiguada a travs de la arteriola aferente al ovillo glomerular, se va a producir un aumento de la presin y se desencadenar una hipertensin glomerular. Como consecuencia del aumento de la presin intraglomerular, se elevar la tasa de filtracin glomerular y un aumento de la proteinuria. Asimismo, estas alteraciones funcionales estn acompaadas de una serie de modificaciones estructurales, que van a participar de manera importante en el dao renal asociado a la HTA. Se documentan cambios en la membrana basal glomerular, se produce una expansin de la matriz mesangial, aparece glomerulosclerosis y surge fibrosis tbulo-intersticial. Todo ello es consecuencia del aumento de las cifras de presin arterial, repercutiendo directamente en los ovillos glomerulares de todas las nefronas.

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La hipertensin acompaada de otros factores de riesgo cardiovasculares, como la diabetes, va a ser una causa principal que desencadena los procesos y mecanismos que dan lugar a la insuficiencia renal. Tanto la HTA como la diabetes provocan una significativa reduccin en el nmero de nefronas (efecto negativo que es an mayor si se combinan ambos trastornos). Si hay menos nefronas, y adems existe HTA, se produce una hipertensin glomerular. Poco a poco, esto supondr una prdida progresiva de la superficie de filtracin: a menos nefronas, menos superficie neta de filtracin. Por lo tanto, existir una situacin de hiperfiltracin en cada una de las nefronas. De esta manera, se induce un proceso de deterioro glomerular y una progresin del dao renal. Por otro lado, la hipertensin glomerular va a ser uno de los factores que favorece la filtracin de protenas, siendo ste uno de los trastornos que ms va a acelerar y promover el dao renal. Si este cuadro se acompaa de una situacin de hiperlipidemia (lo cual es relativamente frecuente en hipertensos y en personas con dao renal), se va a potenciar an ms el dao microvascular y, por lo tanto, el dao renal. Igualmente, no hay que olvidar la importancia que tienen las citoquinas y el proceso inflamatorio. Tanto las citoquinas como los factores de crecimiento van a promover alteraciones funcionales, van a aumentar y acumular monocitos y macrfagos y, en definitiva, van a favorecer el proceso fibrognico (todo ello relacionado con la progresin de la enfermedad renal).

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Cuando coinciden dos factores de riesgo (como la HTA y la diabetes mellitus), se posibilita un deterioro y un dao grave en la retina, producindose una retinopata. Por un lado, la hipertensin es responsable de un aumento de resistencia arteriolar a nivel ocular; cuando se produce una elevacin de resistencias perifricas en pacientes hipertensos, no slo afecta a la vasculatura sistmica, sino que tambin interviene en el ojo. El aumento de la resistencia arteriolar en la HTA, que eleva la presin arterial ocular, va a ser responsable de la aparicin de edema y de procesos de rarefaccin (de prdida de redes precapilares), todo lo cual va a desembocar en una menor capacidad de aporte de oxgeno al tejido y va a ser uno de los factores relacionados con la hipertensin que favorezca el desarrollo de retinopata. Pero, por otra parte, tambin hay una serie de efectos humorales asociados a la HTA. La existencia de cifras tensionales elevadas no slo se asocia con hiperactividad del SRA, menos disponibilidad de xido ntrico y aumento de especies reactivas de oxgeno, sino que tambin ocasiona un aumento de factores inflamatorios (citoquinas y VEGF [factor de crecimiento vascular endotelial]). El VEGF es uno de los factores que est especialmente exacerbado en situaciones de diabetes, al igual que el resto de factores humorales. Y a este panorama se le deben sumar otras muchas alteraciones tpicas que suelen describirse en una situacin de diabetes no controlada, es decir, factores relacionados con la autoxidacin de la glucosa, especies glicosiladas avanzadas, el aumento de la va del poliol y de la va de la hexosamina, alteraciones todas ellas que, per se, producen un importante dao vascular y que, sobre todo, estimulan factores humorales relacionados con la hipertensin. Todo ello, en conjunto, va a favorecer la aparicin de retinopata o de una retinopata diabtica o hipertensiva.

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