Envejecimiento celular y molecular: Teorias del envejecimiento J. Mique! Calatayud El envejecimiento siempre ha provocedo gran interés y ha dado lugar numer sas conjeturas sobre sus causas y sobre los factores que fijan un limite a la duracién de la vida de los animales y de los humanos. n explicaciones parciales de los mecanismos del envejecimiento centradas, en cada época, 67 los aspectos de este proceso relacionad noes conternporéne biolo- Puesto que el envejecimiento tiene lugar a todos los niveles de organizacion bio- logica, no puede sorprencler que se hayan propuesto un gran numero de teories Jos diversos niveles gerontolégices para explicar las alteraciones que ocurren a investigados. leno, pace Ts mayoria ya sélo tienen un valor histérico, e incluso conceptos populates hace unos afios como a teoria del error catastr6fico en la sintes's de pro- Pohas de Orgel, y la del reloj mitotico de Hayjlick pierden apoyo. En cambio. las iGges sobre el papel que desempetan los radicales libres en ol envejecimiento tacion iferencia es que, mientras 2n habia 100 trabajos publicados sobre selec libres, envejecimiento y enfermedad, la cantidad aumento a 2.000 en 1990 y 2g ahora mucho mayor. El creciente nlimero de publicaciones se acompafia de un impresionante aumento en la variedad de los enfoques metodoldgicos. Mientras al principio la investigacion en este campo se limitaba a estudios descriptvos, ahora Ficluye métodos tan avenzedos como el uso de animales transgénicosy. No obstan- te, Vig y Miller también sefalan que algunos antiguos conceptos de los comienzos a: la clencia gerontologica sentaron las bases para la «gran revolucién cientilica en muestra comprension del envejecimiento que ahora presenciamos» Seatin Carlson y Riley, ol proceso que debe explicar las teorias del envejecimien- to es complejo, dificil de definir, degenerative y responsable de una progresiva pér tide de funcion y del aumento del riesgo de muerte. Probablemente, ninguna teoria Sislada ofrece una explicacion satisfactoria de todos los aspectos de este proceso, Gue se comprende mejor integrando una selecci6n de ideas sobre aspectos aisiads SE e degeneracion de los organismos que ocurre con el paso del tiempo. Por ello resumiremos aqui los cénceptos que han encontrado mas aceptacion y terminare mos este capitulo con nuestra teoria integradora, que atribuye el papel patogeneti- co central al ataque de los radicales libres del oxigeno sobre las rit ns de las células diferenciadas.30 Manual de geriattia L. Teorias extrinsecas del envejecimiento como resultado del «estrés ambiental». La preocupacién por los mecanismos moleculares «intrinse- tos» del enveiecimiento hace olvidar que algunos factores del medio ambien: te tie: la puesta en marcha del proceso de desorganizacion ligado al paso del tiempo. Aunque se suele usar el término wenvejeciiniento intrinsecoy como sinénimo de «envejecimiento programa- do» 0 sfundamentab (en contraste con «disminucién de la longevidad por fac- tores ambientales nocivos»), no se debe olvidar que, en tiltima instancia, las altoraciones que ocurren al envejecer son siempre el resultado del intercam bio de mate rganism ‘al medio ambiente y, por tanto. no existe un genuino senvgjecimiento intrinseco». De acuerdo con este pun- to de vista bioldgico/ambiental, parece mas oportuno desvelar los procesos de desorganizacién que ocurren incluso en un habitat Optimo que buscar ‘relojes intrinsecos que programan el envejecimianto» o «mecanismos de gutodestruccién», Por ello es conveniente centrarse en los factores que son esenciales para la preservacion de la vida y simulténcamente exigen un pre- io, los cuales desorganizan de forma gradual los sistemas fisiolégicos del Snimnal adulto hasta que un fallo homeostatico insuperable causa la muerte. Eniro estos factores ambientales, se ha comprobado que, ademas del oxi geno (del que trataremos luego}, la temperatura y los componentes de la dieta jercen un efecto sobre el envejecimiento de los metazoos. Los estudios mas ‘extensos sobre estos temas son las clasicas investigaciones de Loeb y North- rop en 1917, de Pearl en 1928, y de Alpaioy y Pear! en 1929, que usaron Como modelo de envelecimiento al insecto Drosophila melanogaster. Se demostrd que, dentro del rango de temperatura ambiente al que este insecto : Guracion de la vida es inversamente proporcional a la t pelaiuia cmvente (que a su vez determina los niveles de consumo de oxige~ hho). No solo los insectos, sino también los peces y otros vertebrados poiquilo- termos tienen una vida mas larga a bajas temperaturas. Estos datos apoyan los ‘conceptos de Kubner y de Pearl, segu los cuales la longevidad maxima de las distintas especies animales quarda una relacién inversa con la disipacion de tenergia o metabolismo basal caractersticos de cada especie (teoria del rateof- living). Los mecanismos especificos a través de los cua'es el metabolismo o, para ser mas precisos, el consumo de oxigeno (y coasiguiente estrés oxidativo) jnfluye en la longevidad se comentaren en los apariados siguientes de este s} fundamental capitulo. Il, Teorias basadas en el envejecimiento de érganos v sistemas. Estos conceptos derivan de los e udios que muestran que con el paso del tiempo disminuve el rendimiento fig. 2-1), ce producen alter: nes homeoslaticas (fig. 3-2) y aparecen cambios histolégicos en muchos Organos. Seaiin les estudios de Shock en las décadas de los setenta y ochen- ta, en dl NIH Gerontological Center de Baltimore, la pérdida de homeosta- sig de los sujetos humanos se acompana de una reduccién de la capacidad ayoria de los sistemas fisiologicos de aproximadamente un Pac 1% por alto. Dada la importancia de los sistemas neuroendocrino ¢ inmunologico en la regulacién de todos los procesos fisiolbgices, no puede sorprender que estos dos sistemas hayan atraido la atencién de los proponentes de mecanismos fisiolégicos causantes de! envejecimiento. ‘Se atribuv6 a jas glindulas endocrinas ij especialmente a las gonadas un papel controlador de: enivejecimiento, lo que dio pie a los tratamientos ereju- Venecedoress de Brown-Sequard y Voronoy, basados en la inyeccion de cxtractos de testiculo y en la implantacién glandular. De igual manera se ha prestado gran atencién a las deficiencias hormonales que aparecen tras laEnvejecimiento celular y molecular. Teorias del envejecimiento 31 @ etna capoccas respictoria humana dasa! reproductora ‘ee la rosophila Porcentaje que queda en la fundionfisiolig B86 88 8 ee Sp See 7 um om me 3 4 8 580 8 7 77 Bh OM 9B 1S Edad = Drosophila las) © @ Humanosianios) Fig.3-1. Un efecto general del envejecimiento es la disminucion progresiva de la capacidad fun- lal de los sistemas fisiologicos En esta figura se puede observar la semejanza de la involucion fisioldgica de los sujetos humanos y de la Drosophila, a partir de los valores mAximos (del 100 %) {que se manifiestan en la etapa de maxima vitalidad al poco tiempo de terminar el desarrollo cor- poral. Cuando esta involucion fisiclogica Lega a ciertos valores incompatibles con el mantenimien- to de la homeostasis, la muerte resulta Inevitable (De Miquel J, 1981), que puede ocurrir en na: «igual que la teorfa inmunolégica, Ja endocrina carece de universali dad. En primer lugar, no todos los organismos que envejecen tienen complejos Sistemas reuroendocrinos. En segundo lugar, los déficit que ocurren en el sis- tema neuroendocrino al envejecer pueden ser el resultado de alteraciones bas cas que ocurren, por e} jenoma de todas les células vieja. ios sistemas de organos envejecen y, probablemente, a diferente velocidad. a 10s que distinguir entre causa y efecto». que permiten interpretar mas correctamente las causas y efectos del envejec' miento, e incluso predecir el grado de involucién senil que debe mostrar un sis- tema fisiolégico a partir de los cambios que ocurren con el paso del tiempo en Jos tipos celulares que componen dicho sistema Ill, Teorias basadas en el envejecimiento celular in vitro. A. El limite mitético de Hayflick. Puesto que las células jonentes fundamentales de los lismos, cion a la citogerontolegia fue el descul to acciden- tal de que, en contra del «dogma» de la inmortalidad de las células mante- : 3 i i 3 ; : i40 16 meses IN = 89) 30 20 Numero 10 27 meses (N= 59) Nimero ‘34 moses (w= 37) Numero 85 095 35, ws ats Peso corporal @) Fig. 3-2. _Distribuciin de la frecuencia de los pesos corporales de ratones macho 57/BL a tres edades diferentes. A los 16 meses la mayoria de los animales pese cerca de 23,5 g, mientras que las poblaciones de 27 y 31 meses de edad presentan una mayor dispersion de los pesos a causa del deterioro de la homeostasis (De Economos AC y Micuel |, 1980) ‘Como veremos a continuacién, ¢ ipdtesis esta en desacuerdo con numerosas observaciones de células que envejecen en su habitat normal, in vivo, en las que se demuestra la coexistencia en los tejidos de los animales y sujetos humanos de células diferenciadas, que envejecen, y células indiferenciadas que, al no perder la capacidad mitéti- ca, se regeneran durante el proceso de crecimiento y division celular y no muestran signos de envejecimiento morfolégico, bioquimico ni funcional. Ya en 1891 las diferencias entre estos dos tipos celulares inspiraron el siguiente comentario de Weissman, que a pesar del tiempo transcurrido no ha perdido su extraordinario interés: «Consideremos qué sucedié para que los animales y las plantas multicelulares, que surgieron de las formas de vida unicelular e inmortal, perdieran su capacidad de vivir para siem~ pre. La explicacién deriva del principio de la division del trabajo que apa- recié en los organismos multicelulares en una temprana etapa evolucio- naria y ha producido estructuras cada vez més complejas... Pronto las células somaticas sobrepasaron en niimero a las reproductoras y se subdi- vidieron, a causa del principio de la division del trabajo, en sistemas deEnvejecimionto colulary molecular. Teorias del envejecimiento 33° tejidos claramente diferenciados. Simulténeamente se perdio el poder regenerador de partes considerables del organismo, mientras se concer traba en las células sexuales la capacidad de reproducir el organismo exhaustivamente investigados en cultivos colulares in vitro y los datos publicados por Moorhead y Havilick en 1961 han sentado las bases de la teorfa del reloj mitético. Segin estos autores, los fibroblastos humanos pierden su capacidad mitatica tras aproximadamente 50 divisiones en ultivo. Aim es menor la capacidad reproductora de los fibroblasts de otras especies, como demuestra el hecho de que los tan su ivi és de unas 20 divisiones. yes envejeci ic las células, de aplicacién general tanto en un medio de cultivo como en su habitat normal en los tejidos de los metazoos. Segtin los recientes comentarios del prestigioso gerontélogo experimental Ber- nard L. Strehler, sus propios estudios sugieren que el envejecimiento celu- ler in vitro no esté controlado s6lo por el ntimero de. divisiones, sino que mpo (aunque'no ocurra division celular) reduce el eriore células. ©o1 pl u tino yla médula Osea... Si se forma una nueva capa de piel aproximade- mente cada 4 dias (cerca de 90 duplicaciones celulares por afio y 9,000 duplicaciones en la vida de un centenario), y si millones de hematies se producen cada 3 meses, no parece ee os de Hayflick 52 aplique a células normales en el cuerpo». estan de acuerdo Con ebservaciones histolégicas e histoqulinicas que sugieren que la pérdi- dh de capecidad mitética in vitro es la consecuencia cle un proceso de diferenciacién celular, como se observa en muchos tipos de células ger- inales in vivo (células hematopoyéticas, mioblastos, etc.) en lugar de un Por contra, las células inmortales previe acortamiento de los telémeros gracias a la actividad de la telomerasa, que ‘compensa la pérdida de telomeros reemplazands las secuencias telomeri- cas perdidas. Asi, manteniendo telomeros de tamafio constante se e al limite mitético. También se ha demostrado que la pérdida de capacidad mitotica puede retrasarse o eliminarse introduciendo telomerasa en célu- las humanas normales. ‘A pesar del indudable interés de los mecanismos relacionados con los telomerc yerasa en los process de mitosis y diferencia celular,34 Manual de geriatria que ber mueren como rest fo de su poten cial mitético. De forma similar opinai sMuchas células del cuerpo no proliferan regularmente y por tanto no se acortan sus telo- meros... No hay correlacién entre la longitud de los telomeres y la longe- vidad maxima de las distintas especies... Para valorar la importancia de la telomerasa en el proceso del envejecimiento es esencial considerar la in vivo, que es mas relevante que cultivar fibroblastos en placas En resumen, los datos obtenidos in vitro no invalidan los conceptos expuestos por Minot en 1907 sobre la estrecha relacion entre diferencia- cién celular y envejecimiento. Por ello actualmente se presia gran atencion al estudio de los mecanisinos del envejecimiento in vivo, especialmente el de las células diferenciadas y sobre todo el de la célula diferenciada por excelencia, es decir, la neurona. . IV. Envejecimiento celular in vive. Nuestros estudios comparativ. acumulacion yénea de alteraciones patolégicas, sino un proceso funda- mental de la biologia celui especie animal ao} alteraciones siguientes: cross-linking del colégeno, disminu- cién del turnover de proteinas, oxidacién de los aminodcidos sulfurados, gli- cosilacion no enzimatica de las proteinas, descenso de la oxidaci6n intramito- condrial de los lipidos y reaccion de los grupos les Acidos grasos poliinsaturados con los grupos nucleofilicos de la: \cticamente todos los componentes estructurales y molecule res de las céllassufren cierto grado de irvolucién, e9 muy dic obstante, en nuestros estudios de Drosop| to indicios de apoptosis en ninguno de sus érganos, alingue « a de un proceso atrético progresivo, que al igual que en otros tipos de célu- las diferenciadas de roedores y sujetos humanos, se caracteriza por una disminucién del ntimero de ridosomas y mitocondrias, asi como por acu- mulacién del pigmento del envejecimiento o lipofuscina. Recientemente, Ia aplicacién de técnicas estereologicas més precisas que las usadas en estudios anteriores no ha podido confirmar los anteriores hallazgos de pérdida neuronal debida al envejecimiento. Ademés, se ha observado que aparecen nuevas neuronas en el hipocampo de roedores, monos y suje- tos humanos adultos. Puesto que el ntimero de neuronas del hipocampo permanece constante a lo largo de la vida, no se puede descartar que un ierto grado de muerte neuronal no programada o apopiética tenga lugarnel asi como en otras areas del sistema nervioso. Ademas, jue el mecanismo clave de la involucién neuronal puede ser la pérdida de conexiones sinapticas y que la alteracion de las funcio- nes nerviosas al envejecer no se debe a una pérdida de neuronas, sino a n el area de membrana citoplasmatica cubierta por Frente a la escasa frecuencia de muerte apoptdtica en las neuronas y otras células que nunca se dividen o lo hacen muy raramente, la apopto- is es un mecanismo esenc ial para el control numérico de las poblaciones nte y, segtin estudios Tone Asi, en la rata, cenvejecimiento causa una dismin le espermatogonios apoptéticos, mientras que aumenta al numero de espermatocitos prima- rios que sufren muerte apoptotica, probablemente a causa de alteraciones en las concentraciones de hormonas sexuales. Segtin resumen Holt et al en 1998, el control del ntimero de células en los tejidos que proliferan normalmente refleja un equilbrio entre la pro- duccién y muerte celular en el que la apor in papel esencial. presentes estudios sobre apoptosis y envejecimi 10 solo tienen gran interés teérica sino también prdctico, pues sencillos tratamientos como la restriccién calérica, que aumentan la sensibilidad de las células del epite- lio intestinal a la apoptosis, podrian ser titiles para disminuir la frecuencia de ciertos tipos de neoplasias que aumentan con la edad, con lo que se Ss Membranas son esenciales para mantener y cor m mecanismos de trans] jos de una enor actividad). De hecho, se sabe que las membra- nas de neuronas viejas sufren importantes cambios que incluyen una dis- minucién de su excitabilidad eléctrica y un aumento de la duracién de su potencial de accién, que sugieren un predominio de los canales de calcio sobre los de sodio. A pesar de atractivo de estos conceptos, la teorfa gerontolégica de la membrana, que ha sido defendida en numerosas publicaciones de Zs. Na~ gy, no proporciona una explicacién ldgica de los mecanismos funda- mentales del envejecimiento, ya que los componentes de las membranas son continuamente renovados y, si los mecenismos biosintéticos no son alterados al envejecer, cualquier membrana que sufra el ataque de los perdxidos puede ser reemplazada por otra de nueva sintesis. Por tanto, como veremos a continuaci6n, es mas probable que, en lugar de la mem- brana, sean las macromoléculas depositarias de la informacién genética (que controla los procesos biosintéticos) el blanco de las alteraciones fun- damentales del envejecimiento. Teorias de la mutacién genética, del «error catastréfico> en la itesis de proteinas y de la pérdida de ARN metabélico. Dado el noma nuclear en la biologia celular, es légico upon idea central de estas leorias genéticas de! envejeci-Estos con ceptos han sido abandonados al no cumplirse la inherente prediccién de que el envejecimiento de un animal se aceleraria en relacién directa con el niimero de mutaciones causadas por radiaciones ionizentes o susiancias mutagénicas. Por tanto, se acepta actualmente que las mutaciones «clas cas» no desempefian un papel importante en la iniciacién del envejeci iento cel concepto esté en desacuerdo con los datos experimentales, incluidos algunos de nuestro laboratorio (Fleming et al), que sugieren’ que, si el envejecimiento efectivarn ¢ iniciara en el genoma nuclear, la alte cién genétic: co. Puesto que este ADN contiene copias de los genes cya actividad es necesaria para apoyar la funcién especializada de las células, su disminu cién (que ha sido experimentalmente demostrada por Strehler en 1986) dificultaria el rejuvenecimiento celular a través de la regeneracién de los organelos subcelulares en los animales viejos, con la consiguiente pérdida de rendimiento funcional ma Vijg recientemente, ‘ii. ion de los mecanismos genéticos que controlan el deterioro envejecimiento y la muerte es muy dificil debido a la complejidad de las redes de regulacién genética, con sus numerosas interaccianes y los mil de genes implicados en cada tipo celula para identi car los cambios en la expresién genéticé ‘imiento |. seria una deteccién obj lucto de transcripeién, 0 sea, la obtencién del perfil de ‘omo ejeraplo del petencial del anilisis genético para una mejor comprensién del envejecimiento se puede citar el reciente trabajo de Le et al (1999), ex Obtenido perfiles de expresion genética en el masculo d n resumen, un 1,8% de los genes investigados variaba muy significativa mente sui expresién durante el envejecimiento, y este cambio genético se atenuaba 0 prevenia en ratones sometidos a un régimen de restriccidi) cal6rica. Esta observacién encaja con el punto de vista del presente capiti lo, pues los resultados observados en el miisculo de los animales viejon (descenso de la expresién de genes relacionados con el raetabolismo ene Gitico, vias biosiniéticas y turnover de proteinas) estan de acuerdo con lai predicciones de la clasica teoria del rate-of living, asi como de nuestra 1eo ria mitocondrial que, como resumiremos al final del capitulo, liga el envi jecimiento a lesiones mitocondriales causadas por el est:és oxidativo, co!) pérdida de rendimiento bioenergético en las células terminalmente «ile | muisculo estriado). la del analisis genético es la selecelin facilitar la deteccién de genes dul Los resultados més interesante se observan en el nematodo Caenorhabditis elegans, del que, seicomentan Yang y Wilson, ya se han obtenido 11 mutantes con una lon- gevided mayor que la normal. De nuevo, estas técnicas contemporaneas pueden ser tililes para poner a prueba las teorias clasicas del envejeci- miento. Electivamente, de acuerdo con las predicciones de la teotia del rate-oflliving, y del estrés cxidativo asociado con el metabolismo, los mutantes longevos de Caenorhabditis obtenidos por Lakowski y Hekimi presentan un metabolismo menos intenso y una menor actividad que los nematodes menos longevos. Adem estudios tam apoyan la propuesta en 1979 por i la longevidad de las distintas especies animales depende de un equilibrio entre su competencia reproductora y la eficacia de sus mecanismos de mantenimiento y reparacién en las célu- Jas diferenciadas del soma, destit e una vez se ha asegu- rado la supervivencia de la espe. Dado el presente auge de la genética molecular y iccion de Drosophila, ratones y otros animales transgénicos, se pueden predecir grandes logros en la comprensién de los factores que determinan Ja longe- vidad caracteristica de las especies, aunque, segin comenta Rose, shasta ahora, s6lo se han descubierto unos cuaritos genes implicados, sobre todo en el nematodo Caenorhabditis elegans y en la mosca de la fruta Dro- sophila melanogaster. Queda por determinar si los resultados obtenidos en estos organismos se aplican a los seres humanos» Teorias de los radicales libres y del estrés oxidativo de Den- ham Harman y Rebeca Gerschman. Estos dos autores, trabajando independientemente en la Univers fornia, en Berke En ut fragmentos moleculares muy reactivos que pueden dar lugar a es no prograr que estos sindromes son «el resultado de las reacciones nocivas de los radicales libres que tienen lugar continuamente a través de las células y de los tejidos». Las opiniones similares de Gerschman derivan de su teoria general sobre la accion del oxigeno, que liga los efectos toxicos de este gas a un aumento en la concentracion intraceluler de radicales libres, igual que sucede en las células irradiadas. Esto la llevé a proponer que la toxicidad del oxigeno causa el envejecimiento debido a que las defensas antioxidantes del organismo no contrarrestan exactamente el ataque o> dativo, Por tanto neu Gea ‘oxidaciones incontroladas, que derivan de una pequenia del sistema de defensa antioxidante, mone crucial en el proceso del envejecimiento y en la stas ideas sobre los efectos patolégicos del estrés oxidativo crénico aportan una explicacién razonable de los cambios celulares que ocurren al envejecer, pero no resuelven dos problemas fundamentales: a) 2por qué las celulas de los metazoos, a diferencia de ciertos organismos unice- Julares que no muestran envejecimiento en un medio Sptimo, son incapa- ces de contrarresiar la involuci6n senil causada por los radicales libres?, y b) apor qué surgieron en el curso de la evolucién biolégica cétulas desti- nadas a envejecer? Como se comenta seguidamente, nuestra idea de que un alto nivel de estrés oxidativo en las células diferenciadas de los meta- 2008 probablemente altera su genoma rritocondrial (ADNmi), con la con- siguiente pérdida de regeneracién organelar y capacidad bioenergetica, puede ofrecer una respuesta las preguntas anteriores.F. Teoria mitocondrial del envejecimiento celular. Nuestros estudios por microscopia electronica en numerosos teiidos de Drosophila y ratén demostraron que el envejecimiento esia ligado a un oroce: ees 3-3) cen ¥ ign del pigmento lipofuscina (deri ran parte de 1 mitocondriales oxidadas), que solo alcanza niveles importantes en las células terminalmente diferenciadas. Estas observaciones dicron pie a nue ial d imiento, enunciada en 1980, que re El hecho de que las mitocondrias contengan un sistema genético semiindependiente (que es necesario para la reqeneracién de estos orga- nelos a través del proceso de division mitocondrial) apoya el concepto de que el genoma mitocondrial (ADNmit) tiene un papel esencial en el enve- jecimienio celular. Se Sabe que el ADNmt regula la sintesis de varias pro- teinas hidrofobicas de la membrana interna, que son componentes esen- ciales de los citocromos, citocromooxidasa y ATPasa y, por tant nto, si este organelar sufre con el tiempo mut 5 u.otro tipo bio ao sera una pérdida progresiva de 9 Spiacion mitocondrial. Puesto que las enciadas estén expuestas 4 uh continuo ataque por los radicales Fig. 33. La ecumulacién intracelular del pigmento lipotu ima eviden: tes del envejecimiento, no s6lo en los vertebrados sino tambien en losinsectos y otros invertebra- dos. Este fenomeno apoya las teories de la aiferenciacién celular, radicales libros, estrés oxidative vulnerabilidad mitocondiral, puesto que a meyoria de! pigmento deriva de una degeneracién autofégica de las mitoconarias de célules rreversiblemente ciferenciedas que han suttido el ata- ‘que de los radicales del oxigena. AA) Grénules de lipofuscina (fechas) en dos neuronas del nticleo vestibular lateral del cerebro de luna rata de 8 meses de edad (500), 8) Estructura de la lipofuscina en tna neurona piramidal del hipocampo de un raton de 30 meses. La fecha seflala un grénulo de pigmento que contiene una gota de grasa (x 14.000), €) Célula miocardial de un ratén de 30 meses en la que se observa abundante lipofuscina (flechas) fen areas en las que normalmente se encuentran las filas de mitoconcrias intactas en los retones jovenes (« 21.500) be Miquel Jet al, 1979),Envejecimiento celular yy molecular. Teorias del envejecimiento 39 ). Esto, a su vez, n con los estudios que muestran que el ADNmt ‘es mucho Ie a las mutaciones que el genoma nuclear. Ademas, ial seria ‘en los organismos vigjos que en los jévenes, puesto que fiene lugar una oxidacién progresiva de los entioxidantes tiélicos presentes en las mitocondrias que poseen un papel imporiante en la detoxificacién de los radicales libres de origen mitocondrial y en la sintesis de ADN, y cua aportacién en la die~ la contiarresta algunos efectos fisiolégicos del envejecimiento. Entre los numerosos datos recientes que apoyan estos conceptos, merecen mencién los siguientes: a) las mitoconairias hepaticas de ratas sjas presentan alteraciones de su membrana interna expresadas en un descenso del potencial de membrana y del transporte de malato, acu- mulacién del producto de oxidacién de lipidos (y agente mutagerico) malonaldehido, y disminucion de los niveles del antioxidante glutation reducido; b) la’ produccién de peroxido de hidrégeno en las mitocon- drias del coraz6n de palomo es menor que en las mitocondrias de este Srgano en mamiferos del mismo tamafio, como la rata, que muestran una longevidad mucho menor que las aves; c) el envejecimiento causa un descenso en la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial del encéfalo de ratones de laboratorio, asi como del cértex frontal, el cortex temporal superior, el cerebelo y el putamen de sujetos humanos, y d) las. lesiones oxidativas que se producen en el ADNmt del coraz6n y del encéfalo de los mamiferos muestran una relacién inversa con su maxi- ma longevided. libres membrana interna | proteinas Malone, | imitocondiiat - al estrés: Fig. 3-4._La desorganizacién del ADN mitocondrial por el ataque de los radicales libres de! oxi geno (y de sus productos los peréxidos y el malonaldehico) puede eyplicar los efectos molecular, Celular y fisiol6gico del envejecimiento. Puesto que dicho genoma es necesario para la regenera- ion de estos organelos, su desorganizacion oxidativa, al interferir con la sintesis de ATP y prot fas, leva @ una perdica de rendimiento fisiolégico y a un descenso de la resistencia al estrés (De Miquel J, 198%).V. Evolucién biolégica y envejecimiento. Un andisis sistematico de las al- teraciones que ccurren a t iveles de organizacién biolégica (tabla 3-1) ro s6lo ofrece una * también de leje- cen. fectos del paso del tiempo a todos los niveles de organiz © Gesorden que se observa en las mo- leculas, las células ig. 3-2). Fl aparente cumplimiento de la segunda ley de la termodinémica por las células terminalmente diferenciadas (que impide mantener la organizacién inicial por deficiencias de sus mecanis ‘mos de reparacién y turnover) explica, segin Williams, spor qué después del hecho milagroso de la morlogénesis un metazoo complejo es incapaz de zar la tarea aparentemente més facil de preservar lo que Ya esta formado nuestra opinién, la causa fundamental de esta paradoja es que el objetivo prio- Titario de la evolucién no es la longevidad individual, sino’ supervivencia de la que en los animales tiene lugar a través de la reproduccion sexual. Y rvivencia se consigue a través de dos estrategias evolucionarias: pro- ducir individuos de desarrollo rapido, corta vida y alta fertildad (como los insec- tos) o sequir la via opuesta, que culmina en mamiferos (como el hombre y otros primates) de desarrollo lento y menor potencial reproductor. Estos tiltimos tie- hen un metabolismo menos intenso y, por tanto, al estar expuestos a nivel mas bajos de los radicales libres derivados de la respiracion mitocondrial, enve- Jecen més lentamente que los animales de desarrollo rapido y alto nivel de acti-- vided metabilica y fistolégica VI. Conclusiones: teoria integradora del envejecimiento. Nuestra aplica- cién de la metodologfa del andlisis de sistemas, con un examen de las rela- ciones de causarefecto a través de verios niveles de organizacién biologica, desde las moléculas a los sistemas fisiologicos, parece resolver el rompecabezas del imiento con las A hipotesis en un mecanismo iinico, como muta- cién genética, alteracién de las membranas, efecto de los radicales libres © lesion mitocondrial, ofrece una explicacién satisfactoria de las causas efectos del envejecimiento. B. Seatin nuestra teoria, que integra los conceptos clasicos de, Weissman, Minot y Pearl (sobre el papel que desemperian el desaaste, la di ferenciacion celular y el metabolismo) con las hipétesis més aa sobre el estrés oxi abilidad del condrial ferenciacion Tabla 3-1. Efectos del envejecimiento a varios niveles de organizacién biol6gica Nive! Desorganizacion Poblacién Aumento de las diferencias interindividuales Organismo Disminuci6n del rendimiento fisiologico y capacidad homeostitica Sistemas fisiol6gicos _—_Descenso de! rendimiento funcional, sobre todo en los sistemas car- diortespiretorio, muscular y reproductor cotta Cambios prirmarios en las células diferenciadas y secundarios (debico a érdida de homeostasis) en los otros tipos celLlares Organclos subcelulares _Alteraciones de todos tes organelos como efecto secundario de las lesiones oxidativas de las mitocondrias y corsigulente disminucién de la sintesis de ATP y del tumover de proteinas ADN Pérdida, mutacién o inactivacion del gencma de las mitocondrias, a ‘causa do la reaccién con fos radicales de oxigeno y per6xidos que se producen en la membrana mitocondrial interna con el resultante fallo de la regeneracién organelarEnvejecimiento celular y molecular, Teorias del envejecimiento 41. celular ligada a la aparicién de mitocondrias con muy altos niveles de con- cién peroxidativa sumo de oxigeno en los que predomina la desorganizat sobre los mecanismos de regeneracion organelar, y lteracién progre- siva de las mitocondrias, con inactivacién del genoma mitocondrial, des- censo de la capacidad de rejuvenecimiento organelar y disminucién de la sintesis de ATP y de Ja funcién celular, Cc. vista de la evolucion bilan, el enveleents of é como la neurona, y son por ello el «t de los orgai ulticelulares. Esta teoria armoniza conceptos fisiolégicos y moleculares cuya separa- cién ha side nociva para el avance de las ideas gerontolégicas (Sacher, 1968). Ademéas, unifica las hipétesis del envejecimiento programado y esto que ambos conceptos estan de acuerdo con los datos. las células que forman los tejidos somdticos primero siguen un programa genético de diferenciacién y luego se desorgant- zan como resultado del desgaste por estrés oxidative mitocondrial y de su pérdida de mecanismos de regeneracion subcelular integral. a