TRATADO DE TECNOLOGÍA

FARMACÉUTICA
(VOL. II)
HACIA UNA QUÍMICA PARA EL SIGLO XXI
 PROYECTO EDITORIAL
BIBLIOTECA DE QUÍMICAS

Editor:
Carlos Seoane Prado

Profesor de Química Orgánica

Universidad Complutense de Madrid
TRATADO DE TECNOLOGÍA
FARMACÉUTICA
(VOL. II)
HACIA UNA QUÍMICA PARA EL SIGLO XXI

Ramón Martínez Pacheco (ed.)

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© Ramón Martínez Pacheco (ed.)

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ISBN: 978-84-9077-102-0
ISBN obra completa: 978-84-9077-099-3
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por cualquier otro, sin la autorización previa por escrito
de Editorial Síntesis, S.A.
 A la memoria
del Profesor José Luis Vila Jato
 ÍNDICE

RELACIÓN DE AUTORES ......................................................................................................... 13

PRÓLOGO ...................................................................................................................................... 17

1. PULVERIZACIÓN Y SEPARACIÓN DE PARTÍCULAS SÓLIDAS ......................... 19

Objetivos ................................................................................................................................... 19
1.1. Pulverización ................................................................................................................... 19
1.1.1. Introducción .......................................................................................................... 19
1.1.2. Modalidades de pulverización ............................................................................ 21
1.1.3. Aspectos teóricos de la pulverización ............................................................... 22
1.1.4. Equipos de pulverización .................................................................................... 26
1.1.5. Nanonización ........................................................................................................ 33
1.1.6. Criterios de selección del equipo de pulverización ......................................... 34
1.2. Separación de partículas en función de su tamaño .................................................... 35
1.2.1. Eficacia del proceso ............................................................................................. 35
1.2.2. Métodos de separación ........................................................................................ 36
1.2.3. Selección del método de separación .................................................................. 41
Actividades .............................................................................................................................. 42

2. MEZCLADO DE SÓLIDOS ................................................................................................. 43

Objetivos ................................................................................................................................... 43
2.1. Introducción .................................................................................................................... 43
2.2. Mecanismo de mezclado ................................................................................................ 45
2.3. Mecanismos de segregación .......................................................................................... 47
2.4. Índices de mezclado ........................................................................................................ 48
2.5. Cinética de mezclado ...................................................................................................... 49
2.6. Equipos de mezclado ...................................................................................................... 50
2.6.1. Mezcladores móviles ............................................................................................ 51
2.6.2. Mezcladores estáticos con agitación interna .................................................... 53
2.6.3. Mezcladores estáticos .......................................................................................... 56
2.7. Criterios de selección de equipos de mezclado .......................................................... 56
Actividades .............................................................................................................................. 58
8 Tratado de tecnología farmacéutica. Volumen II

3. PROCESADO Y AGLOMERADO DE PARTÍCULAS SÓLIDAS .............................. 59

Objetivos ................................................................................................................................... 59
3.1. El procesado y la aglomeración de partículas sólidas como herramientas
básicas en la elaboración de formas farmacéuticas .................................................... 59
3.2. Técnicas de procesado de partículas ............................................................................ 60
3.2.1. Nanonización ........................................................................................................ 61
3.2.2. Atomización .......................................................................................................... 61
3.2.3. Precipitación-cristalización controlada ............................................................. 62
3.2.4. Tecnología de fluidos supercríticos .................................................................... 62
3.3. Aglomeración de partículas ........................................................................................... 65
3.3.1. Métodos de aglomeración de partículas ........................................................... 67
3.3.2. Mecanismos de unión de las partículas ............................................................. 68
3.3.3. Aglomeración por vía seca ................................................................................. 69
3.3.4. Aglomeración por vía húmeda ........................................................................... 72
Actividades .............................................................................................................................. 84

4. MICRO Y NANOENCAPSULACIÓN DE FÁRMACOS .............................................. 85

Objetivos ................................................................................................................................... 85
4.1. Concepto, origen y características de las micro y nanoestructuras
de interés farmacéutico .................................................................................................. 85
4.2. Aplicaciones de la micro y nanoencapsulación de fármacos .................................... 87
4.3. Materiales utilizados en micro y nanoencapsulación de fármacos ........................... 90
4.3.1. Lípidos ................................................................................................................... 90
4.3.2. Proteínas ................................................................................................................ 91
4.3.3. Polímeros .............................................................................................................. 92
4.4. Procedimientos de encapsulación de fármacos ........................................................... 92
4.4.1. Procedimientos de microencapsulación de fármacos ...................................... 93
4.4.2. Métodos de nanoencapsulación ......................................................................... 112
Actividades .............................................................................................................................. 117

5. DESECACIÓN Y LIOFILIZACIÓN .................................................................................. 119

Objetivos .................................................................................................................................. 119
5.1. Introducción .................................................................................................................... 119
5.2. Teoría del secado ............................................................................................................ 120
5.2.1. Caracterización de la humedad del aire ............................................................ 120
5.2.2. Medida de la humedad del aire .......................................................................... 124
5.3. Estudio del proceso de secado ...................................................................................... 126
5.3.1. Estática del secado ............................................................................................... 126
5.3.2. Dinámica del secado ............................................................................................ 129
5.4. Equipos de secado .......................................................................................................... 131
5.4.1. Equipos de desecación de lecho estático .......................................................... 132
5.4.2. Secaderos de lecho móvil .................................................................................... 134
5.4.3. Secaderos de lecho fluido ................................................................................... 135
5.4.4. Sistemas de secado para disoluciones y suspensiones ..................................... 136
 Índice 9

5.4.5. Equipos de secado por conducción ................................................................... 140

5.4.6. Equipos de secado por radiación: hornos microondas ................................... 141
5.5. Selección del equipo de secado ..................................................................................... 141
5.6. Liofilización ..................................................................................................................... 142
5.6.1. Etapa de congelación .......................................................................................... 143
5.6.2. Sublimación .......................................................................................................... 148
5.6.3. Desecación secundaria ........................................................................................ 154
5.6.4. Cerrado de recipientes ........................................................................................ 155
5.6.5. Coadyuvantes de la liofilización ........................................................................ 155
5.6.6. Equipamiento de los sistemas de liofilización .................................................. 155
5.6.7. Ventajas de la liofilización .................................................................................. 159
5.6.8. Aplicaciones de la liofilización ........................................................................... 160
Actividades .............................................................................................................................. 160

6. FILTRACIÓN ........................................................................................................................... 163

Objetivos .................................................................................................................................. 163
6.1. Introducción .................................................................................................................... 163
6.2. Objetivos del proceso de filtración ............................................................................... 164
6.3. Tipos de filtración ........................................................................................................... 166
6.3.1. Clasificación según el tamaño de las partículas que se pretende separar .... 166
6.3.2. Clasificación según la fuerza impulsora del proceso ....................................... 169
6.3.3. Clasificación según la variación de presión y flujo .......................................... 171
6.3.4. Clasificación según la dirección del flujo del líquido
respecto del filtro ................................................................................................. 171
6.3.5. Clasificación según el tipo de retención ............................................................ 172
6.3.6. Clasificación según el tipo de filtro ................................................................... 173
6.4. Teoría de la filtración ..................................................................................................... 175
6.5. Aspectos prácticos del proceso de filtración ............................................................... 180
6.5.1. Factores que afectan al proceso de filtración ................................................... 180
6.5.2. Lavado de la torta ................................................................................................ 181
6.5.3. Secado de la torta ................................................................................................ 182
6.5.4. Descarga de la torta ............................................................................................. 182
6.5.5. Limpieza del filtro ................................................................................................ 182
6.6. Materiales filtrantes ........................................................................................................ 182
6.6.1. Tipos de materiales .............................................................................................. 182
6.6.2. Coadyuvantes de filtración ................................................................................. 185
6.7. Dispositivos de filtración ............................................................................................... 186
6.7.1. Dispositivos de laboratorio ................................................................................. 187
6.7.2. Equipos industriales ............................................................................................ 190
6.8. Selección del filtro y el equipo de filtración ................................................................ 195
6.9. Controles del proceso de filtración .............................................................................. 196
6.9.1. Controles sobre el filtro ...................................................................................... 196
6.9.2. Controles sobre el filtrado .................................................................................. 197
Actividades .............................................................................................................................. 199
10 Tratado de tecnología farmacéutica. Volumen II

7. ESTERILIZACIÓN ................................................................................................................ 201

Objetivos .................................................................................................................................. 201
7.1. Introducción .................................................................................................................... 201
7.2. Procedimientos de esterilización. Clasificación .......................................................... 202
7.3. Esterilización por calor .................................................................................................. 202
7.3.1. Mecanismos de destrucción microbiana ........................................................... 202
7.3.2. Aspectos cinéticos de la destrucción microbiana ............................................ 203
7.3.3. Esterilización por calor húmedo ........................................................................ 206
7.3.4. Esterilización por calor seco ............................................................................... 211
7.4. Esterilización por radiaciones ....................................................................................... 216
7.4.1. Radiación UV ....................................................................................................... 216
7.4.2. Esterilización por radiaciones ionizantes .......................................................... 217
7.5. Esterilización por filtración ........................................................................................... 221
7.5.1. Filtración esterilizante de líquidos .................................................................... 222
7.5.2. Salas limpias ......................................................................................................... 224
7.6. Esterilización por métodos químicos ........................................................................... 231
7.6.1. Esterilización por óxido de etileno ................................................................... 231
7.6.2. Esterilización con vapor de agua a baja temperatura
y formaldehído (LTSF) ....................................................................................... 237
7.6.3. Esterilización con gas-plasma de peróxido de hidrógeno .............................. 237
7.6.4. Agentes conservantes o bacteriostáticos .......................................................... 238
7.7. Selección del procedimiento de esterilización ............................................................ 241
7.8. Control de calidad en los procesos de esterilización .................................................. 242
7.8.1. Controles de proceso ........................................................................................... 242
7.8.2. Controles sobre producto acabado .................................................................... 243
Actividades .............................................................................................................................. 243

8. OBTENCIÓN DE AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS ...................................... 245

Objetivos .................................................................................................................................. 245
8.1. La importancia del agua en farmacia ........................................................................... 245
8.2. Tipos de agua ................................................................................................................... 246
8.2.1. Agua purificada (Aqua purificata) .................................................................... 246
8.2.2. Agua altamente purifidada (Aqua valde purificata) ....................................... 247
8.2.3. Agua para preparaciones inyectables (Aqua ad iniectabilia) ........................ 247
8.2.4. Agua para dilución de disoluciones concentradas para hemodiálisis
(Aqua ad dilution em solution um concentratarum ad haemodialysim) ...... 247
8.3. La calidad del agua para uso farmacéutico: parámetros para su estudio ................ 248
8.3.1. Carbono orgánico total (COT) .......................................................................... 248
8.3.2. Conductividad ...................................................................................................... 248
8.4. Métodos de obtención de agua para uso farmacéutico ............................................. 251
8.4.1. Destilación ............................................................................................................ 252
8.4.2. Ósmosis inversa ................................................................................................... 256
8.4.3. Ultrafiltración ...................................................................................................... 258
8.4.4. Intercambio iónico o permutación .................................................................... 259
8.4.5. Electrodesionización ........................................................................................... 261
 Índice 11

8.5. Almacenamiento del agua ............................................................................................. 262

8.6. Validación de los sistemas de producción y almacenamiento de agua .................... 264
8.7. Selección del tipo de agua ............................................................................................. 264
Actividades .............................................................................................................................. 265

9. ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN .............................................................................. 267

Objetivos .................................................................................................................................. 267
9.1. Concepto de preformulación ......................................................................................... 267
9.2. Consideraciones previas en el desarrollo del medicamento ..................................... 269
9.3. Características biofarmacéuticas ................................................................................... 271
9.3.1. Características biofarmacéuticas del fármaco .................................................. 271
9.3.2. Concepto de biodisponibilidad .......................................................................... 274
9.3.3. Características fisiológicas de la vía de administración .................................. 275
9.3.4. Efecto de los excipientes en la absorción del fármaco ................................... 276
9.4. Características fisicoquímicas ........................................................................................ 278
9.4.1. Estado físico ......................................................................................................... 278
9.4.2. pKa ........................................................................................................................ 279
9.4.3. Coeficiente de reparto ........................................................................................ 279
9.4.4. Solubilidad ............................................................................................................ 280
9.4.5. Cristalinidad y polimorfismo .............................................................................. 282
9.4.6. Estabilidad ............................................................................................................ 284
9.4.7. Granulometría y propiedades de flujo .............................................................. 287
9.5. Compatibilidad ................................................................................................................ 287
9.5.1. Preparación de las muestras ............................................................................... 288
9.5.2. Estudio de compatibilidad basado en el análisis térmico de las muestras ... 289
9.5.3. Estudio de compatibilidad basado en el almacenamiento de las muestras
en condiciones forzadas y no forzadas .............................................................. 289
9.6. Aspectos específicos de la preformulación de fármacos biotecnológicos ............... 290
Actividades .............................................................................................................................. 292

BIBLIOGRAFÍA.............................................................................................................................. 293

SOLUCIONARIO ............................................................................................................................ 297