CLÍNICAS CL NICAS QUIRÚRGICAS QUIR RGICAS DE NORTEAM RICA NORTEAMÉRICA

Surg Clin N Am 88 (2008) 1385–1407

Colangitis esclerosante primaria
Fredric D. Gordon, MDa,b
a

Lahey Clinic Medical Center, Hepatobiliary and Liver Transplantation, 41 Mall Road, 4 West, Burlington, MA 01805, USA b Department of Medicine, Tufts Medical School, 145 Harrison Avenue, Boston, MA 02111, USA

La colangitis esclerosante es un síndrome clínico caracterizado por ebre recidivante, dolor e ictericia secundario a la obstrucción brótica e in amatoria de los conductos biliares como consecuencia de anomalías primarias o secundarias del sistema biliar. La colangitis esclerosante primaria (CEP) es un síndrome colestásico crónico de causa desconocida caracterizado por una in amación difusa y brosante de los sistemas ductales biliares intrahepáticos y extrahepáticos. La enfermedad suele progresar, aunque con una velocidad imprevisible, hacia la cirrosis biliar, la hipertensión portal y, salvo que se realice el trasplante hepático, una muerte prematura por insu ciencia hepática. Este diagnóstico suele basarse en una combinación de anomalías clínicas, bioquímicas, histológicas y radiológicas. En otras épocas, la CEP solía diagnosticarse en fases avanzadas después de que el paciente experimentara ictericia y caquexia. La mayor conciencia de los médicos y la accesibilidad a la colangiografía retrógrada endoscópica (CRE) han permitido adelantar, en los últimos tiempos, el diagnóstico de la enfermedad hasta una etapa asintomática. Con frecuencia, se asocia a enfermedad in amatoria intestinal (EII). La CEP debe separarse de la secundaria, un síndrome de características clínicas parejas pero de causas conocidas (cuadro 1). El término colangitis esclerosante primaria indica que este tipo de colangitis esclerosante es idiopática, pero también que se asocia a una induración de los conductos biliares por in amación crónica y a una brosis del tejido conjuntivo por in amación de los conductos biliares.

Lahey Clinic Medical Center, Hepatobiliary and Liver Transplantation, 41 Mall Road, West, Burlington, MA 01805, USA. Dirección electrónica: fredric_d_gordon@lahey.org
r 2009. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos.

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GORDON

Cuadro 1. Colangitis esclerosante Primaria
´ ´ Intrahepatica y extrahepatica ´ Intrahepatica ´ Extrahepatica ˜ De pequenos conductos

Secundaria
Coledocolitiasis Traumatismo ´ Isquemica ´ Toxicidad quımica Infecciones ´ Colangitis eosinofılica ´ Colangiopatıa por sida ´ ´ Anomalıas congenitas Tumores malignos Amiloidosis

Epidemiología
En otra época, la CEP se consideraba una curiosidad médica; de hecho desde la primera descripción de 1924 hasta 1980, la bibliografía anglosajona contiene menos de 100 casos descritos. Esta situación ha cambiado llamativamente y la experiencia reciente señala que la CEP y la cirrosis biliar primaria (CBP) representan las dos hepatopatías colestásicas crónicas más frecuentes de los adultos. Es más, la CEP supone hoy una de las principales indicaciones para el trasplante hepático de los adultos [1]. Sin duda, la frecuencia en el diagnóstico de esta enfermedad ha aumentado signi cativamente en los últimos 20 años, lo que probablemente re eje una mayor conciencia clínica y el mayor uso de la CRE, más que un incremento verdadero en la incidencia de la enfermedad. No hay datos correctos sobre la prevalencia total del proceso, por lo que se necesitan estimaciones brutas. La incidencia estimada en EE. UU. y en el norte de Europa varía entre 0,9 y 1,3 casos por cada 100.000 habitantes [2–5]. La prevalencia en estas regiones oscila entre 8 y 14 por cada 100.000 habitantes, aunque es bastante más raro en el sur de Europa y en Asia. La frecuencia de la CEP en las poblaciones minoritarias de EE. UU. se desconoce. Parece constituir un trastorno raro entre los nativos de Alaska [6]. Esta enfermedad predomina entre varones jóvenes y de edad madura. Alrededor del 67% de los pacientes son hombres y la edad media en el momento del diagnóstico es de 40 años. Del 70 al 80% de los pacientes del norte de Europa y de EE. UU. presentan o acaban presentando una EII. En los países occidentales, del 2,4 al 4% de los pacientes con EII sufren, a su vez, una CEP [7–9]. La colitis ulcerosa crónica (CUC) afecta por igual a ambos sexos y no

1). pueden dañarse los conductos cístico y pancreático. y cirrosis biliar (estadio 4). hepatitis periportal o brosis periportal (estadio 2). necrosis. brosis septal o ambas con extensión más allá de la placa limitante (estadio 3). las anomalías histológicas hepáticas de la CEP se clasi can de la siguiente manera: colangitis o hepatitis portal (estadio 1). Colangiograma con signos característicos de colangitis esclerosante primaria. La positividad de los pANCA obliga a sospechar el síndrome. Las aminotransferasas suelen elevarse menos del doble del límite superior de la normalidad y puede haber hiperbilirrubinemia. Además. el 80% de los pacientes presentan anticuerpos perinucleares contra el citoplasma de los neutró los (pANCA) en el suero [10]. . Diagnóstico El diagnóstico se basa en los criterios de selección y de exclusión. estas estenosis se asocian a tortuosidad e irregularidad de los sistemas ductales extrahepático o intrahepático ( g. Con frecuencia.COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1387 existe ninguna diferencia entre los hombres y las mujeres con colitis ulcerosa que presentan CEP. Aunque no existan marcadores bioquímicos inequívocamente especí cos de la CEP. incluidas las estenosis intrahepáticas con dilatación postestenótica. Figura 1. distribuidas de forma difusa en el colangiograma. Según la propuesta de Ludwig [11]. Es habitual una elevación persistente de la fosfatasa alcalina en el suero hasta valores dobles o mayores. pero no resulta especí ca. Los criterios radiológicos de inclusión comprenden la presencia de estenosis multifocales del sistema biliar.

Modos de presentación Hasta hace bien poco. como las enumeradas en el cuadro 1. La Tabla 1 Terminología de la enfermedad de los conductos biliares en la colangitis esclerosante primaria Término diagnóstico Colangitis esclerosante primaria (CEP) clásica CEP de los conductos intrahepáticos CEP de los conductos extrahepáticos CEP de los pequeños conductos Colangiopatía Afectación combinada de los conductos pequeños y grandes Afectación exclusiva de los conductos intrahepáticos Afectación exclusiva de los grandes conductos Normal Biopsia hepática Típica Típica No diagnóstica Típica . no debe considerarse que el paciente sufra una CEP en los casos siguientes: Cirugía previa de los conductos biliares. la mayoría de los pacientes sintomáticos re eren síntomas durante una media de 12 a 24 meses antes de que se establezca el diagnóstico (tabla 2). Prurito.1388 GORDON Técnicamente. Muchos de estos sujetos sufren una EII asociada que ha sido vigilada periódicamente. si bien el examen histológico del hígado suele revelar pericolangitis con daño broobliterativo de los conductos de un paciente con una EII asociada o con síntomas clínicos compatibles (tabla 1). radiológicas e histológicas Además. la enfermedad comienza de forma insidiosa. los pacientes acuden sin síntomas ni signos pero con un per l bioquímico colestásico identi cado en una exploración rutinaria. fatiga. Generalmente. En general. Descubrimiento casual en la laparotomía. por lo que resulta difícil establecer con exactitud el inicio. Los pacientes con CEP se presentan en clínica de multitud de formas: Asintomática. Además. con anomalías de las pruebas hepáticas. e ictericia. en la mayoría de las circunstancias sigue siendo así. El comienzo gradual de fatiga progresiva y prurito seguidos de ictericia representan el síndrome más habitual que lleva al diagnóstico. Con todo. la colangitis esclerosante no debe cali carse como primaria si se advierten causas reconocibles. distinta de la colecistectomía simple Coledocolitiasis con rmada antes de la aparición de los síntomas Documentación de anomalías bioquímicas. Colangitis recidivante. la condición sine qua non para el diagnóstico era un colangiograma anómalo. De hecho. se ha reconocido una variedad de CEP de los pequeños conductos en la que no se aprecian anomalías colangiográ cas. Complicaciones de hepatopatía crónica.

la colangiografía intraoperatoria revelará alteraciones características de la CEP. mediante coledocoenterostomía. Esta constelación de síntomas y signos. Pacientes con proctocolectomía remota e ileostomía que acuden por sangrado por varices alrededor del estoma. Otras veces. Algunas formas de presentación extremadamente raras merecen comentario aparte: Pacientes con ebre recurrente y septicemia de origen desconocido. puesto que la colitis de Crohn o la ileocolitis de Crohn se asocian en muchas menos ocasiones. Conviene reseñar que la CUC asociada a la CEP suele afectar a una parte importante del . Luego. sobre todo si se dan en un varón joven con EII. suele exigir una colangiografía acompañada o no de biopsia hepática. Los pacientes también pueden manifestar episodios de ebre y dolor abdominal asociados o no a ictericia. Por último. Enfermedades asociadas Se conocen diversas enfermedades asociadas a la CEP (cuadro 2). La más común e importante es la EII y. como ascitis o hemorragia digestiva alta por varices gastroesofágicas. Pacientes con EII y diagnóstico previo de hepatitis crónica idiopática o crónica activa autoinmunitaria que no responde al tratamiento inmunodepresor habitual. Pacientes con esteatorrea y pérdida de peso causadas por una insu ciencia exocrina pancreática o una celiaquía concomitantes. por ejemplo. dentro de ella. sea una exploración de un tumor maligno o cirugía de la obesidad. A veces. Estos episodios de colangitis bacteriana recurrente afectan más a los pacientes con CEP que han sido operados previamente de la vía biliar. El diagnóstico se puede sospechar en la laparotomía al palpar un colédoco con forma de cuerda y duro. la CUC. el paciente puede someterse a laparotomía diagnóstica por otros motivos. los síntomas iniciales re ejan complicaciones de una hepatopatía avanzada.COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1389 Tabla 2 Síntomas y signos en el momento del diagnóstico de la colangitis esclerosante primaria Síntomas o signos Fatiga Prurito Ictericia Pérdida de peso Fiebre Hepatomegalia Esplenomegalia Hiperpigmentación Xantomas Frecuencia (%) 75 70 65 40 35 55 30 25 4 colangiografía está indicada para con rmar el diagnóstico de sospecha. heces acólicas e ictericia. el paciente mani esta prurito y fatiga que pueden asociarse a orinas colúricas.

las complicaciones de la CEP se clasi can en dos grandes epígrafes: generales (es decir. a menudo respeta el recto y es más común en hombres con CEP que en mujeres. la hepatitis autoinmunitaria. porque apoya la hipótesis de que. la colangiografía y los rasgos histológicos hepáticos. El diagnóstico de EII precede en general al de la CEP pero no siempre. la tiroiditis. el síndrome de Sjogren. al igual que la EII y la celiaquía.1390 GORDON Cuadro 2. Otras enfermedades autoinmunitarias asociadas a la CEP son la artritis reumatoide. Complicaciones Como se muestra en el cuadro 3. Enfermedades asociadas a la colangitis esclerosante primaria EII ´ Celiaquıa Sarcoidosis ´ Pancreatitis cronica Artritis reumatoide Fibrosis retroperitoneal Tiroiditis ´ Sındrome de Sjogren Hepatitis autoinmunitaria Esclerodermia generalizada Lupus eritematoso Vasculitis Enfermedad de Peyronie ´ Nefropatıa membranosa Bronquiectasias ´ Anemia hemolıtica autoinmunitaria ´ ´ ´ Purpura trombocitopenica idiopatica Histiocitosis X ´ Fibrosis quıstica Eosinofilia colon. la vasculitis y la eosino lia. La EII asociada a la CEP suele producir pocos o ningún síntoma. La colangitis puede ocurrir tras la proctocolectomía por la EII. la CEP posiblemente sea una enfermedad debida a alteraciones inmunitarias. pero algunos pacientes con CEP y CUC precisan colectomía por los síntomas de colitis. y la colangitis y la EII pueden diagnosticarse simultáneamente. comunes a otras formas de hepatopatía . las pruebas bioquímicas habituales. Otros rasgos de esta asociación son: No hay ninguna diferencia entre las pacientes con CEP sola o asociada a EII en cuanto a los síntomas y signos hepatobiliares. Hay que destacar la importancia de la asociación de la celiaquía con la CEP. las alteraciones premalignas o las alteraciones malignas.

posiblemente la colangitis aumente la frecuencia de los cálculos. los pacientes con CEP que se someten a proctocolectomía por una CUC asociada. una zona localizada de estrechamiento de alto grado) ( g. La colelitiasis parece más frecuente entre los pacientes con CEP que en la población general. Es más. Estas varices duelen. suelen presentar varices alrededor del estoma como consecuencia de la hipertensión portal. Alrededor de la mitad de los pacientes con CEP presentan valores de la densidad mineral ósea inferiores al umbral de fractura [12]. no se ha aclarado aún la patogenia. 2) puede originar un deterioro rápido de la ictericia y motivar episodios clínicos recidivantes de colangitis bacteriana. más propias de la CEP). aproximadamente el 25% de aquellos muestran cálculos biliares en el cribado ecográ co [13]. entre los que la colelitiasis es poco habitual. Las cifras de vitaminas y hormonas y la gravedad de la CEP y de la CUC no se correlacionan con la gravedad de la osteopatía. En cambio. El tratamiento de estas complicaciones se parece al de cualquier otra forma de hepatopatía crónica. A pesar de que la colangitis afecte habitualmente a todo el sistema biliar. la presencia de una estenosis dominante (es decir. Por último. Como la mayoría de los pacientes son hombres jóvenes. La CEP también puede complicarse con una coledocolitiasis motivada por cálculos de pigmento. de hecho. Por último.COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1391 Cuadro 3. La insu ciencia hepática y la hipertensión portal se producen de la misma manera en la CEP que en otras hepatopatías crónicas. con ileostomía tradicional o continente. la malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles que se observa en esta enfermedad suele obedecer a una carencia intraluminal de ácidos biliares secundaria a la colestasis y. sangran con cierta frecuencia y obligan a realizar . en concreto la osteoporosis. las estenosis dominantes benignas son difíciles de separar de una estenosis de alto grado por un adenocarcinoma de la vía biliar. es frecuente. en menos ocasiones. La osteodistro a. Complicaciones de la colangitis esclerosante primaria Complicaciones generales ´ Insuficiencia hepatica ´ Hipertension portal ´ Osteodistrofia hepatica Esteatorrea Deficiencia de vitaminas liposolubles Complicaciones especı´ficas Estenosis dominante Colelitiasis/coledocolitiasis Adenocarcinoma de los conductos biliares Varices periestomales crónica) y especí cas (es decir. a la celiaquía o pancreatitis crónica asociadas. Pese al estudio activo. las complicaciones peculiares de la CEP plantean problemas especiales y complejos de tratamiento.

El colangiocarcinoma debe sospecharse siempre ante todo paciente de CEP que experimente un deterioro repentino y rápido de su situación clínica o bioquímica. Si se aplica un valor bajo de corte. en principio mediante un trasplante ortotópico de hígado o con una derivación portosistémica intrahepática transyugular [14]. Antes del diagnóstico clínico del colangiocarcinoma los pacientes muestran.17]. la sensibilidad y la especi cidad de CA19-9 para detectar el colangiocarcinoma ascienden al 75 y al 80%. elevaciones importantes del CA19-9. Esta observación implica que el tumor podría reconocerse mientras si se encuentra en un estadio oculto y potencialmente . Colangiocarcinoma En la actualidad. Los pacientes con CEP y adenocarcinoma de la vía biliar suelen sufrir cirrosis. de 100 U/ml. hipertensión portal y CUC de larga duración. transfusiones. Los estudios de autopsia revelan una frecuencia situada entre el 20 y el 43%. que el colangiocarcinoma aparece en el sistema biliar de pacientes con CEP previa. De hecho. incluida la experiencia de pacientes con CEP sometidos a trasplante ortotópico de hígado. pero no todos. la colangitis se diagnostica a una edad más avanzada y muestra alteraciones progresivas en la colangiografía. el consumo de alcohol. respectivamente [18].1392 GORDON Figura 2. Los factores de riesgo para la aparición del adenocarcinoma de la vía biliar entre los pacientes con CEP son la EII. y sólo revierten cuando se alivia la hipertensión portal. pero las cifras absolutas varían. a veces. en general. del mismo modo que se considera que la CUC es una lesión premaligna del colon. Se ha demostrado de forma inequívoca. Estenosis dominante ( echa) en el hilio biliar. a través de observaciones clínicas. La frecuencia del colangiocarcinoma aumenta con respecto a la población general. se conocen también jóvenes con una CEP temprana aquejados de esta grave complicación. No obstante. el tabaquismo y la diabetes [16. la mayoría de los autores consideran que la CEP es una lesión premaligna. apuntan a una frecuencia cercana al 10% [15]. el adenocarcinoma de la vía biliar representa la complicación más letal y devastadora de la CEP. Se ha evaluado la utilidad diagnóstica del marcador tumoral CA19-9 para los pacientes con CEP. mientras que las revisiones clínicas.

La supervivencia después del trasplante hepático por colangiocarcinoma es bajísima y las tasas a los 3 años oscilan entre el 0 y el 39% [22–24]. es complejo y muy poco e caz. como estenosis benigna dominante o adenocarcinoma superpuesto en la vía biliar. Las cifras de bilirrubina pueden uctuar notablemente: los valores altos denotan progresión de la enfermedad o aparición de complicaciones. Las tasas de supervivencia a los 5 años oscilan entre el 9 y el 28% [21]. el diagnóstico de colangiocarcinoma. El tratamiento de un colangiocarcinoma sospechado o con rmado. aunque los márgenes operatorios suelen ser positivos y rara vez se obtiene una curación. Diagnóstico Pruebas bioquímicas Prácticamente todos los pacientes con CEP presentan elevaciones de la fosfatasa alcalina en el suero. Incluso los colangiocarcinomas descubiertos casualmente en un hígado explantado de un paciente con CEP sometido a trasplante tienden a recidivar. la mayoría de los pacientes muestran alteraciones. de la mitad a dos tercios de los pacientes con CEP mani estan una elevación de la bilirrubina sérica total. De manera similar. sobrepuesto a la CEP. Las anomalías de la albúmina sérica y de la protrombina son raras en el momento del diagnóstico pero. Las cifras Tabla 3 Pruebas bioquímicas de la colangitis esclerosante primaria en el momento del diagnóstico Prueba Fosfatasa alcalina sérica Transaminasas séricas Bilirrubina sérica Albúmina sérica Tiempo de protrombina Cobre sérico Ceruloplasmina sérica Cobre urinario Porcentaje de pacientes con resultados anómalos 99 95 65 20 10 50 75 65 . La neoplasia maligna recidiva de forma casi constante. a medida que avanza la enfermedad. lo que supone un riesgo acumulativo del 20% para toda la vida [19. El diagnóstico se puede establecer por la CRE. casi siempre hasta el triple del límite superior de la normalidad (tabla 3). En el momento del diagnóstico. está justi cada la resección quirúrgica. la mayoría de los pacientes muestran un incremento de las aminotransferasas de aspartato o alanina en el suero. la fosfatasa alcalina sérica resulta normal.6 al 1. Del 0. sin embargo.5% de los pacientes presentan un adenocarcinoma superpuesto de la vía biliar cada año. Los pacientes con CEP corren más riesgo de sufrir colangiocarcinoma. Una cifra normal de CA19-9 de un paciente con CEP no descarta. pero el cepillado citológico no suele resultar concluyente.20]. Si se puede resecar la lesión en el quirófano y el paciente no es candidato al trasplante. aunque en un grado leve o moderado. Rara vez.COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1393 tratable.

Sin embargo. Las alteraciones en el metabolismo del cobre re ejan la naturaleza colestásica del síndrome. No obstante. Además. por ejemplo. las pruebas de los anticuerpos antimitocondriales suelen resultar negativas y. En la CEP se advierten a veces otras anomalías de laboratorio. su especi cidad es mucho menor. La actividad de la enfermedad no se correlaciona ni con la positividad ni con el título de pANCA. Las anomalías colangiográ cas pueden limitarse a los conductos intrahepáticos y extrahepáticos proximales. Por ejemplo. Los signos radiológicos más habituales del síndrome son: Estenosis anulares multifocales con distribución difusa y segmentos intercalados de conductos normales o ligeramente dilatados (v. Hasta hace poco no había marcadores serológicos que hicieran pensar en el síndrome de la CEP. cepillar los conductos biliares. como. g. se pueden dañar los conductos pancreático principal y cístico. por ejemplo. la ausencia de sedación consciente y el carácter no invasivo de la prueba. Evaginaciones seudodiverticulares. Aunque las cifras de la inmunoglobulina (Ig) M en el suero aumenten en la CEP. hepatitis crónica activa autoinmunitaria y otros trastornos hepatobiliares. Hace poco se comprobó que el 80% de los pacientes con CEP presentaban pANCA [10]. Los pANCA suelen persistir después del trasplante hepático. los anticuerpos antimúsculo liso y antinucleares (50%) muestran sólo positividad ocasional [10]. si bien en un estudio se ha descrito un pronóstico menos favorable entre los pacientes con positividad para pANCA que entre aquellos con negatividad. De manera similar. dilatarlos con . el título de anticuerpos suele ser bajo. La CPRM no sólo visualiza el árbol biliar intrahepático y extrahepático sino también los conductos proximales a las estenosis más intensas. Otras enfermedades difusas —metástasis. De hecho. A pesar de la alta sensibilidad de pANCA. los valores hepáticos de cobre de la mayoría de los pacientes aumentan a menudo hasta el margen hallado en la enfermedad de Wilson. el diagnóstico exige un colangiograma característico. la evitación de la pancreatitis. enfermedad de Crohn.26]. 1). En los últimos años. una eosino lia rara en grado leve o moderado. esta prueba no permite. poliquistosis hepática y linfoma— también producen estrechamiento y deformidad de los conductos biliares en la colangiografía. Otras ventajas de la CPRM son la evitación de radiaciones. la resonancia magnética ha mejorado mucho y la colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) brinda la posibilidad de realizar una prueba diagnóstica no invasiva [25. Estenosis cortas en banda. que no siempre se visualizan con la CRE. Colangiografía La mayor frecuencia con que se diagnostica la CEP se debe a la disponibilidad de técnicas colangiográ cas endoscópicas y transhepáticas.1394 GORDON séricas de cobre y ceruloplasmina aumentan de manera general y la excreción urinaria de cobre se acelera. en la mayoría de los casos. rara vez cuesta diferenciar estas anomalías de la constelación característica de signos radiológicos presentes en la CEP. Es más. puesto que se han detectado los mismos anticuerpos entre pacientes con CUC. casi nunca alcanzan los valores de la CBP. cuando dan positivo. cirrosis avanzada.

no aparecen anomalías más allá de la placa limitante Fibrosis periportal con o sin in amación extendida más allá de la placa limitante. si fuera necesario.COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1395 balón o colocar prótesis. apuntan con fuerza al síndrome. muestran una colangitis broobliterativa (colangitis obliterativa no supurativa crónica) en la biopsia. 3). si no todos. la proliferación de conductos biliares alternando con obliteración ductal y la ductopenia ( g. puede haber necrosis en sacabocados Fibrosis septal. Biopsia hepática Los rasgos esenciales en las muestras de biopsia hepática son la brosis periductal concéntrica (en capas de cebolla) y la in amación. puede haber brosis o edema. parece razonable empezar el estudio con una CPRM y continuar después. según la experiencia acumulada en estos pacientes. necrosis pontina o ambas Cirrosis biliar Estadio periportal (estadio 2) Estadio septal (estadio 3) Estadio cirrótico (estadio 4) . anomalías de los conductos biliares o ambos. con la CRE. La mayoría de los pacientes. No obstante. esta lesión casi diagnóstica no suele observarse en las muestras de biopsia hepática de los pacientes con CEP. Por desgracia. Figura 3. Por eso. Tabla 4 Sistema de estadi cación de Ludwig de la colangitis esclerosante primaria según la histología hepática Estadio portal (estadio 1) Hepatitis portal. otros hallazgos histológicos de la biopsia. reseñados en la tabla 4. La tabla 4 muestra el sistema de estadi cación elaborado por Ludwig. Biopsia hepática de un paciente con colangitis esclerosante primaria en la que se observa una brosis en capas de cebolla alrededor de un conducto biliar.

Lesión arteriolar isquémica. la CEP se asocia a la CUC y. la característica esencial de la CEP. en menor medida. la CBP posee muchos rasgos histológicos en la biopsia que se superponen con los de la CEP. para interpretar mejor la biopsia. Las piezas de biopsia de los pacientes con una hepatitis idiopática o autoinmunitaria también pueden demostrar alteraciones compatibles con una colangitis pleomorfa o brosa. hay que separar las anomalías detectadas en la biopsia hepática de los pacientes con una CEP de aquellas de los pacientes que sufren CBP. hace poco se ha comprobado que las células que destruyen los conductos biliares en la CEP son linfocitos T. Etiología La causa de la CEP se desconoce. El diagnóstico de la enfermedad no suele plantear problemas si el clínico conoce el síndrome. como la colestasis periportal. la lesión ductal orida y clásica no se observa en la CEP y es casi patognomónica de la CBP. en las enfermedades autoinmunitarias es frecuente observar el antígeno leucocitario humano (HLA) B8 y este ocurre más veces en las personas con una CEP que en la población general. pueden existir factores genéticos. no se aprecia en la CBP. los conductos biliares experimentarían una alteración que los marca como si fueran extraños y lleva a su destrucción por mecanismos autoinmunitarios. En la actualidad. Otras líneas más directas que apoyan la base inmunitaria del proceso son la inhibición de la migración leucocitaria por los antígenos biliares. Además. Con todo. el depósito de cobre y los granulomas. se precisa una colangiografía. Mecanismos inmunitarios. Ácidos biliares tóxicos. Por el contrario. La CEP ha de ser el diagnóstico principal de trabajo ante un varón con . dos enfermedades atribuidas a alteraciones del sistema inmunitario. la presencia de inmunocomplejos circulantes. Infección vírica. la elevación de la IgM. Predisposición genética. Más aún. Se ha señalado también una mayor autorreactividad de los linfocitos T supresores/citotóxicos de la sangre periférica entre los pacientes que presentan esta enfermedad [27]. obstrucción extrahepática prolongada y hepatitis autoinmunitaria. la menor eliminación de estos y el mayor catabolismo del complemento. El escenario más verosímil sobre la etiopatogenia se basa en la exposición de una persona genéticamente predispuesta a una noxa aguda para el sistema biliar. Toxicidad por cobre. A continuación. factores adquiridos o ambos. quizá una infección vírica pasajera. De hecho. a la celiaquía. Estos factores comprenden: Bacteriemia portal. Así. Toxinas absorbidas en el colon.1396 GORDON Histológicamente. la colangitis obliterativa brosa. la patogenia se vincula fundamentalmente con alteraciones inmunitarias.

en efecto. Los autores de algunos estudios escandinavos calcularon un período medio de supervivencia de 17 años para los pacientes con CEP [32]. Estas cifras son mejores que en el 12% de los miembros del grupo con . pero su valor principal reside en una estadi cación histológica exacta y en su capacidad pronóstica. según algunos estudios recientes. hipertensión portal. se apreció que el 16% habían fallecido por insu ciencia hepática y que un 21% adicional habían recibido un trasplante por hepatopatía avanzada.4 años. vigilados retrospectivamente durante una media de 6 años. En estas circunstancias. los investigadores calcularon una supervivencia a los 9 años del 75% [31]. El mayor de los estudios en los que se ha abordado el tema incluyó datos de 174 pacientes con CEP. Así pues. el 29%. La supervivencia mediana estimada en ese grupo fue de 12 años [30]. un 10% adicional fueron remitidos para trasplante de hígado. No obstante. En otro informe sobre más de 100 pacientes con CEP. el 34% de ellos fallecieron por la hepatopatía de base o por la aparición de un colangiocarcinoma. El 23% de los miembros del primer grupo evolucionaron hacia una enfermedad de los conductos grandes en una mediana de 7. se redujo en comparación con la población estadounidense de la misma edad. Evolución natural La información relativa a la historia natural de la CEP está cambiando. Un paciente (1. Estas y otras investigaciones hacen pensar. cuesta describir la historia natural y el pronóstico de esta enfermedad. el primer estudio diagnóstico fundamental es la colangiografía (bien CPRM o CRE). todo lo que se precisa para el diagnóstico es una colangiografía idónea en el entorno clínico adecuado. La supervivencia mediana desde el momento del diagnóstico alcanzó 12 años [28]. En este período. algunos datos indican que la CEP tiene un pronóstico relativamente favorable. Durante el estudio. la mayoría de los expertos coincidirían en que se trata de un síndrome habitualmente progresivo que produce complicaciones importantes asociadas a la colestasis crónica. En otros estudios se ha indicado que el proceso podría seguir una evolución más benigna.COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1397 anomalías colestásicas crónicas y EII. La biopsia hepática también puede ayudar a con rmar el diagnóstico. y el 31%. tanto sintomáticos como asintomáticos. Hace poco se comparó a un grupo de 83 pacientes con CEP de pequeños conductos frente a una cohorte comparada al azar de pacientes con la misma enfermedad. que la CEP es una entidad progresiva que suele causar la muerte por insu ciencia hepática. La supervivencia de los pacientes. En un examen retrospectivo basado en datos históricos de 42 pacientes. sexo y raza [29].2%) con una enfermedad de los pequeños conductos que evolucionó hacia otra de los grandes presentó un colangiocarcinoma. En general. el 66% experimentaron una progresión histológica de la enfermedad. pero de los conductos grandes. una insu ciencia hepática que causó su muerte o que exigió un trasplante de hígado. Se vigiló durante 6 años a un subgrupo de 45 pacientes con CEP sintomática. vigilados durante una media de 56 meses. Al no tener idea sobre la patogenia y dada la naturaleza ocasionalmente variable y a menudo imprevisible del síndrome.

progresión clínica silente. que presentaron un colangiocarcinoma. patrones diferentes de remisión y sesgo de duración). una brosis portal y cirrosis biliar. enfermedad intestinal in amatoria. Predecir la supervivencia basándose en los rasgos clínicos. la solidez de las pruebas actuales indica que la CEP es una enfermedad progresiva. el estadio histológico hepático y la presencia o ausencia de esplenomegalia [34]. aspartato aminotransferasa. adelanto del diagnóstico. los pacientes con la enfermedad de los pequeños conductos presentaron un período de supervivencia sin trasplante signi cativamente mayor que los del otro grupo (13 años frente a 10 años) [33]. Tabla 5 Factores clínicos independientes utilizados en los modelos pronósticos de la colangitis esclerosante primaria Multicéntrico [34] Edad Bilirrubina Estadio histológico Hemoglobina EII Kings College [30] Edad Hepatomegalia Estadio histológico Esplenomegalia Fosfatasa alcalina Modelo de Mayo [28] Edad Bilirrubina Estadio histológico Esplenomegalia — Sueco [35] Edad Bilirrubina Estadio histológico — — Mayo revisado [36] Edad Bilirrubina Albúmina AST Sangrado por varices Abreviaturas: AST. número reducido de pacientes. asimismo. en última instancia. análisis retrospectivo y carencias de diseño (p. No obstante. Las variables identi cadas son la edad. el resultado global es que los conductos biliares interlobulillares y septales se obliteran y dejan de funcionar. surge la colestasis y. la bilirrubina sérica. Cuando desaparece un número crítico de conductos. Uno de los propósitos fundamentales del análisis de la historia natural de la CEP es determinar con más exactitud la velocidad de su progresión y estimar la supervivencia de cada paciente en un determinado momento de la enfermedad.1398 GORDON enfermedad de los grandes conductos. sesgo en el adelanto diagnóstico. una enorme importancia para establecer el momento oportuno del trasplante hepático. Cinco centros mundiales de prestigio interesados en la CEP combinaron sus datos para elaborar un modelo pronóstico sustentado en cuatro variables independientes. Estas diferencias en la historia natural de la CEP se pueden explicar de diversas maneras: variabilidad intrínseca de la enfermedad. datos incompletos. con las que se calculan las puntuaciones de riesgo y se trasladan a una curva de supervivencia individual en cualquier momento de la evolución. Este y otros modelos (tabla 5) proporcionan cierta evidencia objetiva sobre la progresión de la enfermedad y la estimación de la supervivencia. . ej.. Suponiendo que la enfermedad evolucione hacia un síndrome ductopénico con daño de los conductos biliares grandes y pequeños. Además. incluso considerando estas diferencias. seguimiento corto. pero requieren una validación cruzada y un examen antes de que se certi que su verdadera utilidad. bioquímicos o histológicos reviste. EII.

manipulación mecánica y cirugía.. ej. el clínico dispone de tres categorías terapéuticas frente a la CEP: tratamiento médico. Si se toma la decisión de intervenir terapéuticamente. Se han propuesto tres posibles mecanismos de acción: Protección directa frente a las sales biliares endógenas hepatotóxicas. El AUDC mejora. diversos parámetros bioquímicos. el interés se ha centrado en el uso del ácido ursodesoxicólico (AUDC). uso de betabloqueantes. Tratamiento médico Las modalidades conservadoras para tratar la enfermedad hepatobiliar de base en la CEP se han centrado sobre todo en el uso de coleréticos.COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1399 Tratamiento El tratamiento de la CEP plantea problemas al clínico debido a la serie de síntomas y complicaciones que pueden aparecer sin un tratamiento especí co e caz de la enfermedad hepatobiliar de base. Otra posibilidad es plantear un tratamiento experimental en el contexto de un ensayo randomizado controlado. hay que reconocer claramente los objetivos del tratamiento. obliteración endoscópica de las varices o derivación portosistémica intrahepática transyugular). Inhibición competitiva de la absorción de sales biliares endógenas hepatotóxicas por el íleon terminal. Existen tratamientos para las complicaciones principales especí cas. De manera similar. corregir las complicaciones o modi car la enfermedad hepatobiliar de base. entre otros la bilirrubina sérica. según se ha comprobado. En concreto. hay que contemplar intervenciones adecuadas (p. el epímero 7b del ácido quenodesoxicólico. Una vez evaluada la intervención. El prurito y las carencias de vitaminas liposolubles son problemas frecuentes para los pacientes con CEP y parece razonable un enfoque terapéutico convencional. Supresión de la expresión de antígenos anómalos de clase 1 del HLA en las membranas hepatocíticas. Este enfoque se podrá modi car en el futuro cuando se conozca mejor la historia natural del síndrome. Recientemente. pero su mecanismo de acción en la CEP se desconoce. la fosfatasa alcalina y la alanina aminotransferasa . las complicaciones de la CEP incluyen las que son relativamente especí cas de este síndrome colestásico crónico. pero su e cacia varía mucho. La primera decisión sobre el tratamiento que debe tomar el médico es si un paciente con CEP recién diagnosticada precisa alguna intervención. inmunodepresores y preparados anti brogénicos (cuadro 4). Como ya se ha señalado. Aunque se trata de un fármaco colerético que disuelve los cálculos de colesterol. este puede estar dirigido a aliviar los síntomas. Parece razonable observar al paciente asintomático con mínimas interacciones de las pruebas hepáticas y una lesión histológica temprana en la biopsia del hígado. cuando aparecen complicaciones como sangrado por varices.

osteoporosis y mayor . se puso de mani esto que las dosis de 12 a 15 mg/kg/día carecen de efectos sobre la histología hepática o la supervivencia sin trasplante [38]. Los riesgos de los corticoides por vía sistémica en la CEP resultan altos. Opciones terapeuticas frente a la colangitis esclerosante primaria ´ Tratamiento medico De soporte Posible tratamiento definitivo ´ Coleretico ´ ´ Acido ursodesoxicolico Inmunodepresor Prednisona Azatioprina Ciclosporina Metotrexato ´ Antifibrogenico Colchicina ´ Tratamiento mecanico Colangioplastia ´ Tratamiento quirurgico ´ ´ Tecnicas de reconstruccion del tracto biliar ´ Proctocolectomıa ´ Trasplante de hıgado (ALT). En un estudio escandinavo randomizado controlado se administraron 17 a 22 mg/kg/día de AUDC y tampoco se apreció ningún efecto sobre la calidad de vida o la supervivencia sin trasplante. Se han utilizado corticoides por las vías tópica y sistemática en varios pequeños estudios. no se debe recomendar este fármaco para el tratamiento de la CEP fuera de ensayos controlados. UU. en otros estudios no controlados no se apreció ningún efecto bene cioso.41]. Por ahora. a saber. En ensayos no controlados se han evaluado diversos preparados que modi can el sistema inmunitario. Las observaciones no controladas de un reducido número de pacientes con un componente in amatorio marcado de la CEP revelan una respuesta impresionante a los corticoides administrados por vía oral. pero es posible que este estudio no contara con su ciente poder estadístico [39]. randomizado y controlado de EE. En pequeños estudios piloto se ha indicado que las dosis más altas (25 a 30 mg/kg/día) probablemente surtan más efecto que las aplicadas hasta ahora [40.1400 GORDON ´ Cuadro 4. En un pequeño ensayo controlado sobre el lavado biliar con corticoides frente a un placebo no se hallaron diferencias entre un grupo y otro [43]. En un gran ensayo prospectivo. pero no retrasa la evolución de la enfermedad ni prolonga la supervivencia [37]. En estos momentos se lleva a cabo un amplio ensayo patrocinado por los National Institutes of Health (NIH) sobre el tratamiento de la CEP con dosis altas de AUDC [42].

represente una opción e caz para tratar la CEP. la rifampina. como la pancreatitis y la celiaquía. los antagonistas opiáceos y el ondansetrón. comporta el riesgo de que aparezcan microorganismos resistentes. Se dispone de opciones para tratar el prurito colestásico. el tacrolimus y la pentoxi lina no han resultado e caces en los ensayos controlados [37. El prurito puede resultar especialmente invalidante y no se correlaciona con la progresión de la enfermedad. 2) proctocolectomía si el paciente presenta . Además. por otro lado. clínicos o histológicos tras un seguimiento de 35 meses [46]. Por desgracia. no se conoce ningún otro tratamiento e caz.39]. consiste en la colangioplastia. el carbón activado. sola o combinada con la prednisona. Por último. Hay que contemplar causas distintas de la CEP. cuando surgen ictericia o colangitis bacteriana o existe un alto riesgo de colangiocarcinoma. A veces se precisan suplementos de vitaminas A. la intervención temprana puede prevenir los episodios futuros de colangitis. De hecho. como la colestiramina. Tratamiento quirúrgico Se pueden plantear tres intervenciones quirúrgicas frente a la CEP: 1) técnicas de reconstrucción del tracto biliar. Las complicaciones debidas a la colestasis asociada a la CEP abarcan prurito.COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1401 probabilidad de infección. el fenobarbital. Otros preparados inmunomoduladores como el metotrexato. no resulta probable que la colchicina. la manipulación del árbol biliar también puede ocasionar una colangitis. carencia de vitaminas liposolubles y osteoporosis. Sin embargo.44]. Los pacientes con episodios recidivantes de colangitis. aparte del trasplante hepático. En los ensayos controlados se ha probado que el AUDC no surte efecto frente al prurito asociado a la CEP [38. controlado con placebo y randomizado de 24 pacientes con CEP. La dilatación de estenosis biliares críticas (colangioplastia) de un paciente asintomático plantea dilemas. la plasmaféresis. La colchicina. La medida más prudente. un preparado anti brogénico. Según un pequeño estudio doble ciego. el prurito tiende a disminuir en las fases avanzadas. la creciente experiencia con la dilatación de estenosis de pacientes sintomáticos que sufren una CEP hace pensar que la dilatación con balón alivia el prurito y reduce la frecuencia de los episodios colangíticos secundarios a las estenosis dominantes. el tratamiento con in iximab tampoco resulta útil [45]. sin estenosis dominantes. la azatioprina. se trata de una medida razonable cuya e cacia no se ha establecido en ensayos randomizados. esteatorrea. Por eso. la osteoporosis y las fracturas consiguientes por compresión son frecuentes en la CEP. Algunos proponen la pro laxis antibiótica a los pacientes con episodios frecuentes de colangitis. la ciclosporina. pueden retrasar el diagnóstico. El análisis con un modelo retrospectivo señala que la colangioplastia mejora la supervivencia [47]. deberían recibir tratamiento con antibióticos de amplio espectro [37]. E y K. Los antibióticos son ine caces para el 10 al 15% [9] de los pacientes que experimentan estenosis dominantes en el tracto biliar que producen síntomas colestásicos y. De hecho. La esteatorrea coexiste a menudo con la carencia de vitaminas liposolubles. En un estudio randomizado de 84 pacientes se aplicó tratamiento con colchicina o un placebo y no se apreció ninguna mejora de los parámetros bioquímicos. D. se ha evaluado frente a esta enfermedad.

al extirpar el colon. Trasplante hepático El trasplante ortotópico de hígado es una consideración realista para los pacientes con cualquier tipo de hepatopatía avanzada. . un procedimiento paliativo cuyo objetivo es aliviar los síntomas más que alterar curso natural de la enfermedad hepatobiliar. Hasta mediados de los años noventa se desconocía la importancia de la proctocolectomía para el tratamiento de la CEP asociada a la CUC. De hecho. ej. sino también porque la proctocolectomía de los pacientes con ambas enfermedades comporta una enorme morbilidad. se puede modi car la progresión de la enfermedad hepatobiliar de base de un paciente aquejado de las dos enfermedades. como las descritas más arriba. La aparición de nuevas complicaciones. En tales casos. no sólo porque se necesita un tratamiento favorable de la CEP. Esta complicación se evita con una anastomosis entre la bolsa ileal y el ano en lugar de una ileostomía convencional de Brooke. los cambios seriados de las pruebas bioquímicas. y 3) trasplante ortotópico de hígado. Muchos de estos pacientes padecen sangrados graves y a menudo potencialmente mortales provenientes de estas varices de la pared abdominal. en los que no resulta factible la dilatación con balón a través de la vía percutánea o endoscópica o esta ha fracasado. no hay ningún ensayo controlado al respecto.. Según estos datos. la progresión histológica de la biopsia hepática y la supervivencia no di rieron entre los dos grupos [48]. Se comparó a los pacientes operados mediante proctocolectomía (n ¼ 23) con los no operados (n ¼ 30) durante 4 años. La proctocolectomía está indicada para un paciente con CEP y CUC que cumpla las indicaciones tradicionales de la colitis (p. Por eso. el autor se reserva los procedimientos de drenaje quirúrgico hepatobiliar para los casos excepcionales con prurito intenso e ictericia o colangitis bacteriana recidivante y estenosis extrahepática dominante. colangiográ cos e histológicos hepáticos de 53 pacientes con CEP más CUC. aparición de una displasia persistente de alto grado). El autor considera la reparación del tracto biliar como una intervención de la misma categoría que la dilatación con balón en la estenosis dominante. fracaso del tratamiento médico. bioquímicos. es decir. no parece que la proctocolectomía para la CUC resulte bene ciosa para la CEP cuando el paciente sufre ambas enfermedades.1402 GORDON además CUC. debe recordarse que algunos cirujanos fomentan un tratamiento quirúrgico radical de la misma colangitis aplicando técnicas imaginativas para el drenaje biliar interno y externo. El grupo de la Mayo Clinic examinó prospectivamente los efectos de la proctocolectomía en la progresión de los rasgos clínicos. Pese a que estas técnicas podrían proporcionar un bene cio sintomático pasajero a algunos pacientes con ictericia y prurito motivado por una estenosis dominante. Esta es una cuestión importante. parece razonable una coledocoduodenostomía. La justi cación de esta técnica es que. incluida la CEP. ese mismo resultado se puede alcanzar siempre con alguna intervención mecánica no quirúrgica. No obstante. La proctocolectomía con ileostomía continente o convencional determina la aparición de varices alrededor del estoma en por lo menos el 25 al 50% de los pacientes con CEP. que el autor sepa.

La incidencia del cáncer de colon aumenta a veces tras el trasplante de hígado de pacientes con CEP asociada a CUC. Los pacientes que resultaron aptos para continuar el protocolo recibieron después quimioterapia y un trasplante de hígado rápido.COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1403 sigue siendo la única alternativa terapéutica que puede salvar la vida y. En este momento. probablemente por los efectos inmunomoduladores y antiin amatorios de los inmunodepresores. Estos pacientes recibieron radioterapia con haz externo más 5. debido a la mala evolución motivada por la enfermedad recidivante. Por ejemplo. Aplicando los modelos de supervivencia de la tabla 5 para la CEP. Las tasas de supervivencia se han aproximado al 70%. las complicaciones quirúrgicas tempranas después del trasplante hepático quizá sean más frecuentes entre los pacientes con CEP. En general. Recientemente. Resumen La CEP es un trastorno hepatobiliar crónico. Es más. los síntomas asociados a la EII suelen mejoran o permanecen quiescentes después del trasplante de hígado en los casos de CEP asociada a EII. no se trata de un efecto universal. habitualmente progresivo y ocasionalmente mortal para el que no existe en este momento ningún tratamiento . Sin embargo. a juicio de la mayoría. la estenosis biliar difusa se observa más a menudo entre los pacientes con colangitis que han sido trasplantados que en otras hepatopatías. el colangiocarcinoma se considera una contraindicación para el trasplante. re ujo del contenido intestinal con una colangitis química o bacteriana asociadas y relacionadas con la anastomosis biliar en Y de Roux. Estos resultados no se han repetido [51]. el grupo de la Mayo Clinic publicó su experiencia con una población muy selecta de pacientes cuyo carcinoma tenía un diámetro máximo inferior a 3 cm y no se había propagado fuera del hígado. se ha comprobado que el trasplante hepático prolonga signi cativamente la supervivencia de los pacientes con una colangitis terminal. seguidos de braquiterapia endoscópica y laparotomía exploratoria.uoruracilo por vía intravenosa. aunque hay otras causas de estenosis biliar después del trasplante (p. más frecuente en estos pacientes). Las estenosis biliares que aparecen después del trasplante hepático por una CEP suscitaron la duda de la recidiva de la enfermedad. ej. o rechazo ductopénico. Los datos recientes indican que el resultado del trasplante hepático no di ere entre los pacientes con CEP y quizá sea más favorable que en otras hepatopatías crónicas no infecciosas ni malignas.. El sistema de puntuación Model of End-stage Liver Disease (MELD) ha sido validado para pacientes con CEP [50]. A pesar de la extraordinaria supervivencia. sólo se recomienda el trasplante hepático para el colangiocarcinoma dentro de protocolos experimentales. representa el tratamiento más idóneo para la enfermedad avanzada. Por último. las tasas de supervivencia a los 5 años varían entre el 75 y el 85% [49]. después del trasplante hepático de pacientes con CEP pueden aparecer problemas especí cos. lo que subraya la importancia de la vigilancia anual continuada del cáncer de colon en estos casos.

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