CLÍNICAS CL NICAS QUIRÚRGICAS QUIR RGICAS DE NORTEAM RICA NORTEAMÉRICA

Surg Clin N Am 88 (2008) 1385–1407

Colangitis esclerosante primaria
Fredric D. Gordon, MDa,b
a

Lahey Clinic Medical Center, Hepatobiliary and Liver Transplantation, 41 Mall Road, 4 West, Burlington, MA 01805, USA b Department of Medicine, Tufts Medical School, 145 Harrison Avenue, Boston, MA 02111, USA

La colangitis esclerosante es un síndrome clínico caracterizado por ebre recidivante, dolor e ictericia secundario a la obstrucción brótica e in amatoria de los conductos biliares como consecuencia de anomalías primarias o secundarias del sistema biliar. La colangitis esclerosante primaria (CEP) es un síndrome colestásico crónico de causa desconocida caracterizado por una in amación difusa y brosante de los sistemas ductales biliares intrahepáticos y extrahepáticos. La enfermedad suele progresar, aunque con una velocidad imprevisible, hacia la cirrosis biliar, la hipertensión portal y, salvo que se realice el trasplante hepático, una muerte prematura por insu ciencia hepática. Este diagnóstico suele basarse en una combinación de anomalías clínicas, bioquímicas, histológicas y radiológicas. En otras épocas, la CEP solía diagnosticarse en fases avanzadas después de que el paciente experimentara ictericia y caquexia. La mayor conciencia de los médicos y la accesibilidad a la colangiografía retrógrada endoscópica (CRE) han permitido adelantar, en los últimos tiempos, el diagnóstico de la enfermedad hasta una etapa asintomática. Con frecuencia, se asocia a enfermedad in amatoria intestinal (EII). La CEP debe separarse de la secundaria, un síndrome de características clínicas parejas pero de causas conocidas (cuadro 1). El término colangitis esclerosante primaria indica que este tipo de colangitis esclerosante es idiopática, pero también que se asocia a una induración de los conductos biliares por in amación crónica y a una brosis del tejido conjuntivo por in amación de los conductos biliares.

Lahey Clinic Medical Center, Hepatobiliary and Liver Transplantation, 41 Mall Road, West, Burlington, MA 01805, USA. Dirección electrónica: fredric_d_gordon@lahey.org
r 2009. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos.

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GORDON

Cuadro 1. Colangitis esclerosante Primaria
´ ´ Intrahepatica y extrahepatica ´ Intrahepatica ´ Extrahepatica ˜ De pequenos conductos

Secundaria
Coledocolitiasis Traumatismo ´ Isquemica ´ Toxicidad quımica Infecciones ´ Colangitis eosinofılica ´ Colangiopatıa por sida ´ ´ Anomalıas congenitas Tumores malignos Amiloidosis

Epidemiología
En otra época, la CEP se consideraba una curiosidad médica; de hecho desde la primera descripción de 1924 hasta 1980, la bibliografía anglosajona contiene menos de 100 casos descritos. Esta situación ha cambiado llamativamente y la experiencia reciente señala que la CEP y la cirrosis biliar primaria (CBP) representan las dos hepatopatías colestásicas crónicas más frecuentes de los adultos. Es más, la CEP supone hoy una de las principales indicaciones para el trasplante hepático de los adultos [1]. Sin duda, la frecuencia en el diagnóstico de esta enfermedad ha aumentado signi cativamente en los últimos 20 años, lo que probablemente re eje una mayor conciencia clínica y el mayor uso de la CRE, más que un incremento verdadero en la incidencia de la enfermedad. No hay datos correctos sobre la prevalencia total del proceso, por lo que se necesitan estimaciones brutas. La incidencia estimada en EE. UU. y en el norte de Europa varía entre 0,9 y 1,3 casos por cada 100.000 habitantes [2–5]. La prevalencia en estas regiones oscila entre 8 y 14 por cada 100.000 habitantes, aunque es bastante más raro en el sur de Europa y en Asia. La frecuencia de la CEP en las poblaciones minoritarias de EE. UU. se desconoce. Parece constituir un trastorno raro entre los nativos de Alaska [6]. Esta enfermedad predomina entre varones jóvenes y de edad madura. Alrededor del 67% de los pacientes son hombres y la edad media en el momento del diagnóstico es de 40 años. Del 70 al 80% de los pacientes del norte de Europa y de EE. UU. presentan o acaban presentando una EII. En los países occidentales, del 2,4 al 4% de los pacientes con EII sufren, a su vez, una CEP [7–9]. La colitis ulcerosa crónica (CUC) afecta por igual a ambos sexos y no

distribuidas de forma difusa en el colangiograma. pero no resulta especí ca. necrosis. Las aminotransferasas suelen elevarse menos del doble del límite superior de la normalidad y puede haber hiperbilirrubinemia. Además. Colangiograma con signos característicos de colangitis esclerosante primaria. Con frecuencia. Los criterios radiológicos de inclusión comprenden la presencia de estenosis multifocales del sistema biliar. brosis septal o ambas con extensión más allá de la placa limitante (estadio 3). incluidas las estenosis intrahepáticas con dilatación postestenótica. 1). hepatitis periportal o brosis periportal (estadio 2). Aunque no existan marcadores bioquímicos inequívocamente especí cos de la CEP. el 80% de los pacientes presentan anticuerpos perinucleares contra el citoplasma de los neutró los (pANCA) en el suero [10]. Figura 1. estas estenosis se asocian a tortuosidad e irregularidad de los sistemas ductales extrahepático o intrahepático ( g. Es habitual una elevación persistente de la fosfatasa alcalina en el suero hasta valores dobles o mayores. La positividad de los pANCA obliga a sospechar el síndrome. Según la propuesta de Ludwig [11]. las anomalías histológicas hepáticas de la CEP se clasi can de la siguiente manera: colangitis o hepatitis portal (estadio 1). y cirrosis biliar (estadio 4).COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1387 existe ninguna diferencia entre los hombres y las mujeres con colitis ulcerosa que presentan CEP. . pueden dañarse los conductos cístico y pancreático. Diagnóstico El diagnóstico se basa en los criterios de selección y de exclusión.

Generalmente. Prurito. Además. Los pacientes con CEP se presentan en clínica de multitud de formas: Asintomática. Modos de presentación Hasta hace bien poco. la condición sine qua non para el diagnóstico era un colangiograma anómalo. la enfermedad comienza de forma insidiosa. radiológicas e histológicas Además. Complicaciones de hepatopatía crónica. la mayoría de los pacientes sintomáticos re eren síntomas durante una media de 12 a 24 meses antes de que se establezca el diagnóstico (tabla 2). e ictericia. por lo que resulta difícil establecer con exactitud el inicio. si bien el examen histológico del hígado suele revelar pericolangitis con daño broobliterativo de los conductos de un paciente con una EII asociada o con síntomas clínicos compatibles (tabla 1). De hecho. se ha reconocido una variedad de CEP de los pequeños conductos en la que no se aprecian anomalías colangiográ cas. La Tabla 1 Terminología de la enfermedad de los conductos biliares en la colangitis esclerosante primaria Término diagnóstico Colangitis esclerosante primaria (CEP) clásica CEP de los conductos intrahepáticos CEP de los conductos extrahepáticos CEP de los pequeños conductos Colangiopatía Afectación combinada de los conductos pequeños y grandes Afectación exclusiva de los conductos intrahepáticos Afectación exclusiva de los grandes conductos Normal Biopsia hepática Típica Típica No diagnóstica Típica . con anomalías de las pruebas hepáticas. Descubrimiento casual en la laparotomía. en la mayoría de las circunstancias sigue siendo así. distinta de la colecistectomía simple Coledocolitiasis con rmada antes de la aparición de los síntomas Documentación de anomalías bioquímicas. la colangitis esclerosante no debe cali carse como primaria si se advierten causas reconocibles.1388 GORDON Técnicamente. Muchos de estos sujetos sufren una EII asociada que ha sido vigilada periódicamente. Con todo. Colangitis recidivante. no debe considerarse que el paciente sufra una CEP en los casos siguientes: Cirugía previa de los conductos biliares. fatiga. En general. El comienzo gradual de fatiga progresiva y prurito seguidos de ictericia representan el síndrome más habitual que lleva al diagnóstico. los pacientes acuden sin síntomas ni signos pero con un per l bioquímico colestásico identi cado en una exploración rutinaria. como las enumeradas en el cuadro 1.

Estos episodios de colangitis bacteriana recurrente afectan más a los pacientes con CEP que han sido operados previamente de la vía biliar. suele exigir una colangiografía acompañada o no de biopsia hepática. mediante coledocoenterostomía. Conviene reseñar que la CUC asociada a la CEP suele afectar a una parte importante del . Otras veces. La más común e importante es la EII y. Por último. el paciente mani esta prurito y fatiga que pueden asociarse a orinas colúricas. Algunas formas de presentación extremadamente raras merecen comentario aparte: Pacientes con ebre recurrente y septicemia de origen desconocido. la CUC. por ejemplo. sobre todo si se dan en un varón joven con EII. dentro de ella. Pacientes con proctocolectomía remota e ileostomía que acuden por sangrado por varices alrededor del estoma. la colangiografía intraoperatoria revelará alteraciones características de la CEP. Luego. heces acólicas e ictericia. puesto que la colitis de Crohn o la ileocolitis de Crohn se asocian en muchas menos ocasiones. Pacientes con EII y diagnóstico previo de hepatitis crónica idiopática o crónica activa autoinmunitaria que no responde al tratamiento inmunodepresor habitual. como ascitis o hemorragia digestiva alta por varices gastroesofágicas. sea una exploración de un tumor maligno o cirugía de la obesidad. Pacientes con esteatorrea y pérdida de peso causadas por una insu ciencia exocrina pancreática o una celiaquía concomitantes. Esta constelación de síntomas y signos.COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1389 Tabla 2 Síntomas y signos en el momento del diagnóstico de la colangitis esclerosante primaria Síntomas o signos Fatiga Prurito Ictericia Pérdida de peso Fiebre Hepatomegalia Esplenomegalia Hiperpigmentación Xantomas Frecuencia (%) 75 70 65 40 35 55 30 25 4 colangiografía está indicada para con rmar el diagnóstico de sospecha. los síntomas iniciales re ejan complicaciones de una hepatopatía avanzada. A veces. El diagnóstico se puede sospechar en la laparotomía al palpar un colédoco con forma de cuerda y duro. Enfermedades asociadas Se conocen diversas enfermedades asociadas a la CEP (cuadro 2). el paciente puede someterse a laparotomía diagnóstica por otros motivos. Los pacientes también pueden manifestar episodios de ebre y dolor abdominal asociados o no a ictericia.

a menudo respeta el recto y es más común en hombres con CEP que en mujeres. las complicaciones de la CEP se clasi can en dos grandes epígrafes: generales (es decir. la tiroiditis. pero algunos pacientes con CEP y CUC precisan colectomía por los síntomas de colitis. las alteraciones premalignas o las alteraciones malignas. Complicaciones Como se muestra en el cuadro 3. El diagnóstico de EII precede en general al de la CEP pero no siempre. La colangitis puede ocurrir tras la proctocolectomía por la EII. las pruebas bioquímicas habituales. la colangiografía y los rasgos histológicos hepáticos. al igual que la EII y la celiaquía. el síndrome de Sjogren. y la colangitis y la EII pueden diagnosticarse simultáneamente. la CEP posiblemente sea una enfermedad debida a alteraciones inmunitarias. la hepatitis autoinmunitaria.1390 GORDON Cuadro 2. Otros rasgos de esta asociación son: No hay ninguna diferencia entre las pacientes con CEP sola o asociada a EII en cuanto a los síntomas y signos hepatobiliares. Otras enfermedades autoinmunitarias asociadas a la CEP son la artritis reumatoide. comunes a otras formas de hepatopatía . La EII asociada a la CEP suele producir pocos o ningún síntoma. porque apoya la hipótesis de que. Enfermedades asociadas a la colangitis esclerosante primaria EII ´ Celiaquıa Sarcoidosis ´ Pancreatitis cronica Artritis reumatoide Fibrosis retroperitoneal Tiroiditis ´ Sındrome de Sjogren Hepatitis autoinmunitaria Esclerodermia generalizada Lupus eritematoso Vasculitis Enfermedad de Peyronie ´ Nefropatıa membranosa Bronquiectasias ´ Anemia hemolıtica autoinmunitaria ´ ´ ´ Purpura trombocitopenica idiopatica Histiocitosis X ´ Fibrosis quıstica Eosinofilia colon. la vasculitis y la eosino lia. Hay que destacar la importancia de la asociación de la celiaquía con la CEP.

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1391 Cuadro 3. los pacientes con CEP que se someten a proctocolectomía por una CUC asociada. Pese al estudio activo. no se ha aclarado aún la patogenia. la presencia de una estenosis dominante (es decir. con ileostomía tradicional o continente. de hecho. La colelitiasis parece más frecuente entre los pacientes con CEP que en la población general. las estenosis dominantes benignas son difíciles de separar de una estenosis de alto grado por un adenocarcinoma de la vía biliar. Como la mayoría de los pacientes son hombres jóvenes. entre los que la colelitiasis es poco habitual. en concreto la osteoporosis. suelen presentar varices alrededor del estoma como consecuencia de la hipertensión portal. A pesar de que la colangitis afecte habitualmente a todo el sistema biliar. en menos ocasiones. Alrededor de la mitad de los pacientes con CEP presentan valores de la densidad mineral ósea inferiores al umbral de fractura [12]. La insu ciencia hepática y la hipertensión portal se producen de la misma manera en la CEP que en otras hepatopatías crónicas. 2) puede originar un deterioro rápido de la ictericia y motivar episodios clínicos recidivantes de colangitis bacteriana. En cambio. El tratamiento de estas complicaciones se parece al de cualquier otra forma de hepatopatía crónica. sangran con cierta frecuencia y obligan a realizar . es frecuente. Complicaciones de la colangitis esclerosante primaria Complicaciones generales ´ Insuficiencia hepatica ´ Hipertension portal ´ Osteodistrofia hepatica Esteatorrea Deficiencia de vitaminas liposolubles Complicaciones especı´ficas Estenosis dominante Colelitiasis/coledocolitiasis Adenocarcinoma de los conductos biliares Varices periestomales crónica) y especí cas (es decir. más propias de la CEP). Las cifras de vitaminas y hormonas y la gravedad de la CEP y de la CUC no se correlacionan con la gravedad de la osteopatía. a la celiaquía o pancreatitis crónica asociadas. una zona localizada de estrechamiento de alto grado) ( g. posiblemente la colangitis aumente la frecuencia de los cálculos. La osteodistro a. las complicaciones peculiares de la CEP plantean problemas especiales y complejos de tratamiento. Es más. Por último. Por último. La CEP también puede complicarse con una coledocolitiasis motivada por cálculos de pigmento. aproximadamente el 25% de aquellos muestran cálculos biliares en el cribado ecográ co [13]. Estas varices duelen. la malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles que se observa en esta enfermedad suele obedecer a una carencia intraluminal de ácidos biliares secundaria a la colestasis y.

hipertensión portal y CUC de larga duración. La frecuencia del colangiocarcinoma aumenta con respecto a la población general. De hecho. Se ha evaluado la utilidad diagnóstica del marcador tumoral CA19-9 para los pacientes con CEP. la mayoría de los autores consideran que la CEP es una lesión premaligna. en general. de 100 U/ml. la colangitis se diagnostica a una edad más avanzada y muestra alteraciones progresivas en la colangiografía. a veces. elevaciones importantes del CA19-9. Antes del diagnóstico clínico del colangiocarcinoma los pacientes muestran. respectivamente [18]. Los factores de riesgo para la aparición del adenocarcinoma de la vía biliar entre los pacientes con CEP son la EII. Estenosis dominante ( echa) en el hilio biliar. mientras que las revisiones clínicas. se conocen también jóvenes con una CEP temprana aquejados de esta grave complicación. No obstante. Los pacientes con CEP y adenocarcinoma de la vía biliar suelen sufrir cirrosis. y sólo revierten cuando se alivia la hipertensión portal. el consumo de alcohol. que el colangiocarcinoma aparece en el sistema biliar de pacientes con CEP previa.1392 GORDON Figura 2. Colangiocarcinoma En la actualidad. Si se aplica un valor bajo de corte. en principio mediante un trasplante ortotópico de hígado o con una derivación portosistémica intrahepática transyugular [14]. El colangiocarcinoma debe sospecharse siempre ante todo paciente de CEP que experimente un deterioro repentino y rápido de su situación clínica o bioquímica. Se ha demostrado de forma inequívoca. pero no todos. el adenocarcinoma de la vía biliar representa la complicación más letal y devastadora de la CEP. la sensibilidad y la especi cidad de CA19-9 para detectar el colangiocarcinoma ascienden al 75 y al 80%. pero las cifras absolutas varían. del mismo modo que se considera que la CUC es una lesión premaligna del colon. Los estudios de autopsia revelan una frecuencia situada entre el 20 y el 43%. apuntan a una frecuencia cercana al 10% [15].17]. el tabaquismo y la diabetes [16. Esta observación implica que el tumor podría reconocerse mientras si se encuentra en un estadio oculto y potencialmente . a través de observaciones clínicas. transfusiones. incluida la experiencia de pacientes con CEP sometidos a trasplante ortotópico de hígado.

la mayoría de los pacientes muestran alteraciones. a medida que avanza la enfermedad. Diagnóstico Pruebas bioquímicas Prácticamente todos los pacientes con CEP presentan elevaciones de la fosfatasa alcalina en el suero. aunque en un grado leve o moderado. es complejo y muy poco e caz. aunque los márgenes operatorios suelen ser positivos y rara vez se obtiene una curación. está justi cada la resección quirúrgica. pero el cepillado citológico no suele resultar concluyente. La supervivencia después del trasplante hepático por colangiocarcinoma es bajísima y las tasas a los 3 años oscilan entre el 0 y el 39% [22–24]. lo que supone un riesgo acumulativo del 20% para toda la vida [19. Incluso los colangiocarcinomas descubiertos casualmente en un hígado explantado de un paciente con CEP sometido a trasplante tienden a recidivar.20]. En el momento del diagnóstico. Las tasas de supervivencia a los 5 años oscilan entre el 9 y el 28% [21]. Las cifras de bilirrubina pueden uctuar notablemente: los valores altos denotan progresión de la enfermedad o aparición de complicaciones. sobrepuesto a la CEP. El tratamiento de un colangiocarcinoma sospechado o con rmado. casi siempre hasta el triple del límite superior de la normalidad (tabla 3). Del 0.5% de los pacientes presentan un adenocarcinoma superpuesto de la vía biliar cada año. la fosfatasa alcalina sérica resulta normal.6 al 1. el diagnóstico de colangiocarcinoma. De manera similar. Una cifra normal de CA19-9 de un paciente con CEP no descarta. como estenosis benigna dominante o adenocarcinoma superpuesto en la vía biliar. de la mitad a dos tercios de los pacientes con CEP mani estan una elevación de la bilirrubina sérica total. Rara vez. Las anomalías de la albúmina sérica y de la protrombina son raras en el momento del diagnóstico pero. La neoplasia maligna recidiva de forma casi constante. Si se puede resecar la lesión en el quirófano y el paciente no es candidato al trasplante. Los pacientes con CEP corren más riesgo de sufrir colangiocarcinoma.COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1393 tratable. sin embargo. Las cifras Tabla 3 Pruebas bioquímicas de la colangitis esclerosante primaria en el momento del diagnóstico Prueba Fosfatasa alcalina sérica Transaminasas séricas Bilirrubina sérica Albúmina sérica Tiempo de protrombina Cobre sérico Ceruloplasmina sérica Cobre urinario Porcentaje de pacientes con resultados anómalos 99 95 65 20 10 50 75 65 . la mayoría de los pacientes muestran un incremento de las aminotransferasas de aspartato o alanina en el suero. El diagnóstico se puede establecer por la CRE.

que no siempre se visualizan con la CRE. g. Evaginaciones seudodiverticulares. Es más. Los signos radiológicos más habituales del síndrome son: Estenosis anulares multifocales con distribución difusa y segmentos intercalados de conductos normales o ligeramente dilatados (v. una eosino lia rara en grado leve o moderado. esta prueba no permite. el título de anticuerpos suele ser bajo. la evitación de la pancreatitis. su especi cidad es mucho menor. cepillar los conductos biliares. la ausencia de sedación consciente y el carácter no invasivo de la prueba. La CPRM no sólo visualiza el árbol biliar intrahepático y extrahepático sino también los conductos proximales a las estenosis más intensas. Aunque las cifras de la inmunoglobulina (Ig) M en el suero aumenten en la CEP. por ejemplo. poliquistosis hepática y linfoma— también producen estrechamiento y deformidad de los conductos biliares en la colangiografía. cirrosis avanzada. puesto que se han detectado los mismos anticuerpos entre pacientes con CUC. No obstante. el diagnóstico exige un colangiograma característico. Por ejemplo. Estenosis cortas en banda. Hace poco se comprobó que el 80% de los pacientes con CEP presentaban pANCA [10]. las pruebas de los anticuerpos antimitocondriales suelen resultar negativas y. dilatarlos con . Colangiografía La mayor frecuencia con que se diagnostica la CEP se debe a la disponibilidad de técnicas colangiográ cas endoscópicas y transhepáticas. se pueden dañar los conductos pancreático principal y cístico. Hasta hace poco no había marcadores serológicos que hicieran pensar en el síndrome de la CEP. como. cuando dan positivo. De manera similar. Sin embargo. Las anomalías colangiográ cas pueden limitarse a los conductos intrahepáticos y extrahepáticos proximales. A pesar de la alta sensibilidad de pANCA. De hecho. 1). Las alteraciones en el metabolismo del cobre re ejan la naturaleza colestásica del síndrome.1394 GORDON séricas de cobre y ceruloplasmina aumentan de manera general y la excreción urinaria de cobre se acelera. En la CEP se advierten a veces otras anomalías de laboratorio. hepatitis crónica activa autoinmunitaria y otros trastornos hepatobiliares. Los pANCA suelen persistir después del trasplante hepático. enfermedad de Crohn. Además. Otras ventajas de la CPRM son la evitación de radiaciones. casi nunca alcanzan los valores de la CBP. Otras enfermedades difusas —metástasis. los anticuerpos antimúsculo liso y antinucleares (50%) muestran sólo positividad ocasional [10]. la resonancia magnética ha mejorado mucho y la colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) brinda la posibilidad de realizar una prueba diagnóstica no invasiva [25. si bien en un estudio se ha descrito un pronóstico menos favorable entre los pacientes con positividad para pANCA que entre aquellos con negatividad. en la mayoría de los casos. En los últimos años. La actividad de la enfermedad no se correlaciona ni con la positividad ni con el título de pANCA.26]. los valores hepáticos de cobre de la mayoría de los pacientes aumentan a menudo hasta el margen hallado en la enfermedad de Wilson. rara vez cuesta diferenciar estas anomalías de la constelación característica de signos radiológicos presentes en la CEP. por ejemplo.

Figura 3. si no todos. anomalías de los conductos biliares o ambos.COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1395 balón o colocar prótesis. no aparecen anomalías más allá de la placa limitante Fibrosis periportal con o sin in amación extendida más allá de la placa limitante. puede haber brosis o edema. No obstante. La mayoría de los pacientes. Tabla 4 Sistema de estadi cación de Ludwig de la colangitis esclerosante primaria según la histología hepática Estadio portal (estadio 1) Hepatitis portal. Biopsia hepática de un paciente con colangitis esclerosante primaria en la que se observa una brosis en capas de cebolla alrededor de un conducto biliar. reseñados en la tabla 4. La tabla 4 muestra el sistema de estadi cación elaborado por Ludwig. apuntan con fuerza al síndrome. Biopsia hepática Los rasgos esenciales en las muestras de biopsia hepática son la brosis periductal concéntrica (en capas de cebolla) y la in amación. muestran una colangitis broobliterativa (colangitis obliterativa no supurativa crónica) en la biopsia. la proliferación de conductos biliares alternando con obliteración ductal y la ductopenia ( g. esta lesión casi diagnóstica no suele observarse en las muestras de biopsia hepática de los pacientes con CEP. necrosis pontina o ambas Cirrosis biliar Estadio periportal (estadio 2) Estadio septal (estadio 3) Estadio cirrótico (estadio 4) . con la CRE. si fuera necesario. parece razonable empezar el estudio con una CPRM y continuar después. según la experiencia acumulada en estos pacientes. Por desgracia. otros hallazgos histológicos de la biopsia. 3). Por eso. puede haber necrosis en sacabocados Fibrosis septal.

pueden existir factores genéticos. la colangitis obliterativa brosa. La CEP ha de ser el diagnóstico principal de trabajo ante un varón con . A continuación. Etiología La causa de la CEP se desconoce. como la colestasis periportal. De hecho. El escenario más verosímil sobre la etiopatogenia se basa en la exposición de una persona genéticamente predispuesta a una noxa aguda para el sistema biliar. El diagnóstico de la enfermedad no suele plantear problemas si el clínico conoce el síndrome. los conductos biliares experimentarían una alteración que los marca como si fueran extraños y lleva a su destrucción por mecanismos autoinmunitarios. Se ha señalado también una mayor autorreactividad de los linfocitos T supresores/citotóxicos de la sangre periférica entre los pacientes que presentan esta enfermedad [27]. el depósito de cobre y los granulomas. Por el contrario. la elevación de la IgM. la lesión ductal orida y clásica no se observa en la CEP y es casi patognomónica de la CBP. Otras líneas más directas que apoyan la base inmunitaria del proceso son la inhibición de la migración leucocitaria por los antígenos biliares. para interpretar mejor la biopsia. dos enfermedades atribuidas a alteraciones del sistema inmunitario. no se aprecia en la CBP. Más aún. Además. Infección vírica. Predisposición genética. Las piezas de biopsia de los pacientes con una hepatitis idiopática o autoinmunitaria también pueden demostrar alteraciones compatibles con una colangitis pleomorfa o brosa. Así. Toxicidad por cobre. En la actualidad. Mecanismos inmunitarios. la característica esencial de la CEP. la CEP se asocia a la CUC y. en las enfermedades autoinmunitarias es frecuente observar el antígeno leucocitario humano (HLA) B8 y este ocurre más veces en las personas con una CEP que en la población general. la presencia de inmunocomplejos circulantes. la CBP posee muchos rasgos histológicos en la biopsia que se superponen con los de la CEP. hay que separar las anomalías detectadas en la biopsia hepática de los pacientes con una CEP de aquellas de los pacientes que sufren CBP. la patogenia se vincula fundamentalmente con alteraciones inmunitarias. factores adquiridos o ambos. quizá una infección vírica pasajera.1396 GORDON Histológicamente. hace poco se ha comprobado que las células que destruyen los conductos biliares en la CEP son linfocitos T. obstrucción extrahepática prolongada y hepatitis autoinmunitaria. a la celiaquía. Toxinas absorbidas en el colon. la menor eliminación de estos y el mayor catabolismo del complemento. Ácidos biliares tóxicos. Estos factores comprenden: Bacteriemia portal. Lesión arteriolar isquémica. se precisa una colangiografía. Con todo. en menor medida.

en efecto. tanto sintomáticos como asintomáticos. En general. el 29%. un 10% adicional fueron remitidos para trasplante de hígado. vigilados retrospectivamente durante una media de 6 años. pero de los conductos grandes. los investigadores calcularon una supervivencia a los 9 años del 75% [31]. Estas y otras investigaciones hacen pensar. algunos datos indican que la CEP tiene un pronóstico relativamente favorable.2%) con una enfermedad de los pequeños conductos que evolucionó hacia otra de los grandes presentó un colangiocarcinoma. El 23% de los miembros del primer grupo evolucionaron hacia una enfermedad de los conductos grandes en una mediana de 7. el 34% de ellos fallecieron por la hepatopatía de base o por la aparición de un colangiocarcinoma.COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1397 anomalías colestásicas crónicas y EII. todo lo que se precisa para el diagnóstico es una colangiografía idónea en el entorno clínico adecuado. La supervivencia mediana estimada en ese grupo fue de 12 años [30]. En un examen retrospectivo basado en datos históricos de 42 pacientes. la mayoría de los expertos coincidirían en que se trata de un síndrome habitualmente progresivo que produce complicaciones importantes asociadas a la colestasis crónica. Durante el estudio. cuesta describir la historia natural y el pronóstico de esta enfermedad. hipertensión portal. el primer estudio diagnóstico fundamental es la colangiografía (bien CPRM o CRE). Un paciente (1. pero su valor principal reside en una estadi cación histológica exacta y en su capacidad pronóstica. La supervivencia mediana desde el momento del diagnóstico alcanzó 12 años [28]. y el 31%. según algunos estudios recientes. se redujo en comparación con la población estadounidense de la misma edad. el 66% experimentaron una progresión histológica de la enfermedad. sexo y raza [29]. La biopsia hepática también puede ayudar a con rmar el diagnóstico. La supervivencia de los pacientes. En otro informe sobre más de 100 pacientes con CEP. No obstante. se apreció que el 16% habían fallecido por insu ciencia hepática y que un 21% adicional habían recibido un trasplante por hepatopatía avanzada. En este período. El mayor de los estudios en los que se ha abordado el tema incluyó datos de 174 pacientes con CEP. Estas cifras son mejores que en el 12% de los miembros del grupo con . En otros estudios se ha indicado que el proceso podría seguir una evolución más benigna. Así pues. Evolución natural La información relativa a la historia natural de la CEP está cambiando.4 años. Se vigiló durante 6 años a un subgrupo de 45 pacientes con CEP sintomática. vigilados durante una media de 56 meses. Los autores de algunos estudios escandinavos calcularon un período medio de supervivencia de 17 años para los pacientes con CEP [32]. Hace poco se comparó a un grupo de 83 pacientes con CEP de pequeños conductos frente a una cohorte comparada al azar de pacientes con la misma enfermedad. una insu ciencia hepática que causó su muerte o que exigió un trasplante de hígado. que la CEP es una entidad progresiva que suele causar la muerte por insu ciencia hepática. Al no tener idea sobre la patogenia y dada la naturaleza ocasionalmente variable y a menudo imprevisible del síndrome. En estas circunstancias.

Predecir la supervivencia basándose en los rasgos clínicos. pero requieren una validación cruzada y un examen antes de que se certi que su verdadera utilidad. análisis retrospectivo y carencias de diseño (p. el estadio histológico hepático y la presencia o ausencia de esplenomegalia [34]. una enorme importancia para establecer el momento oportuno del trasplante hepático. EII. sesgo en el adelanto diagnóstico. una brosis portal y cirrosis biliar. en última instancia. que presentaron un colangiocarcinoma. . progresión clínica silente. adelanto del diagnóstico. el resultado global es que los conductos biliares interlobulillares y septales se obliteran y dejan de funcionar. con las que se calculan las puntuaciones de riesgo y se trasladan a una curva de supervivencia individual en cualquier momento de la evolución. Además.. la bilirrubina sérica. bioquímicos o histológicos reviste. Uno de los propósitos fundamentales del análisis de la historia natural de la CEP es determinar con más exactitud la velocidad de su progresión y estimar la supervivencia de cada paciente en un determinado momento de la enfermedad. aspartato aminotransferasa. Cuando desaparece un número crítico de conductos. ej. Las variables identi cadas son la edad. los pacientes con la enfermedad de los pequeños conductos presentaron un período de supervivencia sin trasplante signi cativamente mayor que los del otro grupo (13 años frente a 10 años) [33]. seguimiento corto. Suponiendo que la enfermedad evolucione hacia un síndrome ductopénico con daño de los conductos biliares grandes y pequeños. la solidez de las pruebas actuales indica que la CEP es una enfermedad progresiva. enfermedad intestinal in amatoria. surge la colestasis y. Tabla 5 Factores clínicos independientes utilizados en los modelos pronósticos de la colangitis esclerosante primaria Multicéntrico [34] Edad Bilirrubina Estadio histológico Hemoglobina EII Kings College [30] Edad Hepatomegalia Estadio histológico Esplenomegalia Fosfatasa alcalina Modelo de Mayo [28] Edad Bilirrubina Estadio histológico Esplenomegalia — Sueco [35] Edad Bilirrubina Estadio histológico — — Mayo revisado [36] Edad Bilirrubina Albúmina AST Sangrado por varices Abreviaturas: AST. incluso considerando estas diferencias. datos incompletos. Este y otros modelos (tabla 5) proporcionan cierta evidencia objetiva sobre la progresión de la enfermedad y la estimación de la supervivencia. Estas diferencias en la historia natural de la CEP se pueden explicar de diversas maneras: variabilidad intrínseca de la enfermedad. Cinco centros mundiales de prestigio interesados en la CEP combinaron sus datos para elaborar un modelo pronóstico sustentado en cuatro variables independientes. patrones diferentes de remisión y sesgo de duración).1398 GORDON enfermedad de los grandes conductos. número reducido de pacientes. asimismo. No obstante.

inmunodepresores y preparados anti brogénicos (cuadro 4). cuando aparecen complicaciones como sangrado por varices. Este enfoque se podrá modi car en el futuro cuando se conozca mejor la historia natural del síndrome. El AUDC mejora. según se ha comprobado. De manera similar. diversos parámetros bioquímicos. este puede estar dirigido a aliviar los síntomas. la fosfatasa alcalina y la alanina aminotransferasa . Si se toma la decisión de intervenir terapéuticamente. corregir las complicaciones o modi car la enfermedad hepatobiliar de base. Recientemente. La primera decisión sobre el tratamiento que debe tomar el médico es si un paciente con CEP recién diagnosticada precisa alguna intervención. las complicaciones de la CEP incluyen las que son relativamente especí cas de este síndrome colestásico crónico. Supresión de la expresión de antígenos anómalos de clase 1 del HLA en las membranas hepatocíticas. el interés se ha centrado en el uso del ácido ursodesoxicólico (AUDC). Se han propuesto tres posibles mecanismos de acción: Protección directa frente a las sales biliares endógenas hepatotóxicas. Tratamiento médico Las modalidades conservadoras para tratar la enfermedad hepatobiliar de base en la CEP se han centrado sobre todo en el uso de coleréticos. El prurito y las carencias de vitaminas liposolubles son problemas frecuentes para los pacientes con CEP y parece razonable un enfoque terapéutico convencional. Parece razonable observar al paciente asintomático con mínimas interacciones de las pruebas hepáticas y una lesión histológica temprana en la biopsia del hígado. Una vez evaluada la intervención. ej. Existen tratamientos para las complicaciones principales especí cas. manipulación mecánica y cirugía. Como ya se ha señalado. Otra posibilidad es plantear un tratamiento experimental en el contexto de un ensayo randomizado controlado. entre otros la bilirrubina sérica. Inhibición competitiva de la absorción de sales biliares endógenas hepatotóxicas por el íleon terminal.. el clínico dispone de tres categorías terapéuticas frente a la CEP: tratamiento médico. el epímero 7b del ácido quenodesoxicólico.COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1399 Tratamiento El tratamiento de la CEP plantea problemas al clínico debido a la serie de síntomas y complicaciones que pueden aparecer sin un tratamiento especí co e caz de la enfermedad hepatobiliar de base. Aunque se trata de un fármaco colerético que disuelve los cálculos de colesterol. hay que reconocer claramente los objetivos del tratamiento. uso de betabloqueantes. En concreto. obliteración endoscópica de las varices o derivación portosistémica intrahepática transyugular). pero su mecanismo de acción en la CEP se desconoce. pero su e cacia varía mucho. hay que contemplar intervenciones adecuadas (p.

a saber. randomizado y controlado de EE. En estos momentos se lleva a cabo un amplio ensayo patrocinado por los National Institutes of Health (NIH) sobre el tratamiento de la CEP con dosis altas de AUDC [42]. En pequeños estudios piloto se ha indicado que las dosis más altas (25 a 30 mg/kg/día) probablemente surtan más efecto que las aplicadas hasta ahora [40. En un gran ensayo prospectivo. Por ahora. En un estudio escandinavo randomizado controlado se administraron 17 a 22 mg/kg/día de AUDC y tampoco se apreció ningún efecto sobre la calidad de vida o la supervivencia sin trasplante. pero no retrasa la evolución de la enfermedad ni prolonga la supervivencia [37]. UU. osteoporosis y mayor . Las observaciones no controladas de un reducido número de pacientes con un componente in amatorio marcado de la CEP revelan una respuesta impresionante a los corticoides administrados por vía oral. En ensayos no controlados se han evaluado diversos preparados que modi can el sistema inmunitario. En un pequeño ensayo controlado sobre el lavado biliar con corticoides frente a un placebo no se hallaron diferencias entre un grupo y otro [43]. Opciones terapeuticas frente a la colangitis esclerosante primaria ´ Tratamiento medico De soporte Posible tratamiento definitivo ´ Coleretico ´ ´ Acido ursodesoxicolico Inmunodepresor Prednisona Azatioprina Ciclosporina Metotrexato ´ Antifibrogenico Colchicina ´ Tratamiento mecanico Colangioplastia ´ Tratamiento quirurgico ´ ´ Tecnicas de reconstruccion del tracto biliar ´ Proctocolectomıa ´ Trasplante de hıgado (ALT). pero es posible que este estudio no contara con su ciente poder estadístico [39]. en otros estudios no controlados no se apreció ningún efecto bene cioso.41]. Los riesgos de los corticoides por vía sistémica en la CEP resultan altos.1400 GORDON ´ Cuadro 4. no se debe recomendar este fármaco para el tratamiento de la CEP fuera de ensayos controlados. Se han utilizado corticoides por las vías tópica y sistemática en varios pequeños estudios. se puso de mani esto que las dosis de 12 a 15 mg/kg/día carecen de efectos sobre la histología hepática o la supervivencia sin trasplante [38].

Por último. la plasmaféresis. D. se ha evaluado frente a esta enfermedad. La colchicina. En un estudio randomizado de 84 pacientes se aplicó tratamiento con colchicina o un placebo y no se apreció ninguna mejora de los parámetros bioquímicos. como la pancreatitis y la celiaquía. La esteatorrea coexiste a menudo con la carencia de vitaminas liposolubles. La medida más prudente. el tratamiento con in iximab tampoco resulta útil [45]. la manipulación del árbol biliar también puede ocasionar una colangitis. sola o combinada con la prednisona. consiste en la colangioplastia. un preparado anti brogénico. Se dispone de opciones para tratar el prurito colestásico. carencia de vitaminas liposolubles y osteoporosis. la rifampina.44]. Además. como la colestiramina. aparte del trasplante hepático. De hecho. E y K. el fenobarbital. no se conoce ningún otro tratamiento e caz. represente una opción e caz para tratar la CEP. controlado con placebo y randomizado de 24 pacientes con CEP. 2) proctocolectomía si el paciente presenta . Hay que contemplar causas distintas de la CEP. el tacrolimus y la pentoxi lina no han resultado e caces en los ensayos controlados [37. Por desgracia. deberían recibir tratamiento con antibióticos de amplio espectro [37]. Tratamiento quirúrgico Se pueden plantear tres intervenciones quirúrgicas frente a la CEP: 1) técnicas de reconstrucción del tracto biliar.39]. esteatorrea. sin estenosis dominantes. El análisis con un modelo retrospectivo señala que la colangioplastia mejora la supervivencia [47]. el prurito tiende a disminuir en las fases avanzadas. la ciclosporina. la creciente experiencia con la dilatación de estenosis de pacientes sintomáticos que sufren una CEP hace pensar que la dilatación con balón alivia el prurito y reduce la frecuencia de los episodios colangíticos secundarios a las estenosis dominantes. se trata de una medida razonable cuya e cacia no se ha establecido en ensayos randomizados. por otro lado. El prurito puede resultar especialmente invalidante y no se correlaciona con la progresión de la enfermedad. A veces se precisan suplementos de vitaminas A. la azatioprina. la osteoporosis y las fracturas consiguientes por compresión son frecuentes en la CEP. De hecho. comporta el riesgo de que aparezcan microorganismos resistentes. Las complicaciones debidas a la colestasis asociada a la CEP abarcan prurito. clínicos o histológicos tras un seguimiento de 35 meses [46]. Por eso. Sin embargo. no resulta probable que la colchicina. Algunos proponen la pro laxis antibiótica a los pacientes con episodios frecuentes de colangitis. Otros preparados inmunomoduladores como el metotrexato.COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1401 probabilidad de infección. cuando surgen ictericia o colangitis bacteriana o existe un alto riesgo de colangiocarcinoma. La dilatación de estenosis biliares críticas (colangioplastia) de un paciente asintomático plantea dilemas. la intervención temprana puede prevenir los episodios futuros de colangitis. Los antibióticos son ine caces para el 10 al 15% [9] de los pacientes que experimentan estenosis dominantes en el tracto biliar que producen síntomas colestásicos y. Según un pequeño estudio doble ciego. pueden retrasar el diagnóstico. Los pacientes con episodios recidivantes de colangitis. los antagonistas opiáceos y el ondansetrón. el carbón activado. En los ensayos controlados se ha probado que el AUDC no surte efecto frente al prurito asociado a la CEP [38.

debe recordarse que algunos cirujanos fomentan un tratamiento quirúrgico radical de la misma colangitis aplicando técnicas imaginativas para el drenaje biliar interno y externo. El autor considera la reparación del tracto biliar como una intervención de la misma categoría que la dilatación con balón en la estenosis dominante. Esta es una cuestión importante. colangiográ cos e histológicos hepáticos de 53 pacientes con CEP más CUC. no sólo porque se necesita un tratamiento favorable de la CEP. no hay ningún ensayo controlado al respecto. La aparición de nuevas complicaciones.1402 GORDON además CUC. incluida la CEP. sino también porque la proctocolectomía de los pacientes con ambas enfermedades comporta una enorme morbilidad. Trasplante hepático El trasplante ortotópico de hígado es una consideración realista para los pacientes con cualquier tipo de hepatopatía avanzada. Se comparó a los pacientes operados mediante proctocolectomía (n ¼ 23) con los no operados (n ¼ 30) durante 4 años. al extirpar el colon. fracaso del tratamiento médico. aparición de una displasia persistente de alto grado). como las descritas más arriba. Según estos datos. parece razonable una coledocoduodenostomía. es decir. La proctocolectomía está indicada para un paciente con CEP y CUC que cumpla las indicaciones tradicionales de la colitis (p. un procedimiento paliativo cuyo objetivo es aliviar los síntomas más que alterar curso natural de la enfermedad hepatobiliar. en los que no resulta factible la dilatación con balón a través de la vía percutánea o endoscópica o esta ha fracasado. el autor se reserva los procedimientos de drenaje quirúrgico hepatobiliar para los casos excepcionales con prurito intenso e ictericia o colangitis bacteriana recidivante y estenosis extrahepática dominante. . De hecho. Hasta mediados de los años noventa se desconocía la importancia de la proctocolectomía para el tratamiento de la CEP asociada a la CUC. En tales casos. Muchos de estos pacientes padecen sangrados graves y a menudo potencialmente mortales provenientes de estas varices de la pared abdominal. la progresión histológica de la biopsia hepática y la supervivencia no di rieron entre los dos grupos [48]. bioquímicos. Pese a que estas técnicas podrían proporcionar un bene cio sintomático pasajero a algunos pacientes con ictericia y prurito motivado por una estenosis dominante. ese mismo resultado se puede alcanzar siempre con alguna intervención mecánica no quirúrgica. La proctocolectomía con ileostomía continente o convencional determina la aparición de varices alrededor del estoma en por lo menos el 25 al 50% de los pacientes con CEP. No obstante. que el autor sepa. Esta complicación se evita con una anastomosis entre la bolsa ileal y el ano en lugar de una ileostomía convencional de Brooke. Por eso. y 3) trasplante ortotópico de hígado. no parece que la proctocolectomía para la CUC resulte bene ciosa para la CEP cuando el paciente sufre ambas enfermedades. se puede modi car la progresión de la enfermedad hepatobiliar de base de un paciente aquejado de las dos enfermedades. ej.. El grupo de la Mayo Clinic examinó prospectivamente los efectos de la proctocolectomía en la progresión de los rasgos clínicos. La justi cación de esta técnica es que. los cambios seriados de las pruebas bioquímicas.

seguidos de braquiterapia endoscópica y laparotomía exploratoria. probablemente por los efectos inmunomoduladores y antiin amatorios de los inmunodepresores. La incidencia del cáncer de colon aumenta a veces tras el trasplante de hígado de pacientes con CEP asociada a CUC. el grupo de la Mayo Clinic publicó su experiencia con una población muy selecta de pacientes cuyo carcinoma tenía un diámetro máximo inferior a 3 cm y no se había propagado fuera del hígado. Recientemente. las complicaciones quirúrgicas tempranas después del trasplante hepático quizá sean más frecuentes entre los pacientes con CEP. más frecuente en estos pacientes). El sistema de puntuación Model of End-stage Liver Disease (MELD) ha sido validado para pacientes con CEP [50]. Sin embargo. habitualmente progresivo y ocasionalmente mortal para el que no existe en este momento ningún tratamiento . se ha comprobado que el trasplante hepático prolonga signi cativamente la supervivencia de los pacientes con una colangitis terminal. lo que subraya la importancia de la vigilancia anual continuada del cáncer de colon en estos casos. la estenosis biliar difusa se observa más a menudo entre los pacientes con colangitis que han sido trasplantados que en otras hepatopatías. aunque hay otras causas de estenosis biliar después del trasplante (p. no se trata de un efecto universal. Por último. En general. después del trasplante hepático de pacientes con CEP pueden aparecer problemas especí cos. los síntomas asociados a la EII suelen mejoran o permanecen quiescentes después del trasplante de hígado en los casos de CEP asociada a EII. En este momento.. las tasas de supervivencia a los 5 años varían entre el 75 y el 85% [49].COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA 1403 sigue siendo la única alternativa terapéutica que puede salvar la vida y. Los pacientes que resultaron aptos para continuar el protocolo recibieron después quimioterapia y un trasplante de hígado rápido. Los datos recientes indican que el resultado del trasplante hepático no di ere entre los pacientes con CEP y quizá sea más favorable que en otras hepatopatías crónicas no infecciosas ni malignas. representa el tratamiento más idóneo para la enfermedad avanzada. el colangiocarcinoma se considera una contraindicación para el trasplante. Por ejemplo. re ujo del contenido intestinal con una colangitis química o bacteriana asociadas y relacionadas con la anastomosis biliar en Y de Roux. Estos pacientes recibieron radioterapia con haz externo más 5.uoruracilo por vía intravenosa. ej. Estos resultados no se han repetido [51]. Aplicando los modelos de supervivencia de la tabla 5 para la CEP. Las tasas de supervivencia se han aproximado al 70%. Es más. Resumen La CEP es un trastorno hepatobiliar crónico. A pesar de la extraordinaria supervivencia. sólo se recomienda el trasplante hepático para el colangiocarcinoma dentro de protocolos experimentales. a juicio de la mayoría. debido a la mala evolución motivada por la enfermedad recidivante. Las estenosis biliares que aparecen después del trasplante hepático por una CEP suscitaron la duda de la recidiva de la enfermedad. o rechazo ductopénico.

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