Atb Clase 1

Clase 1
Antibióticos: Conceptos Generales

Curso Antibióticos: Consensos y controversias
Antibióticos: Conceptos Generales 1
CLASE
Índice
Contenido
Índice ............................................................................................................................................................. 2
1. Introducción .......................................................................................................................................... 3
2. Criterios de elección de ATB ................................................................................................................. 3
3. Factores que intervienen en la elección de un antibiótico .................................................................11
4. Combinaciones de antibióticos: bases racionales de las mismas .......................................................14
5. Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos ......................................................................15
6. Los modelos PK/PD y su utilidad en la práctica clínica .......................................................................18
a. Evidencia de la relación PK/PD ........................................................................................................18
b. Índices PK/PD predictivos de la eficacia de la fracción libre de antimicrobianos ...........................19
c. Parámetros PK/PD: una presentación analítica ..............................................................................22
d. Magnitud del parámetro PK/PD para garantizar la eficacia del antimicrobiano ............................24
e. Índices PK/PD y el riesgo de resistencia bacteriana ........................................................................26
f. Estudios PK/PD e individualización del régimen de dosificación ....................................................27
Conclusión ...........................................................................................................................................27
7. Los mecanismos de resistencia bacteriana .........................................................................................28
7.1 Mecanismos de resistencia en Cocos Gram Positivos.......................................................................29
7.2 Mecanismos de resistencia en Bacilos Gram Negativos Fermentadores .........................................29
7.3 -lactamasas de espectro extendido (BLEE) .....................................................................................29
7.4 Tipos de BLEE.....................................................................................................................................31
7.5 Carbapenemasas y el fenómeno KPC ................................................................................................32
8. Interrogantes frente al tratamiento de infecciones severas por gérmenes resistentes ....................35
8.1 El descalamiento en el uso de antibióticos .......................................................................................37
8.2 Nuevos antibióticos ...........................................................................................................................39
2 Curso: Antibióticos: Consensos y Controversias - EducaSAP

CLASE
1. Introducción
El principal objetivo que lleva al pediatra a la indicación de antibióticos es procurar la

curación del niño que sufre una infección, basándose en un diagnóstico certero y la
documentación microbiológica o los datos epidemiológicos que permiten conocer
cuáles son los patógenos prevalentes en cada caso.
La epidemiología de las infecciones bacterianas está cambiando permanentemente y lo

podemos objetivar con la irrupción de nuevos patógenos, la reemergencia de otros que
parecían menos prevalentes y la elevada incidencia de microorganismos resistentes.
Otro fenómeno característico de estos tiempos es la rápida diseminación de estas
resistencias en especies inesperadas que afectan a una población de niños más
vulnerable a la infección por estas bacterias que es cada vez mayor por los
tratamientos inmunosupresores, inmunomoduladores y las prácticas invasivas
crecientes.
El fenómeno global de la multirresistencia en la comunidad y en ámbito nosocomial

hace que sean necesarios nuevos fármacos que superen la multirresistencia como así
también optimizar el uso de los antibióticos que tenemos disponibles para preservarlos.
Estos son los aspectos fundamentales que desarrollaremos en esta clase.
2. Criterios de elección de ATB
Para la selección de un tratamiento antibiótico de manera racional es necesario

conocer:
 La localización de la infección
 Los principales agentes causales y su patrón de sensibilidad antibiótica
 Las características principales de los antibióticos elegidos y los mecanismos de
resistencia más frecuentes frente a los mismos
A continuación conoceremos las particularidades de cada uno de estos aspectos.
 Localización de la infección
En relación con este punto resulta claro que es determinante conocer qué antibióticos
concentran mejor en el tejido inflamado, qué nivel de antibiótico se alcanza en el
espacio infectado y su relación con la susceptibilidad del agente etiológico.
CLASE
A modo de ejemplo si se analiza el comportamiento actual a nivel de la cavidad del
oído medio de S. Pneumoniae se podrá comprender no sólo por que se elige la
amoxicilina para el tratamiento sino también por qué se utilizan altas dosis con el fin de
alcanzar concentraciones a nivel del oído medio que resulten activas frente a las cepas
de esta bacteria que demuestren sensibilidad intermedia o resistencia a las penicilinas.
b. Principales agentes causales y su patrón de resistencia antibiótica
Para repasar los principales patógenos bacterianos prevalentes en la patología

infecciosa humana, considero conveniente revisar un cuadro donde se resume la
bacteria en cuestión, los cuadros clínicos que causa con mayor frecuencia y sus
principales mecanismos de resistencia antibiótica (ver tabla 1)
Tabla 1. Principales agentes causales y su patrón de resistencia antibiótica
Patógeno Principales Cuadros Principal mecanismo de

clínicos resistencia
S aureus Infecciones de piel y partes Cambios en las PLP
blandas
Infecciones osteoarticulares
Infecciones endovasculares
COCOS S epidermidis Infecciones endovasculares Cambios en las PLP

GRAM Infecciones asociadas a los
POSITIVOS cuidados de la salud
S pyogenes Faringoamigdalitis Mecanismo MSL

Infecciones de piel y partes
blandas
S pneumoniae OMA Cambios en las PLP
Sinusitis
Neumonia
Bacteriemias
Infecciones osteoarticulares
Enterococcus faecalis Infección urinaria Resistencia enzimática a los AG

Endocarditis Infecciosa Cambio en la estructura del sitio
blanco de la acción del ATB
Eflujo activo
Mecanismo Van A
BACILOS GRAN Infección urinaria Síntesis de diferentes tipo de 

NEGATIVOS Infecciones lactamasas
FERMENTADORES gastrointestinales Alteración de las orinas lo que
Infecciones asociadas a los cambia la capacidad de entrada
cuidados de la salud del antibiótico dentro de las
Enterobacterias células Mecanismos de flujo.
Cambios en sus proteínas
ligadoras de penicilina (PLP)

CLASE
BACILOS GRAN Infecciones asociadas a los Resistencia por producción de 
BACILOS NEGATIVOS NO cuidados de la salud lactamasas
FERMENTADORES Adquisición de β -lactamasas
GRAN secundarias plasmídicas
NEGATIVOS Resistencia por baja
permeabilidad de la membrana
Pseudomonas externa
aeruginosa Resistencia medida por las
bombas de eflujo activo del
Acinetobacter spp antibiótico hacia el exterior
Resistencia por alteración del
sitio blanco
Anaerobios Infecciones mixtas Síntesis de beta lactamasas

Prevotella, Fusobacte Colitis pseudomembranosa Deficiente captación de
rium, Porphyromonas (C. difficile) aminoglucósidos
Resistencia genética al
Peptostreptococcus metronidazol
Clostridium
perfringens, C. difficil
e
Bacteroides spp
Fuente: Elaboración propia
c. Las características principales de los antibióticos elegidos y los mecanismos

de resistencia más frecuentes frente a los mismos
Aunque cada antibiótico posee características propias en cuanto a farmacología y

espectro de acción antimicrobiana, resulta útil agruparlos para tener una visión general
respecto su utilidad clínica (Ver tabla 2).
Tabla 2. Principales características de los diferentes grupos de antibióticos

CLASE
Penicilinas
Principales
Grupo de compuestos Activos contra Mecanismo de Mecanismo de
antibióticos del grupo acción resistencia
Penicilinas Penicilina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Producción de

Naturales Positivos no de la síntesis de la pared betalactamasas
productores de bacteriana
Betalactamasas
(Estreptococos)
Penicilinas Oxaciclina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Cambios en el sitio de

isoxasólicas Dicloxacilina Positivos productores de la síntesis de la pared acción (proteínas
de Betalactamasas bacteriana ligadoras de penicilina –
(Estafilococos) PLP)
Aminopenicilinas Ampicilina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Producción de

Amoxicilina Positivos no de la síntesis de la pared betalactamasas
productores de bacteriana
Betalactamasas
(Estreptococos-
Enterococos )
Carboxipe- Ticarcilina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Producción de

nicilinas Carbenicilina Positivos no de la síntesis de la pared betalactamasas
productores de bacteriana Cambios en el sitio de
Betalactamasas acción (proteínas
(Estreptococos- ligadoras de penicilina –
Enterococos ) PLP)
Enterobacterias Cambios en la
Pseudomonas permeabilidad de
aeruginosa la pared bacteriana
Ureidopenicilinas Piperacilina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Producción de

Mezlocilina Positivos no de la síntesis de la pared betalactamasas
productores de bacteriana Cambios en el sitio de
Betalactamasas acción (proteínas
(Estreptococos- ligadoras de penicilina –
Enterococos ) PLP)

CLASE
Cefalosporinas
Principales
Cefalosporinas de Cefalotina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Cambios en el sitio de

1˚ generación Cefazoina Positivos productores de la síntesis de la pared acción (proteínas
Cefalexina de Betalactamasas bacteriana ligadoras de penicilina –
Cefalosporinas de Cefoxitina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Cambios en el sitio de

2˚ generación Cefuroxime Positivos productores de la síntesis de la pared acción (proteínas
Cefaclor de Betalactamasas bacteriana ligadoras de penicilina –
Enterobacterias
Haemophilus
infuenzae
Anaerobios
Cefalosporinas de Cefotaxime Cocos Gram Bactericidas por inhibición Producción de

3˚ generación NO Ceftriaxone Positivos de la síntesis de la pared betalactamasas
ANTIPSEU- Cefixime (Estreptococos) bacteriana Cambios en el sitio de
DOMONICAS (SAMS) acción (proteínas
Enterobacterias ligadoras de penicilina –
Haemophilus PLP)
infuenzae Cambios en la
permeabilidad de
la pared bacteriana
Cefalosporinas de Ceftazidime Enterobacterias Bactericidas por inhibición Producción de

3˚ generación Pseudomonas de la síntesis de la pared betalactamasas
ANTIPSEUDOMO aeruginosa bacteriana Cambios en el sitio de
NICAS acción (proteínas
ligadoras de penicilina –
PLP)
Cambios en la
permeabilidad de
la pared bacteriana
Cefalosporinas de Cefepime Pseudomonas Bactericidas por inhibición Cambios en el sitio de

4˚y 5˚ generación Ceftarolina aeruginosa de la síntesis de la pared acción (proteínas
SAMR bacteriana ligadoras de penicilina –
PLP)
Cambios en la
permeabilidad de
la pared bacteriana

CLASE
Carbapenemos, inhibidores de Betalactamalasa y monobactamos
Principales
Carbapenemos Imipenem Cocos Gram Bactericidas por inhibición Producción de

de 1˚ generación Meropenem Positivos de la síntesis de la pared betalactamasas
(Estreptococos) bacteriana Cambios en el sitio de
(SAMS) acción (proteínas
Haemophilus ligadoras de penicilina –
infuenzae PLP)
Acinetobacter spp
Anaerobios
Carbapenemos Ertapenem Enterobacterias Bactericidas por inhibición Producción de

de 2˚ generación Doripenem Anaerobios de la síntesis de la pared betalactamasas
bacteriana Cambios en el sitio de
acción (proteínas
ligadoras de penicilina –
PLP)
Cambios en la
permeabilidad de
la pared bacteriana
Inhibidores de Sulbactam Escasa actividad Cambios en el sitio de

betalactamasas Ácido antibacteriana acción (proteínas
clavulánico Inhibidores suicidas ligadoras de penicilina –
Tazobactam Se usan en PLP)
Avibactam combinación con Cambios en la
Relebactam antibióticos permeabilidad de
betalactámicos la pared bacteriana
Monobactamos Aztreonam Enterobacterias Bactericida por inhibición Cambios en el sitio de

de la síntesis de la pared acción (proteínas
bacteriana ligadoras de penicilina –
PLP)
Cambios en la
permeabilidad de
la pared bacteriana

CLASE
Glicopéptidos
Principales
Glicopéptidos Vancomicina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Mecanismo

Teicoplanina Positivos resistentes de la síntesis de la pared inducible, que requiere la
bacteriana presencia de
vancomicina
Quinolonas
Principales
Quinolonas de 1˚ Ácido nalidíxico Eterobacterias Bactericida por actividad Cambio en el sitio de

generación Norfloxacina sobre el DNA bacteriano acción
Eflujo
Quinolonas de 2˚ Ciprofloxacina Cocos Gram positivos Bactericida por actividad Cambio en el sitio de
generación Enterobacterias sobre el DNA bacteriano acción
Pseudominas Eflujo
aeruginosa
Quinolonas de 3˚ Levofloxacina Cocos Gram positivos Bactericida por actividad Cambio en el sitio de
generación Moxifloxacina Enterobacterias sobre el DNA bacteriano acción
Pseudominas Eflujo
aeruginosa
Microbacterias

CLASE
Macrólidos, lincosamidas y estreptogramas
Principales
Macrólidos Eritromicina Cocos Gram positivos Bacteriostático inhibición Inactivación enzimática

Claritromicina Patógenos de la síntesis proteica Cambios en el sitio de
Azitromicina intracelulares : acción
Chlamydias, Eflujo
Micoplasma,
Ureaplasma,
Micobacterias,
Barthonella henselae
Lincosamidas Clindamicina Cocos Gram Bacteriostático inhibición Inactivación enzimática
Positivos de la síntesis proteica
Anaerobios
Estreptograminas Quinupristin Cocos Gram positivos Bacteriostático inhibición Eflujo
dalfopristin de la síntesis proteica Cambios en el sitio de
acción
Oxazolidinonas Linezolide Cocos Gran positivos Bacteriostático inhibición Cambios en el sitio de
de la síntesis proteica acción
Aminoglucósidos
Principales
Aminoglucósidos Gentamicina Bacilos Gram Bacteriostático Inhibición Inactivación enzimática

Amikacina Negativos de la síntesis proteica Cambios en la
Tobramicina Bactericida permeabilidad de la
Kanamicina Cambios en la célula bacteriana
permeabilidad de la célula Cambios en el sitio de
bacteriana acción
Trimetoprima Trimetoprima Enterobacterias Bactericida actuando al Cambios en el sitio de

sulfametoxazol sulfametoxazol Cocos Gram inhibir enzimas acción
Positivos secuenciales que
intervienen en la síntesis
del ácido fólico bacteriano
Tetraciclina Minocliclina Cocos Gram Bacteriostático inhibición Mutaciones puntuales en
Doxiciclina Positivos de la síntesis proteica el RNA
Tigeciclina Enterobacterias Eflujo
Patógenos Baja permeabilidad
intracelulares Inactivación enzimática
Brucella
Metronidazol Metronidazol Anaerobios Gram Bactericida por alteración Mutaciones que
Negativos del potencial redox de la producen una
célula bacteriana disminución de la
reducción intracelular del
fármaco

CLASE
3. Factores que intervienen en la elección de un antibiótico
También existen factores dependientes del huésped que influyen en la actividad

antibiótica.
Algunos de ellos son:
a) La edad del paciente

b) El sistema inmune del paciente
c) La función hepática y renal
d) Las características genéticas del huésped
e) La presencia de alergias medicamentosas
A continuación conoceremos en detalle las particularidades de cada uno.
a) La edad del paciente
Algunos cambios que ocurren de manera fisiológica en algunas funciones del huésped
como filtrado glomerular, la capacidad metabólica de enzimas hepáticas, el pH gástrico,
el incremento de la grasa corporal, los cambios en los niveles séricos de albúmina tiene
clara relación con la edad del huésped y afectan directamente la efectividad del
tratamiento antibiótico en cuestión.
Según el grupo etario, se producen infecciones específicas. Por ejemplo, Streptococcus

Grupo B y Escherichia Coli son los agentes causales que con más frecuencia producen
meningitis durante los primeros 90 días de vida. En la infancia son más frecuentes las
infecciones por S. pneumoniae y H. Influenzae. En los niños escolarizados son
frecuentes las infecciones por Streptococcus pyogenes, etc.
b) El sistema inmune del paciente
Si el sistema inmune del paciente, junto a su piel, están intactas, los agentes causales
son predecibles. Si el niño tiene alguna alteración, por ejemplo, disminución del número
de granulocitos, o algún defecto de su función, puede tener infecciones causadas por
bacterias no patogénicas que estén en el huésped o en el medio ambiente.
c) La función hepática y renal
Estas funciones afectan claramente la metabolización y excreción de algunos

antibióticos. Así los antibióticos que tienen metabolización y excreción hepática como
los macrólidos, las tetraciclinas, la cefoperazona y el cloranfenicol deben ser usados

CLASE
con precaución en pacientes con enfermedad hepática. Otros antibióticos tales como
aminoglucósidos y los glicopéptidos de eliminación renal deben ser ajustados muy
cuidadosamente en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal.
d) Las características genéticas del huésped
Estas características condicionan fenómenos tales como la posibilidad de desarrollar

hemólisis cuando se exponen a ciertas drogas, la capacidad de acetilar otras con
diferente capacidad para hacerlo. Hoy en día está en desarrollo la farmacogenómica
que permitirá en un futuro elegir diferentes tratamientos para cada paciente en
particular según sus características genéticas.
e) La presencia de alergias medicamentosas
Estas deben ser cuidadosamente investigadas antes de indicar un tratamiento

antibiótico, ya que las reacciones de hipersensibilidad se pueden presentar con drogas
de una misma familia farmacológica.
Otros aspectos a tener en cuenta en el momento de la elección antibiótica son:
 Las pruebas de diagnóstico

 La tasa de curación
 Las pruebas de diagnóstico
Todo el esfuerzo debe estar puesto en probar la etiología de la infección y en obtener

un antibiograma. Conocer en profundidad las características clínicas de la infección y
su fisiopatogenia permite tener las bases racionales para elegir la muestra más
adecuada para el diagnóstico microbiológico,
La tinción de Gram es una prueba rápida muy útil porque proporciona pistas para ir
conociendo al agente patógeno. Aunque el resultado de la tinción de Gram de una
muestra de tejido puede conducir a la inclusión de algún antibiótico empírico, no
necesariamente debe conducir a la exclusión de antibióticos habitualmente utilizados
en el tratamiento empírico de la infección.
Así, en la meningitis, el hallazgo de diplococos gram negativos visualizados en la

tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo (LCR), lo que sugiere N. meningitidis, no
debe excluir la terapia empírica para cubrir H. influenzae tipo b, o de S. pneumoniae.
Un error en el procesamiento o interpretación la tinción de Gram no debe conducir a
una terapia ineficaz de meningitis bacteriana. De manera similar, una tinción de Gram

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que demuestra cocos gram positivos en racimos de secreciones endotraqueales en un
niño neutropénico con neumonía debe conducir a la adición de agentes activos contra
estafilococos, pero no a la eliminación de agentes activos contra Pseudomonas
aeruginosa.
También es imprescindible destacar el desarrollo actual de métodos de diagnóstico

bacteriológico rápido. Esta tendencia se basa en avances tecnológicos, tales como la
biología molecular, la microbiología digital y las técnicas de espectrometría de masa
como el MALDI-Tof y el ESO-Tof. Estas tecnologías agilizan sustancialmente la
velocidad de obtención de los resultados con el impacto clínico correspondiente y
aumentan la eficiencia del laboratorio.
La biología molecular es, sin duda alguna, un recurso de extrema utilidad, tal como lo
demuestra el Genexpert que es una prueba rápida con bases moleculares para el
diagnóstico de TBC, detectando material genético de la bacteria y su resistencia a
rifampicina y el Film Array que extrae y prurifica los ácidos nucleicos de una muestra
clínica sin procesar y realiza una PCR múltiple anidada. Con este sistema es posible
identificar una gran variedad de patógenos agrupados por los síndromes prevalentes
en la patología infecciosa, es así como existe un panel respiratorio, uno
gastrointestinal, etc.
En un futuro cercano otras nuevas tecnologías se incorporarán nuevas tecnologías

como la secuenciación de nueva generación (next generation sequencing) que
optimizará el tiempo de análisis bioinformático y los costos.
 La tasa de curación
En el tratamiento de un niño, el médico debe evaluar la gravedad de la infección y el

riesgo de daño o muerte si el antibiótico no es eficaz. Para las infecciones que no son
graves, y que causan mínima morbilidad (por ejemplo, impétigo), alcanzar una tasa de
curación del 70% al 80% con un antibiótico seguro y de bajo costo a menudo es
aceptable, especialmente si el uso de un agente alternativo con un 98% de tasa de
éxito tiene un riesgo excesivo de toxicidad o alto costo. Para las infecciones que
causan un grado de sufrimiento o riesgo de daño orgánico (por ejemplo, pielonefritis u
otitis media aguda), sería deseable una tasa de curación del 80% al 90%. Para
infecciones graves (meningitis bacterianas, o sepsis en el niño neutropénico), es
necesario una tasa de curación esperada de 100%.

CLASE
4. Combinaciones de antibióticos: bases racionales de las mismas
Resulta necesario puntualizar muy bien las situaciones en que se considera el uso
combinado de ATB. Estaría indicada en:
 abordaje de los niños con fiebre y neutropenia

 infecciones mixtas
 requerimiento de sinergia para el tratamiento adecuado
 limitar o prevenir la aparición de resistencia
 reducción de toxicidad
 tratamiento inicial de infecciones graves con alto riesgo de mortalidad
Las bases para asociar antibióticos de manera racional son las siguientes:
 Utilizar antibióticos con sinergia demostrada

 Evitar la asociación de un antibiótico bactericida con un bacteriostático ya que
pueden resultar antagonistas
 Utilizar ambas drogas en dosis terapéuticas
 No combinar drogas con el mismo mecanismo de acción
El resultado de la combinación de ATB puede dar lugar a:
SINERGIA: ocurre cuando al adicionar un segundo ATB se logra incrementar la muerte

bacteriana. Es el efecto más promovido al asociar ATB y el menos frecuente en la
realidad.
ANTAGONISMO: ocurre cuando al adicionar un segundo ATB se reduce el efecto

bactericida logrado con el primero.
EFECTO ADITIVO O INDIFERENTE: ocurre cuando al agregar un segundo ATB no se

aumenta ni se reduce el poder bactericida del primero con riesgos de aumentar
toxicidades y facilitar el desarrollo de mecanismos de resistencia bacteriana.
La combinación de ATB ha demostrado también tener efectos indeseables tales como:
 aumento de la colonización y superinfección con gérmenes multirresistentes

 aumento de los costos del tratamiento
 posible antagonismo entre los distintos fármacos
 falsa sensación de seguridad
 aumento de eventos de toxicidad

CLASE
5. Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos
¿Qué es necesario conocer para el uso apropiado de los antibióticos?
Concentración sanguínea vs. Tisular
Para el desarrollo de este punto es necesario repasar primero una serie de definiciones
necesarias para la comprensión de este tema.
La farmacocinética se refiere al conocimiento de las concentraciones que alcanza un

determinado ATB en los sitios de acción del mismo, que guarda relación con la dosis, la
absorción, la unión a proteínas, la distribución en plasma, la concentración en tejidos, la
biotransformación y eliminación del ATB. Estos factores determinan las
concentraciones que se alcanzan en el suero, en los tejidos y en los fluidos orgánicos.
Los principales factores condicionantes de las concentraciones locales y

extravasculares alcanzadas son la vía de administración, la unión a las proteínas
plasmáticas, el metabolismo del compuesto y sus mecanismos de excreción.
La difusión del antibiótico también depende del tamaño de la molécula, la constante de

disociación y la liposolubilidad del mismo.
La dosis recomendada se establece según la cantidad de droga necesaria localmente,

la vida media, el intervalo de administración y el volumen de distribución de la misma.
La farmacodinamia es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de un ATB y

de su mecanismo de acción, buscando conocer las interacciones físicas y químicas del
fármaco con su célula blanco que se refleja en la relación que se establece entre los
niveles séricos de un ATB y su efecto antibacteriano. El conocimiento adecuado de
estos procesos sienta las bases para el uso adecuado y racional de un ATB.
Los parámetros más significativos para determinar su actividad antimicrobiana son:
 La Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) que es la concentración antibiótica

más baja que logra inhibir el desarrollo microbiano después de su incubación.
Esta prueba define la resistencia de la bacteria a un determinado antibiótico.
 La Concentración Bactericida Mínima (CBM) que es la menor concentración de
un antibiótico capaz de matar a una bacteria.
Ambas son buenas indicadoras de la efectividad antibiótica y de la interacción entre la

bacteria y el antibiótico.

CLASE
La vida media está dada por el tiempo en que la concentración plasmática de un
determinado ATB se reduce a la mitad. Es un índice de la eliminación que de alguna
manera refleja el momento en que este logra un estado de equilibrio después de haber
iniciado un régimen de dosificación, el tiempo en que tarda en ser eliminado del
organismo y permite estimar el intervalo lógico de administración entre una dosis y otra.
Otro aspecto importante es el tiempo de duración de la acción antibiótica que depende

de:
 El tiempo que dura la concentración del mismo sobre la CIM del germen
 El nivel pico alcanzado sobre la CIM del germen
 El área bajo la curva (ABC) y su relación con la CIM del germen
El área bajo la curva (ABC) es un parámetro farmacocinético que indica qué cantidad
de antibiótico llega a la circulación sistémica, es decir que expresa la biodisponibilidad
del mismo y relaciona los cambios en la concentración plasmática en función del
tiempo transcurrido.
La relación del área bajo la curva-tiempo con la CIM de un determinado

microorganismo (ABC/CIM) indica que la actividad bactericida dependerá del tamaño
del área bajo la curva de la concentración de ATB libre y del tiempo en que la
concentración del ATB permanece por encima de la CIM.
La relación existente entre CBM y CIM determinan si un ATB es bactericida o

bacteriostático:
Si la relación ente CBM/CIM es de 1 el ATB será BACTERICIDA
Si la relación entre CBM/CIM es de 4-8 el ATB será BACTERIOSTÁTICO
Si la relación entre CBM/CIM es de 32 o más nos permite saber que no se logrará

bactericidia y que ese germen debe ser considerado TOLERANTE.
Comportamiento del antibiótico
También resulta muy importante conocer el comportamiento del antibiótico en el tiempo

a través de:
 El efecto post-antibiótico
 El efecto inóculo
 La penetración tisular
CLASE
 La penetración intracelular
El efecto post-antibiótico está dado por la capacidad de un determinado antibiótico de

lograr supresión del crecimiento bacteriano después de haber alcanzado sus
concentraciones máximas. Esto puede ocurrir porque se produce daño no letal del
microorganismo por efecto residual del antibiótico o por persistencia del fármaco a nivel
del sitio de acción bacteriano. Según la bacteria o el antibiótico en cuestión este efecto
puede ser más prolongado en el tiempo. Antibióticos tales como aminoglucósidos,
quinolonas fluoradas, macrólidos, tetraciclinas muestran un importante efecto post-
antibiótico frente a bacterias gram Negativas.
El efecto inóculo se relaciona con la capacidad de seleccionar cepas bacterianas con

diferentes susceptibilidades frente a un determinado antibiótico. Es un fenómeno bien
descripto con el uso de cefalosporinas dependiendo de la penetración de estas drogas
en poblaciones bacterianas como las de Sthapylococcus aureus.
La penetración tisular es independiente de la efectividad que el antibiótico demuestre

in vitro y depende de factores relacionados con el antibiótico como el tamaño de la
molécula, la liposolubilidad; y de otros relacionados con el sitio de la infección como la
vascularización del tejido, el pH local, la presencia de citoquinas que median los
fenómenos inflamatorios locales y determinan la permeabilidad vascular. Esto nos
permite comprender por qué él tratamiento antibiótico puede resultar ineficaz en áreas
de tejido inflamado y escasa vascularización como las colecciones abscedadas sin la
remoción de las mismas o cuando se han colocado materiales protésicos y las
bacterias desarrollan un biofilm al cual no llega el antibiótico y sea necesario retirar el
mismo para la cura del proceso infeccioso.
La penetración intracelular y particularmente dentro de determinadas organelas es un

aspecto importante para elegir aquellos antibióticos que penetran y permanecen dentro
de la célula como los macrólidos (particularmente un azálido como la azitromicina) que
tienen una importante permanencia dentro de los macrófagos y a través de ellos se
liberan y llegan en altas concentraciones al sitio de infección.
Tipos de antibióticos
Analizando estos parámetros pueden reconocerse tres tipos de antibióticos:
 Antibióticos cuya efectividad es tiempo dependiente, es decir que la muerte

bacteriana depende del tiempo de exposición al antibiótico y tienen muy poco efecto
de persistencia. En estos casos las altas concentraciones alcanzadas no
representan una ventaja clara ya que en cuanto las mismas disminuyen no existe
efecto post-antibiótico significativo y los microorganismos vuelven a reproducirse en
CLASE
cuanto los niveles de antibióticos quedan por debajo de los de la CIM de la bacteria.
A este grupo pertenecen los antibióticos -lactámicos como penicilinas y
cefalosporinas cuya efectividad depende del tiempo en que la concentración sérica
permanece por encima de la CIM (tiempo/CIM).
 Antibióticos cuya efectividad es concentración dependiente. La muerte

bacteriana depende de la concentración sérica y tisular lograda y la persistencia en
el tiempo de dichas concentraciones. Los antibióticos que actúan de esta manera
son los aminoglucósidos, las quinolonas, la daptomicina, los ketólidos. Deben ser
usados procurando que las concentraciones séricas estén claramente por encima
de los valores de la CIM de la bacteria en cuestión (Nivel pico /CIM y ABC /CIM).
 Antibióticos cuya efectividad es concentración y tiempo dependiente, es decir

que logran la muerte bacteriana en función de la adecuada concentración sérica y
local y del tiempo en que los niveles del antibiótico permanecen por sobre la CIM y
el área bajo la curva. Los antibióticos que actúan de esta manera son los
macrólidos y azálidos (azitromicina), las lincosamidas (clindamicina), las
estreptograminas (quinuprisitn-dalfopristin),las oxazolidinonas (linezolide) y los
glicopéptidos (vancomicina y teicoplanina) (Nivel sérico y ABC/CIM).
6. Los modelos PK/PD y su utilidad en la práctica clínica

La farmacocinética (PK) es una herramienta empleada para describir y predecir las
concentraciones de un fármaco en los diferentes líquidos biológicos (comúnmente el
plasma) que combinada con la información farmacodinámica (PD), por ejemplo;
sensibilidad de los microorganismos patógenos a los antibióticos, contribuye al
desarrollo de modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) con el objeto de
mejorar la eficiencia del uso de los agentes antimicrobianos.
El logro de esta metodología es; describir, predecir y en lo posible comprender la

evolución temporal del efecto antibiótico en función de la dosis administrada.
En resumen; los modelos PK/PD se integran con los datos de variación intra e inter-
individual con el fin de optimizar los regímenes terapéuticos.
La principal contribución de los modelos PK/PD a la terapéutica antibiótica es la de

minimizar el desarrollo de resistencias.
a. Evidencia de la relación PK/PD
La relación entre la exposición del antibiótico, velocidad de muerte y posible

crecimiento de las bacterias con concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) crecientes
pueden ser examinadas en sistemas in vitro que imitan las concentraciones
plasmáticas de dichos fármacos en las especies animales.
CLASE
Estos modelos han sido empleados para determinar los parámetros farmacocinéticos
(ABC, Cmax, o tiempos de concentraciones superiores a la CIM (t > MIC), los cuales se
correlacionan mejor con la actividad antibacteriana y son predictivos de una posible
emergencia de resistencia bacteriana.
En distintos modelos de animales de laboratorio, se han propuesto diferentes índices

PK/PD para antibióticos con actividad tiempo dependiente y con actividad
concentración dependiente y se objetivaron algunos datos importantes:
 Los antibióticos β-lactámicos presentan un escaso efecto post-antibiótico (EPA)

y una mínima actividad concentración-dependiente, con una actividad
bactericida óptima cuando su concentración supera un umbral de
aproximadamente 4 veces la CIM, lo que sugiere que la persistencia de
concentraciones que exceden la CIM (t >CIM) es el principal parámetro PK/PD
para determinar su eficacia in vivo.
 El parámetro PK/PD (t >CIM) es el que mejor correlaciona la eficacia de la
clindamicina y los macrólidos.
 El intervalo entre administraciones parece ser de menor importancia para la
eficacia de los aminoglucósidos y las quinolonas. En modelos realizados con
animales de laboratorio, estos antibióticos mostraron una actividad
antibacteriana asociada a la concentración, de manera que los regímenes de
dosificación deben procurar obtener elevadas (y seguras) concentraciones
plasmáticas. En estos casos, la relación Cmax/CIM y/o ABC/CIM son los
principales parámetros PK/PD que correlacionan mejor la eficacia
antimicrobiana, aunque Cmax/CIM puede llegar a ser más relevante en
infecciones donde el riesgo de resistencia es mayor.
 La eficacia de los aminoglucósidos y las quinolonas se correlaciona con
elevadas (y seguras) dosis administradas a intervalos espaciados y a su EPA, el
cual previene el crecimiento bacteriano cuando los niveles plasmáticos caen por
debajo de la CIM.
 Aunque las tetraciclinas no presentan una actividad antibacteriana
concentración-dependiente, la relación ABC/CIM es el principal parámetro
PK/PD que correlaciona la eficacia terapéutica de esta clase de agentes
antimicrobianos.
b. Índices PK/PD predictivos de la eficacia de la fracción libre de

antimicrobianos
Muchos patógenos de interés clínico se localizan en el espacio extracelular y la biofase

de los antibióticos es el líquido extracelular.

CLASE
Las concentraciones de fármaco no unido a proteínas en plasma (libre) es
aproximadamente la misma que la concentración del fármaco libre en el espacio
extracelular.
La penetración del fármaco libre hacia el espacio extracelular es completa sin tener en
cuenta el grado de unión a las proteínas plasmáticas, lo cual hace que las
concentraciones totales en plasma (unida + libre) sean de utilidad y no se requiera del
conocimiento del grado de unión a proteínas.
La concentración del fármaco libre en plasma es el mejor dato para predecir el éxito
clínico. Cuando existe una barrera para la difusión del fármaco (sistema nervioso
central, ojo, próstata) las concentraciones plasmáticas totales serán de menor utilidad
para predecir las concentraciones del fármaco en el sitio de acción.
De manera similar, puede existir una discrepancia entre las concentraciones de

antibióticos en plasma y aquellas en la biofase si el equilibrio entre las concentraciones
libres entre plasma y el sitio infectado se halla alterado por un reducido flujo sanguíneo
como ocurre en el caso de abscesos, shock o fragmentos de hueso secuestrados entre
otros. La forma en que un antibiótico accede a la biofase se representa en la siguiente
figura.
Figura 1. Acceso de ATB a la biofase
Líquido Cerebro, retina, próstata

Plasma
intersticial Unido
Biofase para la
Libre
Unido mayoría de los Barrera tisular
patógenos de interés
veterinario
Biofase de patógenos
Libre Libre intracelulares obligatorios o
Célula
Libre Fagosoma
Fagosom
Unido
a
Unido
Libre
Fagolisosoma
Fuente: Cátedra de Farmacología. Ftad de Veterinaria. Universidad Nacional del Litoral
Muchas bacterias se localizan en los líquidos extracelulares (plasma y líquido

intersticial). La forma libre del fármaco circula en plasma y es la única fracción que

CLASE
puede acceder al líquido intersticial atravesando los poros de los capilares para
combatir una infección debida a un patógeno extracelular. De esta manera, un
antibiótico tendrá acción antibacteriana si su concentración libre excede la CIM.
Algunos tejidos presentan una permeabilidad limitada a nivel capilar o presentan

mecanismos que expulsan el fármaco fuera del citoplasma impidiendo la acumulación
de los fármacos en ciertos tejidos.
Un ejemplo de ello es la barrera hematoencefálica, de manera que solo los fármacos

muy liposolubles pueden atravesar esas barreras biológicas.
La perfusión sanguínea también puede ser un factor limitante como ocurre en los
secuestros óseos o en abscesos.
Algunas bacterias pueden alojarse dentro de las células en forma obligatoria o

facultativa. Dentro de las células como por ejemplo en los neutrófilos, son posibles
diferentes sitios de localización (citosol, fagosoma, fagolisosoma), dentro de los cuales
las concentraciones del antibiótico pueden ser muy diferentes.
Los macrólidos por ejemplo son atrapados en los fagolisosomas, dentro de los cuales
existe un pH ácido (alrededor de 4 o 5) y esto confiere a la célula una elevada
concentración.
Sin embargo la potencia antibacteriana de los macrólidos es pH dependiente, ya que su
actividad es muy baja o casi nula a pH ácido, por lo tanto una elevada concentración
local de este antibiótico no es sinónimo de elevada actividad antibiótica.
La unión a las proteínas plasmáticas para algunas clases de antibióticos

(aminoglucósidos y algunas fluoroquinolonas) es baja y las concentraciones totales
medidas en plasma pueden ser consideradas similares a las concentraciones libres en
la biofase.
Por el contrario, cuando la unión a las proteínas es muy importante, como cuando la
fracción libre es menor al 20% del total, una corrección de las concentraciones totales
por el factor de unión a proteínas sería conveniente.
Es importante recordar que el nivel de concentraciones plasmáticas libres es controlado

solamente por el aclaramiento corporal o clearance. Por lo tanto, incluso cuando la
fracción de fármaco libre se incremente como en el caso de desplazamiento o bajo
nivel de proteínas plasmáticas, esto no significa que un mayor nivel de fármaco estará
disponible para su distribución y su acción.
El impacto de la unión a las proteínas plasmáticas sobre la actividad antibacteriana

produce confusión porque la relación entre la concentración libre (Cplibre) y la
concentración total (Cptotal) del antibiótico son totalmente diferentes in vitro (sistema
cerrado) que in vivo (sistema abierto).

CLASE
En condiciones in vitro, la CIM es medida sobre la forma libre del antibiótico, es decir
que este se encuentra completamente en su forma activa. Pero si la CIM es medida en
una matriz donde es posible la unión del fármaco a proteínas plasmáticas, solo la
fracción libre es activa y los efectos (diámetro de inhibición) disminuyen a medida que
la unión se incrementa.
En un sistema in vitro, una disminución de la fracción libre (fl) es sinónimo de una

disminución de la Cplibre.
c. Parámetros PK/PD: una presentación analítica
Han sido propuestos varios índices PK/PD para predecir el éxito o la falla de una
terapia antibacteriana. Sin embargo, solo tres parecen ser suficientes para predecir la
eficacia antibiótica:
- t >CIM, cuando la eficacia de los antibióticos es tiempo-dependiente.

- ABCI (aunque también ABC/CIM)
- Cmax/CIM (relación inhibidora), cuando la eficacia de los antibióticos es
concentración-dependiente.
Estos índices permiten el diseño de regímenes terapéuticos basados en un doble

enfoque;
- susceptibilidad microbiológica.
- variabilidad de la disposición farmacocinética del agente antibacteriano.
El ABCI, es el área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo

desde el tiempo cero hasta que las concentraciones plasmáticas caigan por debajo de
la CIM dividida por la CIM, por lo que el índice ABCI considera solamente el período en
donde la actividad antimicrobiana está presente.
En la siguiente figura se presenta el cálculo de los principales índices PK/PD para una
CIM de 0.6 μg/ml.

CLASE
Figura 2. Cálculo de principales índices de PK/PD para CIM de para una CIM de 0.6 μg/ml.
1.6
1.4 Cmax = 1.48 μg/ml

1.2
1
0.8
CIM = 0.6 μg/ml
0.6
0.4
0.2
0
0 6 12 18 24
t1 t2
t >CIM
ABCI = 18 hr
CIM = 0.6 μg/ml ABC/CIM = 22.9 hr
Cmax/CIM = 2.47
t > CIM = 577 min (9,61 hr)
Fuente : Cátedra de Farmacología. Ftad de Veterinaria . Universidad Nacional del Litoral
El ABCI considera el ABC entre los tiempos uno (t1) y dos (t2) que corresponde al área
sombreada. Todos estos índices deberían ser establecidos bajo condiciones de
equilibrio estacionario durante un intervalo de 24 hr.
Estos datos fueron simulados con un modelo de un compartimiento (Vd = 1.5 l/kg) con
una velocidad de absorción (ka) de 0.006 hr-1 con una velocidad de eliminación (kel) de
0.004 hr-1 con un tiempo de latencia de 1 hr. La dosis fue de 5 mg/kg.
El valor del ABCI debería ser calculada en estado de equilibrio estacionario sobre un
período de 24 horas. Con frecuencia, este parámetro es reportado en la literatura como
una cifra adimensional (por ejemplo 125 o 250), pero tanto la ABCI como la ABC/CIM
tienen actualmente la dimensión de tiempo y decir que el ABCI debería ser de 125
horas para optimizar la eficacia antimicrobiana, equivale en la práctica a decir que el
promedio de concentraciones plasmáticas durante un intervalo de 24 horas debería ser
de 5 veces el valor de la CIM.

CLASE
Hay que recordar que el ABC es determinado solamente por el clearance (Cl) y la
biodisponibilidad (F) y que solo deben ser consideradas las concentraciones de
fármaco libre (no las totales).
La relación inhibidora (Cmax/CIM) es otro índice PK/PD. La Cmax es un parámetro que

está influenciado por el clearance (Cl) y la biodisponibilidad sistémica (F) tanto como
por las constantes de absorción (ka) y eliminación (kel) respectivamente.
De esta manera Cmax/CIM refleja mucho mejor que ABC/CIM las elevadas
concentraciones obtenidas en plasma, lo cual es de suma importancia si la obtención
rápida de elevadas concentraciones son necesarias para optimizar la eficacia
antimicrobiana y minimizar la aparición de resistencia bacteriana.
El tiempo terapéutico (t >CIM) se estima por simple inspección visual de la curva de

concentraciones plasmáticas simulada y se expresa generalmente como un porcentaje
del intervalo entre dosis.
Todos estos índices han sido validados por varios procedimientos que incluyeron
simulaciones por computadora como por meta-análisis de ensayos clínicos. Todos los
métodos hallaron que los diferentes índices se hallaban altamente correlacionados y
fue difícil establecer cuál de los índices PK/PD no fue realmente informativo, ya que los
tres (t >CIM, AUCI y Cmax/CIM) se incrementan cuando se incrementa la dosis.
d. Magnitud del parámetro PK/PD para garantizar la eficacia del

antimicrobiano
Modelos de infección animal para estudiar la eficacia de β-lactámicos demostraron que

t >CIM no necesita ser el 100% del intervalo entre dosis para obtener un efecto
bactericida significativo. En pacientes afectados de otitis media (Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenza), un t >CIM de por lo menos el 40% es necesario
para conseguir una cura bacteriológica en el 85-100% de los casos con diferentes
antibióticos β-lactámicos.
Cuando la mortalidad fue seleccionada como punto de referencia para evaluar la
eficacia del tratamiento de animales infectados con S. pneumoniae tratados durante
varios días con penicilinas o cefalosporinas, si t >CIM fue ≤20% del intervalo entre
dosis, la mortalidad fue cercana al 100%, pero cuando t >CIM fue de 40-50% de este
intervalo la supervivencia trepó al 90-100%.
Finalmente puede ser recomendado que el valor de t >CIM sea al menos del 50%
(preferiblemente el 80%) del intervalo entre dosis para garantizar un óptimo
efecto bactericida de esta clase de antibióticos.

CLASE
Si el antibiótico presenta gran unión a las proteínas plasmáticas (>80%), esta
recomendación debe aplicarse para las concentraciones libres (no unidas).
Empleando fluoroquinolonas en diferentes modelos de infección animal con varias

especies de bacterias gram positivas y gram negativas, la relación ABC/CIM < de 30
horas fue asociada con un 50% de mortalidad, mientras que valores de ABC/CIM ≥ a
100 horas garantizaron casi un 0% de mortalidad.
En pacientes gravemente comprometidos, un valor de ABC/CIM durante 24 horas de

≥ 125 horas para la ciprofloxacina consiguió la cura bacteriológica, mientras que
valores menores resultaron en la cura bacteriológica de menos el 50% de los casos.
Tratamientos con quinolonas, con un índice de ABCI mayor a 250 horas, logró que el
60% de los individuos presentaran cultivos bacteriológicos negativos dentro de las 20
horas de iniciado el tratamiento. Cuando el valor de ABCI descendió entre las 125 y las
250 horas, los cultivos negativos no se consiguieron hasta luego del sexto día de
tratamiento, mientras que en aquellos pacientes en los que el valor de ABCI fue menor
a 125 horas fue necesario reemplazar la terapia por otro antibiótico.
En el caso de los aminoglucósidos, en modelos de infección animal, la relación

ABC/CIM de 24 horas fue mejor para predecir la eficacia terapéutica que el índice
Cmax/CIM, mientras que en humanos ocurrió exactamente lo opuesto.
Para obtener una respuesta clínica de ≥90% y reducir el riesgo de la aparición de

resistencia, el valor de Cmax/CIM necesita ser de 8-10. Esto puede ser conseguido
fácilmente con una única dosis diaria de aminoglucósidos, lo cual también minimiza las
consecuencias de una resistencia adaptativa.
La resistencia adaptativa es un fenotipo asociado al incremento reversible del valor de

la CIM asociada a una pérdida temporal del transporte del fármaco hacia el interior de
las células bacterianas.
La desaparición y el reestablecimiento de la sensibilidad microbiana necesita de un

período de ausencia de contacto con el antibiótico, el cual se obtiene fácilmente con los
aminoglucósidos implementando un régimen posológico de una dosis diaria, hecho que
se facilita por la corta semivida de estos fármacos (no mayor a 2 horas). Una dosis
diaria también reduce la incidencia de nefrotoxicidad y ototoxicidad, ya que la
acumulación tisular de los aminoglucósidos es saturable a concentraciones
terapéuticas.
Estudios adicionales son necesarios para establecer la magnitud de los parámetros

PK/PD que correlacionen la eficacia de macrólidos, clindamicina, tetraciclinas y
glucopéptidos.

CLASE
e. Índices PK/PD y el riesgo de resistencia bacteriana
El estudio de la aparición de resistencia bacteriana es una parte integral del empleo de

los modelos PK/PD que como ya se mencionó en un principio su desarrollo está
orientado no solo a garantizar una mayor eficacia antibiótica (erradicación bacteriana)
sino también limitar y retardar la resistencia bacteriana.
En este sentido, un correcto régimen de dosificación antibiótica es la contribución más

importante que la farmacología clínica puede efectuar para reducir la aparición de
resistencia bacteriana.
Los mecanismos de resistencia pueden comenzar como resultado de una única

mutación puntual. Ya que la frecuencia con que esta se produce es relativamente alta,
la población bacteriana no es homogénea y se comporta como una mezcla de distintas
poblaciones que tienen su propia sensibilidad antibiótica.
En esta situación, la exposición de la población a un agente antibiótico no induce la

aparición de resistencia pero si la selecciona. La aparición de resistencia es solo el
desarrollo predecible de una sub-población pre-existente con un bajo nivel inicial de
susceptibilidad y los regímenes de dosificación diseñados para erradicar esta sub-
población menos susceptible a la actividad del antibiótico limitan el riesgo de la
aparición de la resistencia bacteriana.
El factor de riesgo más importante para la aparición de resistencia bacteriana es la

exposición reiterada de concentraciones sub-óptimas de antibióticos.
El concepto de concentración preventiva de mutación (CPM) es una de las posibles

aplicaciones de los modelos PK/PD para las fluoroquinolonas. Brevemente; dos
mutaciones sucesivas; primero sobre la girasa (primer paso) y posteriormente sobre la
topoisomerasa IV (segundo paso) resultan en cepas mutantes altamente resistentes.
En este marco de mutaciones secuenciales existe una ventana de concentraciones

plasmáticas entre la CIM de aquellas bacterias no mutantes y la concentración
preventiva de mutación (CPM), la cual es aquella concentración que bloquea el
desarrollo de los mutantes de primer paso.
En esta ventana de concentraciones, la población de bacterias mutantes por primer

paso tiene una ventaja sobre el resto de las bacterias susceptibles ya que
incrementando el tamaño de su población aumentan las probabilidades de tener
mutantes dobles (un segundo paso). Por el contrario, concentraciones del antibiótico
por debajo de la CPM, la probabilidad de que las bacterias susceptibles desarrollen los
dos pasos de las mutaciones es muy baja.

CLASE
Una estrategia práctica en este caso es reducir el tamaño de la ventana selectiva de
mutaciones lo cual puede conseguirse de diferentes maneras, entre ellas el ajuste del
esquema de dosificación.
Dosis iniciales elevadas de quinolonas y aminoglucósidos son recomendadas para

erradicar las sub-poblaciones resistentes. De esta manera, para los aminoglucósidos
una Cmax/CIM de 10-12 y de un valor de ABCI mayor a 125-150 horas para las
quinolonas son aconsejables para minimizar la sobrevida y el nuevo desarrollo de
cepas resistentes.
Finalmente para los β-lactámicos un incremento en la duración de t >CIM podría ser de
ayuda para prevenir la aparición de resistencia bacteriana.
f. Estudios PK/PD e individualización del régimen de dosificación
El objetivo de un tratamiento individualizado es el de adaptar el régimen de dosificación

a la susceptibilidad bacteriana (PD) y a las efectos que la situación patológica (u otras
co-variables) tienen sobre la biodisponibilidad sistémica del antibiótico (PK). En un
futuro, métodos accesibles para detectar susceptibilidad bacteriana in vitro permitirán al
médico tratante adaptar el régimen posológico a la susceptibilidad del agente patógeno.
De esa manera el médico estará en situación de determinar por sí mismo el mejor
esquema terapéutico (dosis e intervalo de administración) para lograr el éxito
terapéutico.
Conclusión
La contribución de los modelos PK/PD a la determinación de un esquema de

dosificación antibiótica descansa sobre el paradigma que un régimen de dosificación
puede ser diseñado a partir de los niveles plasmáticos durante la exposición del
antibiótico en animales sanos, y este régimen de dosificación puede ir siendo
modificado en base a la susceptibilidad de la bacteria en cuestión.
En el caso de un nuevo antibiótico, un conocimiento aproximado de su CIM y los

parámetros farmacocinéticos en animales sanos puede proporcionarnos rápidamente
una idea de la magnitud del futuro esquema de dosificación, evitando los resultados de
ensayos clínicos o modelos de infección animal, los cuales pueden dan resultados que
son difíciles de evaluar de manera objetiva (respuesta clínica vs. cura bacteriológica).
La influencia de la exposición de un antibiótico puede ser evaluada con modelos

cinéticos in vitro, que simulan situaciones in vivo, permitiendo obtener información que
puede ser extrapolada a los individuos por medio de los índices PK/PD.

CLASE
Desde un punto de vista clínico, los modelos PK/PD ofrecen una metodología racional
para la adaptación de los regímenes de dosificación aunando dos aspectos; la
biodisponibilidad sistémica del antibiótico (farmacocinética) y la susceptibilidad
bacteriana (farmacodinamia).
En resumen: UTILIDADES DE LA RELACION PK/PD
1. DETERMINAR O MODIFICAR PUNTOS DE CORTE

2. SELECCIONAR LA DROGA IDEAL PARA TRATAMIENTO
3. CAMBIAR FORMAS DE DOSIFICACIÓN (dosis e intervalos)
4. CORREGIR DOSIFICACION DE ATBs EN PACIENTES INDIVIDUALES
5. PREDECIR RIESGO DE SELECCIÓN DE RESISTENCIA
6. SEGUIMIENTO DEL PACIENTE INDIVIDUAL
7. ELABORAR NUEVAS FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
7. Los mecanismos de resistencia bacteriana
Las distintas especies bacterianas poseen resistencia natural y poblacional a los

antibióticos.
Esa resistencia es producida por distintos mecanismos complejos y seleccionados (Ver

tabla 3).
Tabla 3: Mecanismos de resistencia bacteriana
Resistencia individual o natural Se refiere a la interacción molecular entre una célula bacteriana,
con todo su arsenal genético y metabólico y, un antibiótico
determinado.
Requiere de la presencia de un gen que codifique la información

genética necesaria para que ocurra la producción de un
mecanismo de resistencia y de la expresión adecuada del mismo.
Resistencia poblacional Representa el comportamiento in vitro de un inóculo bacteriano

preestablecido (una población bacteriana) enfrentado a
determinada concentración de un antibiótico, por un período de
tiempo determinado.
Estos son los tipos de estudios que en general se realizan en el

laboratorio clínico. Los resultados finales de estos estudios darán
un informe de sensibilidad o resistencia, que son muy
importantes para la orientación terapéutica.

CLASE
7.1 Mecanismos de resistencia en Cocos Gram Positivos
Los principales mecanismos de resistencia reconocidos en cocos Gram positivos son:
 Producción de beta lactamasas

 Cambio en las proteínas ligadoras de Penicilinas
 Cambio en la estructura del sitio blanco de la acción del ATB
 Eflujo activo
7.2 Mecanismos de resistencia en Bacilos Gram Negativos Fermentadores
Los principales mecanismos de resistencia reconocidos en bacilos Gram negativos

son:
 Alteración de las porinas lo que cambia la capacidad de entrada del antibiótico

dentro de las células
 Alteraciones del funcionamiento de las bombas que eliminan el antibiótico de su
interior por mecanismos de eflujo.
 Cambios en sus proteínas ligadoras de penicilina (PLP) como mecanismo de
resistencia a los antibióticos  lactámicos, aunque esto es muy poco relevante y
no tiene la magnitud que demuestra en los cocos Gram positivos.
 El mecanismo más importante por el cual adquieren resistencia a los antibióticos
 lactámicos es por la síntesis de diferente tipo de  lactamasas.
7.3 -lactamasas de espectro extendido (BLEE)
Las -lactamasas de espectro extendido (BLEE) confieren resistencia a penicilinas y a

cefalosporinas de 1ª, 2ª 3ª y 4ª generación y a los monobactams y surgen por la
aparición de unas pocas mutaciones en las enzimas caracterizadas como BLEA (-
lactamasas de espectro ampliado).
Estas mutaciones amplían el espectro de acción de las enzimas sobre un mayor grupo
de antibióticos sin un aumento significativo de la capacidad de hidrólisis de los mismos,
por esto puede verse muchas veces que no ocurre un aumento significativo de la CIM
frente a estos antibióticos, lo que complica la identificación de las cepas con BLEE que

CLASE
en la práctica clínica deben sospecharse siempre que ocurren fallas de tratamiento
utilizando cefalosporinas de 3ª y 4ª a pesar de existir sensibilidad in vitro.
En nuestro medio se ha identificado una cefotaximasa denominada TX-M2 (que es una

BLEE) que es inhibible por tazobactam, sulbactam y clavulánico transmisible por un
megaplásmido que también transfiere resistencia a aminoglucósidos y otros
mecanismos de resistencia complejos y otra BLEE denominada PER -2 que inhibe
fuertemente al ceftazidime.
Otras BLEE presentes en nuestro país son HSV-2 y HSV-5 que codifican
inequívocamente resistencia a cefalosporinas de 3ª generación.
En estos casos la sensibilidad a inhibidores de  lactamasas es variable según las

especies de enterobacterias y según la cantidad de enzima sintetizada.
Los antibióticos electivos frente a la aparición de cepas BLEE son los carbapenemos
(imipenem y meropenem).
En nuestro medio también se ha descrito la aparición de resistencia a los carbapenems

que surge de las cepas BLEE que ha llevado a una amplia utilización de este grupo de
antibióticos y ocurre en todas las especies de enterobacterias.
La resistencia a carbapenems ocurre por mecanismos no enzimáticos como cambios

en las porinas o mecanismos de eflujo y por mecanismos enzimáticos reconocidos por
la aparición de carbapenemasas. Ambos mecanismos pueden afectar en forma
diferente a imipenem y a meropenem por lo que la sensibilidad a cada uno de estos
compuestos debe ser estudiada por separado.
Estas carbapenemasas pueden identificarse porque el halo de inhibición visible en el

antibiograma es claramente diferente al observado en cepas salvajes no sometidas a
presión selectiva previa, fenómeno llamado resistencia poblacional y por su inhibición
selectiva por los compuestos  lactámicos inhibidores de -lactamasas.

CLASE
Tabla 4: Clasificación de Ambler de las -LACTAMASAS (basada en las características
estructurales de la enzima)
 lactamasas: Clasificación de Ambler
Las enzimas de clase A Cuyo prototipo es la enzima TEM-1, (actualmente presente en más
del 50% de los aislamientos de enterobacterias en general), están
codificadas en plásmidos y su peso molecular oscila entre 25 y 30
kD, al igual que las de clase B y D.
Las enzimas de clase B Requieren zinc para su actividad y son consideradas por ello
metalo betalactamasas. En general son plasmídicas, inhibibles por
EDTA, incluyéndose aquí las enzimas que confieren resistencia a
los carbapenemes.
Las enzimas de clase C Están generalmente codificadas en el cromosoma bacteriano y
son típicamente inducibles por betalactámicos. Se trata de
proteínas que presentan unos 100 aminoácidos más que la de los
otros grupos, por lo que su peso molecular suele rondar los 40 kD
o más. En algunas especies, la región reguladora del gen ha
desaparecido, y en consecuencia la enzima se expresa
constitutivamente.
Las enzimas de clase D Constituyen un grupo reducido de enzimas plasmídicas, con

actividad incrementada sobre oxacilina (OXA-1), inhibibles por
iones cloruros y de forma variable por inhibidores del tipo ácido
clavulánico o sulbactam.
7.4 Tipos de BLEE
Existen diferencias en las BLEE identificadas en los bacilos Gram negativos aislados
en infecciones de la comunidad y aquellas que producen las cepas aisladas en el
ámbito nosocomial.

CLASE
COMUNIDAD NOSOCOMIAL
E. coli K. pneumoniae y otros
TIPO DE BLEE CTX- M (CTX-M15) SHV (SHV2 , SHV5)
TIPO DE INFECCION Urinaria Neumonía

Bacteriemia
Infecciones abdominales
EPIDEMIOLOGIA La mayoría de los La mayoría de los

aislamientos no son aislamientos son
clonales clonales
FACTORES DE ITU previas Hospitalización previa ,

RIESGO Alteraciones estructurales especialmente en UTI
ATB previos (quinolonas, prolongada
cefalosporinas) Enfermedad grave
Hospitalización previa ATB previos
Instrumentación previa Dispositivos
Fuente propia
7.5 Carbapenemasas y el fenómeno KPC
En los últimos años se ha producido alarma y preocupación por la aparición y

diseminación de bacilos gramnegativos resistentes a los carbapenems en los que el
mecanismo implicado es la producción de betalactamasas capaces de hidrolizar este
grupo de antimicrobianos.
La diseminación de estas cepas es rápida ya que ocurre por la presencia de elementos

genéticos trasferibles.
Estas enzimas se denominan carbapanemasas y se agrupan en las diferentes clases

moleculares de Ambler que se corresponden con diferentes grupos funcionales de la
clasificación de Bush y Jacoby del año 2010.

CLASE
Figura 3. Agregar título
CARBAPENEMASAS PLASMIDICAS
CARBAPENEMASAS CARBAPENEMASAS CARBAPENEMASAS

CLASE A CLASE B CLASE D
CARBAPENEMASAS METALOENZIMAS CARBAPENEMASAS

CLASE KPC VIM, IMP, NDM CLASE OXA
Características de las Carbapenemasas
• Las carbapenemasas clase A confieren un fenotipo con pérdida marcada de

sensibilidad a los carbapenémicos y un perfil hidrolítico que incluye el
aztreonam y en menor medida a las cefalosporinas de tercera y cuarta
generación. No son inhibidas por el EDTA, pero como peculiaridad destaca la
inhibición parcial por ácido clavulánico (mejor con tazobactam)
• El grupo más importante de carbapenemasas lo constituyen las metalo-

betalactamasas que tienen un perfil hidrolítico que incluye todos los
antibióticos betalactámicos con la excepción del aztreonam y no se inhiben por
el ácido clavulánico, sulbactan o tazobactam
• Las enzimas tipo OXA resultan poco inhibidas por el ácido clavulánico,
sulbactam o tazobactam. En un antibiograma habitual de K. pneumoniae o E.
coli, enterobacterias en las que mayoritariamente se ha encontrado la OXA-48,
se verá resistencia a las penicilinas y sus asociaciones con los inhibidores de
betalactamasas de clase A, sensibles a las cefalosporinas y con pérdida de
sensibilidad a los carbapenémicos.
Las primeras carbapenemasas de origen plasmídico se describieron en Japón en el

año 1991 en P. aeruginosa y con posterioridad en diversas especies de

CLASE
enterobacterias, entre ellas S. marcescens, y también en Pseudomonas putida y
Achromobacter xyloxoxidans. Esta enzima era una metalo-betalactamasa y se la
denominó se denominó IMP-1.
Con características similares se han descrito con posterioridad enzimas de los grupos
SPM, GIM, SIM, AIM, DIM y KHM, y más recientemente la enzima NDM-1 que es la
responsable de la aparición de cepas de Enterobacterias multirresistentes. Esta
enzima, cuyo origen podría situarse en la India, se detectó por primera vez en K.
pneumoniae en un paciente en Suecia que procedía de la India. Se ha descrito no solo
en esta especie sino también en E. coli y en otras enterobacterias y asimismo en
Acinetobacter spp.
El perfil hidrolítico que presenta esta enzima es similar al de otras metalo-

betalactamasas. Se ha descrito una variante de ésta denominada NDM-2.
Otro grupo importante de carbapenemasas son las de clase A (grupo 2f). La primera
carbapemasa de clase A era de naturaleza cromosómica y fue detectada por vez
primera en 1982, incluso antes de la comercialización de los carbapenémicos. Esta
enzima, denominada SME, se encontró por vez primera en S. marcescens y después
en E. clocae.
Existen al menos tres variantes (SME-1, -2 y -3) que confieren un fenotipo con pérdida
marcada de sensibilidad a los carbapenémicos y un perfil hidrolítico que incluye el
aztreonam y en menor medida o inexistente a las cefalosporinas de tercera y cuarta
generación.
No son inhibidas por el EDTA pero como particularidad se destaca la inhibición parcial
por ácido clavulánico (mejor con tazobactam). Otras enzimas relacionadas son las de
los grupos IMI (IMI-1 y -2) y NMC-A encontradas inicialmente en diferentes especies
del género Enterobacter. No obstante, dentro de las carbapenemasas de clase A, las
que mayor importancia epidemiológica tienen son las denominas KPC que reciben este
nombre por haberse encontrado inicialmente en K. pneumoniae (KPC = K. pneumoniae
carbapenemases). La primera de estas enzimas se describió en los Estados Unidos en
1996.
Por el momento se conocen once variantes, siendo KPC-1 y KPC-2 las descritas con
mayor frecuencia. Son de naturaleza plasmídica asociadas al trasposón Tn4401. Se
han encontrado mayoritariamente ligadas a la secuencia tipo (ST) 258 de K.
pneumoniae. Las enzimas KPC se han descrito no solo en Enterobacteriaceae sino
también en P. aeruginosa y en A. baumannii.

CLASE
Desde el punto de vista fenotípico, las enzimas KPC hidrolizan de forma eficiente
penicilinas, cefalosporinas y carbapenems. Como excepción tendrían una menor tasa
de hidrólisis de las cefamicinas (cefoxitina) aunque los valores de CMI que se obtienen
suelen estar por encima del punto de corte de sensibilidad. No se inhiben por el ácido
clavulánico pero si por el ácido borónico, inhibidor que se utiliza para el reconocimiento
fenotípico.
Dentro de las carbapenemasas de clase A deben citarse también algunas variantes de

las BLEE de tipo GES como GES-4 encontrada en P. aeruginosa, Acinetobacter spp. y
en enterobacterias que hidroliza de forma eficiente penicilinas y cefalosporinas y muy
débilmente a los carbapenémicos. Su importancia epidemiológica es mucho menor que
las KPC.
En el grupo de las OXA (clase D de Ambler y 2df de Bush y Jacoby) también se

encuentran variantes que hidrolizan los carbapenems. Entre ellas destacan las
variantes de los subgrupos OXA-23, OXA-24, OXA-58, OXA-143 y, en menor medida,
OXA-51 descritas en Acinetobacter spp. y sobre todo la OXA-48 descrita en
enterobacterias Recientemente se ha comunicado en E. coli, K. pneumoniae y E.
cloacae un nuevo enzima tipo OXA, OXA-181 que deriva de OXA-48 pero que tendría
un amplio perfil hidrolítico que incluye a los carbapenems.
8. Interrogantes frente al tratamiento de infecciones severas por

gérmenes resistentes
¿Cuál es el papel de piperacilina / tazobactam para el tratamiento de infecciones
invasivas debido a la producción de enterobacteriáceas de betalactamasa de
espectro extendido (BLEE)?
Piperacilina Tazobactam juega un papel destacado en el tratamiento de infecciones por

Enterobacterias BLEE. Estas son β lactamasas de clase A y tanto el ácido clavulánico
como el tazobactam pueden inhibir estas enzimas.
Dadas las fallas terapéuticas vistas en estos tratamientos con las cefalosporinas a
pesar de la aparente actividad in vitro, y los resultados satisfactorios conocidos con
carbapenémicos, estos se convirtieron en los antibióticos de elección para infecciones
invasivas debido a estos patógenos.
Con esta práctica hemos advertido la asociación conocida entre el uso de carbapenem
y el desarrollo de carbapenemasas por lo que debemos reposicionar a la piperacilina
tazobactam.

CLASE
Estudios retrospectivos muestran que pacientes que recibieron terapia empírica o
definitiva con piperacilina tazobactam para tratar infecciones severas por
enterobacterias BLEE no muestran aumento de la mortalidad cuando el antibiograma
demuestra la efectividad de este antibiótico; aunque es muy importante señalar que se
deben extremar las precauciones al usar piperacilina tazobactam en este escenario
hasta que hayan más evidencias de los puntos de corte de susceptibilidad correctos.
¿Es el cefepime una opción terapéutica válida para el tratamiento de infecciones

por Enterobacterias susceptibles en la dosis y el tiempo de administración
correctos?
El cefepime es la cefalosporina más reciente evaluada para revisar sus puntos de

corte. Para Psedomonas aeruginosa el punto de corte que define susceptibilidad es de
8µg/ml para Enterobacterias disminuyó a 2 µg/ml y se introdujo la categoría de
Enterobacterias susceptibles, dependiendo de la dosis, para aquellas que tienen una
CIM ente 4 - 8 µg/ml. En estos casos debe optimizarse la posología del antibiótico,
usando dosis máximas.
Esta consideración es muy importante en la era de pocas opciones terapéuticas, por lo

que es necesario optimizar el uso de cada antibiótico en la medida que podamos.
También las infusiones de cefepima prolongadas, son empleadas para mejorar los
resultados terapéuticos frente a estos aislamientos
¿Debo usar combinación o monoterapia para el tratamiento de infecciones

graves causadas por bacilos gramnegativos resistentes a carbapenem?
En estas situaciones que constituyen verdaderos desafíos terapéuticos hay dos

antibióticos que, en el momento actual son los que utilizamos: la polimixina que tiene
un límite de dosis por su nefrotoxicidad (que ocurre alrededor del ~ 30-50% de las
veces), una incapacidad para alcanzar objetivos farmacodinámicos en infecciones
profundas por atravesar mal tejidos y membranas biológicas y heteroresistencia
significativa especialmente en infecciones por
A. Baumannii.
La fosfomicina, que presenta actividad contra un amplio espectro de bacterias

resistentes.
Los datos bibliográficos que analizan la evidencia disponible a favor de los tratamientos
con monoterapia vs terapia combinada son difíciles de analizar por tener muestras
pequeñas, diseños subóptimos y datos heterogéneos, pero aún así en infecciones del
torrente sanguíneo han demostrado disminuciones significativas en la mortalidad con 2-
3 regímenes de combinación de fármacos activos cuando en comparación con la
monoterapia.

CLASE
¿Cuáles son las opciones terapéuticas actuales frente a infecciones por S. Aures
Meticilino resistente de la comunidad (SAMRco)?
Cabe aclarar que la incidencia de infecciones por SAMRco no es igual en todas las
regiones de nuestro país, donde predomina ampliamente en la región central del
mismo.
En estos casos, en infecciones de piel y partes blandas moderadas en niños sin

enfermedades de base o antecedentes de hospitalización previa puede utilizarse
clindamicina. Es importante llamar la atención sobre la existencia de resistencia a la
clindamcina de un 15% en estas cepas, por lo que este fenómeno debe controlarse en
el tiempo.
En infecciones severas en niños con enfermedades de base o en aquellos casos en

que el paciente se presente críticamente enfermo y con inestabilidad hemodinámica es
de vital importancia el debridamiento quirúrgico y el uso de vancomicina.
¿Por qué debe realizarse dosis de carga de vancomicina en el tratamiento de las

infecciones severas?
El parámetro PK/PD que mejor predice la efectividad de la vancomicina es el área bajo

la curva (ABC) relacionándola con la CIM del microorganismo a tratar. Es
recomendable en infecciones severas que esta relación ABC/CIM sea > de 400 para lo
que son necesarias concentraciones elevadas en el valle.
Por tal razón, para obtener de manera precoz una adecuada exposición a la
vancomicna ((ABC/CIM. 400) es recomendable administrar una dosis de carga
8.1 El descalamiento en el uso de antibióticos
Los antibióticos son fármacos utilizados con gran frecuencia en los pacientes
internados, especialmente en áreas de cuidados críticos.
En los pacientes graves ha quedado bien demostrado que la administración precoz de

antibióticos de amplio espectro contribuye a la evolución favorable de los mismos, pero
la prolongación de estos tratamientos está claramente relacionada con los cambios en
los perfiles de resistencia de los patógenos que forman parte de los ecosistemas de
hospitales y otro tipo de centros de atención.
Estos patógenos causan infecciones severas de difícil tratamiento, por lo cual debe
imponerse una política para el uso racional de antibióticos con el fin de evitar seguir

CLASE
ejerciendo una presión selectiva tal que empeore aún más el fenómeno de la
multirresistencia.
La herramienta fundamental para la implementación de una política de uso racional de

antibióticos es la vigilancia epidemiológica para conocer cuáles son los agentes
prevalentes en las infecciones asociadas a los dispositivos médicos y qué perfiles de
resistencia presentan, la existencia de normas de prevención para evitar el desarrollo
de las mismas y recomendaciones consensuadas para el inicio de los tratamientos
empíricos iniciales.
El paso posterior y particularmente importante es establecer cómo continuar estos

tratamientos.
En este punto se plantean distintas estrategias para optimizar el uso de los antibióticos
y es donde surge la idea de descalamiento de los tratamientos empíricos iniciales.
El descalamiento ha sido propuesto como un modo de ajustar el tratamiento empírico

inicial de amplio espectro realizando un cambio de antibiótico o interrumpiendo la
combinación de los mismos según el resultado de los cultivos del paciente.
Los objetivos del descalamiento son:
 Disminuir la presión selectiva sobre la flora del paciente

 Disminuir la presión selectiva sobre el ecosistema existente en las unidades
asistenciales cerradas
La propuesta terapéutica inicial consiste en utilizar terapias empíricas utilizando el o los

antibióticos que aseguren la mejor cobertura de la flora habitual de la infección a tratar
incluyendo los patógenos multirresistentes frente a los cuales los tratamientos
convencionales pueden resultar insuficientes después de asegurarse la obtención de
las muestras adecuadas para los estudios microbiológicos para poder identificar al
agente responsable lo que hace posible ajustar el plan de tratamiento en pocos días
eligiendo los antibióticos más efectivos , de menor espectro, de menor toxicidad y de
menos costo.
De esta manera se limitaría la presión sobre la flora del paciente y sobre su entorno al
mismo tiempo que se conseguiría la máxima efectividad terapéutica.
Existen varios estudios que demuestran un tratamiento antibiótico empírico inicial

ineficaz impacta negativamente , con mayor mortalidad , en la evolución de pacientes
graves con diagnóstico de neumonía , bacteriemia y shock séptico ;por lo que el
tratamiento inicial debe cubrir los gérmenes resistentes y luego con datos
microbiológicos debe ser revisado con el objetivo de desescalar los antibióticos.

CLASE
Las evidencias de la efectividad y costo-efectividad con el descalamiento aún están
siendo evaluadas.
También se propone la suspensión del tratamiento antibiótico en los pacientes que

tienen cultivos negativos.
Las mayores dificultades para implementar de manera protocolos de descalamiento

son:
 Falta de una infraestructura adecuada. Esto se hace evidente en el manejo de

las neumonías asociadas a ventilador donde se requiere conocer la
epidemiología ocal para establecer el tratamiento empírico inicial correcto,
obtención de muestras respiratorias de calidad en las mejores condiciones y
procesarlas con técnicas cuantitativas para poder realizar el descalamiento del
tratamiento antibiótico antes de las primeras 72 horas del inicio del tratamiento,
independientemente de la evolución clínica.
 Falta de datos microbiológicos de seguridad lo que es un problema no
resuelto para implementar estrategias de descalamiento.
 Falta del conocimiento del impacto de las estrategias de descalamiento
sobre la flora endógena de los pacientes y sobre el ecosistema de las unidades
de terapia intensiva. Los datos disponibles hasta ahora no demuestran
diferencias en la selección de flora emergente multirresistente, aunque los
estudios analizados no se han diseñado con ese objetivo y abarcaban períodos
muy limitados de tiempo.
 Falta del conocimiento de cuál debe ser el tratamiento de rescate ante el
fracaso clínico del tratamiento empírico inicial amplio, especialmente cuando no
se dispone de datos bacteriológicos orientadores.
 Resistencia de los médicos tratantes a realizar estrategias de descalamiento
aun cuando se dispone de datos microbiológicos.
Resulta evidente que hacen falta aún un mayor número de estudios diseñados
especialmente para dar respuesta a estos cuestionamientos.
8.2 Nuevos antibióticos
Frente a la emergencia de bacterias con perfiles de resistencia de extrema complejidad

están siendo estudiados una serie de nuevos compuestos terapéuticos con blancos
terapéuticos bien definidos que integrarán nuestro arsenal terapéutico en un futuro
cercano, pero que deberán ser utilizados con extrema racional para asegurar la mayor
duración de su efectividad.

CLASE
COMPUESTO GRUPO DE Actividad contra Actividad contra
ANTIBIOTICO Enterobacterias BLEE BGN NF
Ceftolozane/Tazobactam Cefalosporina + Si Si
(ZERBAXA MSD) inhibidor de beta
lactamasas
Ceftazidime /Avibactam Cefalosporina + Si Si
(AVYCAZ ACTAVIS) inhibidor de
betalactamasas
Ceftarolina/ Avibactam Cefalosporina anti Si No
SAMR + inhibidor de
Fase III beta lactamasas
Imipenem / Relebactam Carbapenem + inhibidor Si Si
de betalactamasas
Fase III
Plazomicin Aminoglucósido Si No
Fase III
Eravacyclina Fluorociclina Si No
Fase III
Finalmente creo importante comentar la necesidad de tener un plan concreto de

acciones para enfrentar el problema de la resistencia antibiótica, que debe
comprometer a varios actores para un trabajo coordinado y sostenido en el tiempo.
Los puntos básicos de un plan estratégico podrían ser:
 Elaborar y aplicar recomendaciones nacionales sobre el tratamiento de personas

y animales con anti bióticos que garanticen un uso responsable y racional.
 Limitar el uso de anti bióticos críticamente importantes a los casos en que el
diagnóstico microbiológico y las pruebas de sensibilidad hayan determinado que
no será eficaz ningún otro antimicrobiano.
 Limitar el uso profiláctico de antibióticos a casos con necesidades clínicas
definidas.
 Promover que los tratamientos con antibióticos se basen en el diagnóstico
microbiológico y en la realización de antibiogramas.
 Identificar, impulsar y apoyar a nivel nacional las redes de vigilancia y
seguimiento de resistencias a los antibióticos en bacterias patógenas,
zoonósicas e indicadoras, así como la red de recolección de datos de consumo
de antibióticos en personas y animales.
 Promover que los sistemas de vigilancia sean efectivos y que cubran tanto el
sector de la salud humana como el de la salud animal, con el objetivo de

CLASE
recopilar datos en tiempo oportuno y que sean comparables entre sectores y
Estados miembros.
 Identificar e impulsar medidas alternativas y/o complementarias de prevención y
tratamiento de las infecciones bacterianas, tanto en la salud humana como
animal.
 Fomentar la salud animal mediante la prevención de enfermedades y la mejora
de las medidas de higiene y como resultado de todo ello, favorecer la reducción
de la necesidad de uso de antibióticos.
 Prevenir y controlar las infecciones relacionadas con la atención sanitaria
(IRAS).
 Desarrollar un plan estratégico de comunicación, formación y educación.
 Fomentar la aplicación efectiva de la legislación nacional que impida la
dispensación ilegal o no controlada de agentes antibióticos tanto en el sector de
la salud humana como en el veterinario.
Fuente: Plan estratégico y de acción para reducir el riesgo de selección y diseminación de la resistencia
a los antibióticos. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. Noviembre 2015. 2˚
Edición.

CLASE
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Antibióticos: Conceptos Generales

2 Curso: Antibióticos: Consensos y Controversias - EducaSAP

El principal objetivo que lleva al pediatra a la indicación de antibióticos es procurar la

La epidemiología de las infecciones bacterianas está cambiando permanentemente y lo

El fenómeno global de la multirresistencia en la comunidad y en ámbito nosocomial

Estos son los aspectos fundamentales que desarrollaremos en esta clase.

2. Criterios de elección de ATB

Para la selección de un tratamiento antibiótico de manera racional es necesario

A continuación conoceremos las particularidades de cada uno de estos aspectos.

b. Principales agentes causales y su patrón de resistencia antibiótica

Para repasar los principales patógenos bacterianos prevalentes en la patología

Tabla 1. Principales agentes causales y su patrón de resistencia antibiótica

Patógeno Principales Cuadros Principal mecanismo de

COCOS S epidermidis Infecciones endovasculares Cambios en las PLP

S pyogenes Faringoamigdalitis Mecanismo MSL

Enterococcus faecalis Infección urinaria Resistencia enzimática a los AG

BACILOS GRAN Infección urinaria Síntesis de diferentes tipo de 

4 Curso: Antibióticos: Consensos y Controversias - EducaSAP

Anaerobios Infecciones mixtas Síntesis de beta lactamasas

c. Las características principales de los antibióticos elegidos y los mecanismos

Aunque cada antibiótico posee características propias en cuanto a farmacología y

Tabla 2. Principales características de los diferentes grupos de antibióticos

5 Curso: Antibióticos: Consensos y Controversias - EducaSAP

Penicilinas Penicilina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Producción de

Penicilinas Oxaciclina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Cambios en el sitio de

Aminopenicilinas Ampicilina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Producción de

Carboxipe- Ticarcilina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Producción de

Ureidopenicilinas Piperacilina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Producción de

Fuente: Elaboración propia

6 Curso: Antibióticos: Consensos y Controversias - EducaSAP

Cefalosporinas de Cefalotina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Cambios en el sitio de

Cefalosporinas de Cefoxitina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Cambios en el sitio de

Cefalosporinas de Cefotaxime Cocos Gram Bactericidas por inhibición Producción de

Cefalosporinas de Ceftazidime Enterobacterias Bactericidas por inhibición Producción de

Cefalosporinas de Cefepime Pseudomonas Bactericidas por inhibición Cambios en el sitio de

7 Curso: Antibióticos: Consensos y Controversias - EducaSAP

Carbapenemos, inhibidores de Betalactamalasa y monobactamos

Carbapenemos Imipenem Cocos Gram Bactericidas por inhibición Producción de

Carbapenemos Ertapenem Enterobacterias Bactericidas por inhibición Producción de

Inhibidores de Sulbactam Escasa actividad Cambios en el sitio de

Monobactamos Aztreonam Enterobacterias Bactericida por inhibición Cambios en el sitio de

8 Curso: Antibióticos: Consensos y Controversias - EducaSAP

Glicopéptidos Vancomicina Cocos Gram Bactericidas por inhibición Mecanismo

Quinolonas de 1˚ Ácido nalidíxico Eterobacterias Bactericida por actividad Cambio en el sitio de

9 Curso: Antibióticos: Consensos y Controversias - EducaSAP

Macrólidos Eritromicina Cocos Gram positivos Bacteriostático inhibición Inactivación enzimática

Aminoglucósidos Gentamicina Bacilos Gram Bacteriostático Inhibición Inactivación enzimática

Trimetoprima Trimetoprima Enterobacterias Bactericida actuando al Cambios en el sitio de

10 Curso: Antibióticos: Consensos y Controversias - EducaSAP

También existen factores dependientes del huésped que influyen en la actividad

Algunos de ellos son:

a) La edad del paciente

A continuación conoceremos en detalle las particularidades de cada uno.

a) La edad del paciente

Según el grupo etario, se producen infecciones específicas. Por ejemplo, Streptococcus

b) El sistema inmune del paciente

c) La función hepática y renal

Estas funciones afectan claramente la metabolización y excreción de algunos

11 Curso: Antibióticos: Consensos y Controversias - EducaSAP

d) Las características genéticas del huésped

Estas características condicionan fenómenos tales como la posibilidad de desarrollar