Consenso CMV en Paciente Alotph-2020

Consenso para la optimización
del manejo de la infección por

CITOMEGALOVIRUS
en paciente que ha recibido un
TRASPLANTE ALOGÉNICO DE
PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS
Consenso para la optimización del manejo de la infección por
CITOMEGALOVIRUS en paciente que ha recibido
un TRASPLANTE ALOGÉNICO de PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
Secretaría Científica de GETH

c/ Aravaca Nº 12 1ºB
28040 Madrid
secretaria@geth.es
Tel. (34) 91 319 57 80
© de la información: los autores

© de la edición: Grupo Español de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular (GETH)
Diseño, Composición y Maquetación:

Treelogy Medical Marketing S.L. (2020)
Impreso en España / Printed in Spain

ISBN: 978-84-09-25904-5
Depósito Legal: M-30263-2020
COORDINADOR:
y Dr. Carlos Solano Vercet

Servicio de Hematología. Hospital Clínico Universitario de Valencia
AUTORES:
y Dr. Rafael de la Cámara de Llanza

Servicio de Hematología. Hospital Universitario de La Princesa, Madrid
y Dr. Rafael Duarte Palomino
Servicio de Hematología. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda,
Madrid
y Dr. Ildefonso Espigado Tocino
Servicio de Hematología. Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla
y Dra. Estela Giménez Quiles
Servicio de Microbiología. Hospital Clínico Universitario de Valencia
y Dra. Marta González Vicent
Servicio de Pediatría. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid
y Dr. Manuel Guerreiro
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario y Politécnico La Fe,
Valencia
y Dra. María Ángeles Marcos Maeso
Servicio de Microbiología. Hospital Clínic, Barcelona
y Dr. Rodrigo Martino Bofarull
Servicio de Hematología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
y Dr. Carlos de Miguel Jiménez
Servicio de Hematología. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda,
Madrid
y Dr. David Navarro Ortega
Servicio de Microbiología. Hospital Clínico Universitario de Valencia
y Dra. Ariadna Pérez Martínez
y Dr. José Luis Piñana Sánchez
Servicio de Hematología. Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia
y Dra. Montserrat Rovira Tarrats
Servicio de Hematología. Hospital Clínic, Barcelona
y Dra. María Suárez-Lledó Grande
Servicio de Hematología. Hospital Clínic, Barcelona
y Dra. Lourdes Vázquez López
Servicio de Hematología. Hospital Clínico Universitario de Salamanca
ÍNDICE DE ABREVIATURAS:
Alo-TPH: trasplante alogénico de MNRR: mortalidad no relacionada con

progenitores hematopoyéticos recaída
AUC: área bajo la curva MRT: mortalidad relacionada con TPH
BCDV: brincidofovir NGS: next generation sequencing
CDV: cidofovir PET: tratamiento anticipado
CMV: citomegalovirus qPCR: PCR cuantitativa en tiempo real
CrCL: aclaramiento de creatinina SCU: sangre de cordon umbilical
DNE: donante no emparentado ST: sangre total
dt: tiempo de duplicación TAPH: trasplante autólogo de

progenitores hematopoyéticos
EC: ensayo clínico

TPH: trasplante de progenitores
hematopoyéticos
EICR: enfermedad injerto contra
receptor
TSCU: trasplante de sangre de cordón
umbilical
FOS: foscarnet
VGCV: valganciclovir
GCV: ganciclovir
VEB: virus de Epstein-Barr

ICS: citoquinas intracelulares
VHH-6: virus del herpes humano-6

LBA: lavado broncoalveolar
VHH-8: virus del herpes humano-8

LTs: linfocitos T citotóxicos específicos
VHS: virus herpes simple

LTV: letermovir
MBV: maribavir
ÍNDICE DE CONTENIDOS
1. Introducción.......................................................................................................................................7
2. Selección de expertos y método de trabajo..............................................................................8
3. Resumen del consenso alcanzado...............................................................................................10
3.1. Optimización de la monitorización CMV...............................................................................14
3.1.1. Monitorización virológica................................................................................................................ 14
3.1.2. Monitorización inmune................................................................................................................... 17
3.2. Estrategias de control de la infección CMV.........................................................................17
3.2.1. Medidas de prevencion de la infección/enfermedad por CMV.................................. 17
3.2.2. ¿Se pueden establecer grupos de pacientes de mayor o menor riesgo de

reactivación del CMV?..................................................................................................................... 20
3.3. Optimización del tratamiento anticipado...........................................................................23
3.3.1. ¿Tratamiento anticipado adaptado al riesgo?..................................................................... 23
3.3.2. ¿Cuándo iniciar el tratamiento anticipado? Nivel “alto” o “bajo”

de DNAemia/tiempo de duplicación viral............................................................................ 24
3.3.3. ¿Cuándo finalizar el tratamiento PET?.................................................................................... 25
3.4. Optimización de la profilaxis antiviral.................................................................................25
3.4.1. ¿Cuándo finalizar el tratamiento?.............................................................................................. 25
3.4.2. ¿Cómo manejar episodios de viremia de brecha durante el uso

de profilaxis?........................................................................................................................................ 27
3.4.3. ¿Profilaxis secundaria en pacientes que reactivan repetidamente?....................... 29

3.5. Optimización del manejo de CMV con resistencia farmacológica.................................29
3.5.1. ¿Cuándo sospechar y cómo confirmar resistencia a antivirales?.............................. 29
3.5.2. Recomendaciones de manejo de resistencia clínica y genética

a antivirales.......................................................................................................................................... 36
3.5.3. ¿Cuándo y a quién habría que tratar con transferencia adoptiva

de linfocitos T específicos?.......................................................................................................... 37
3.5.4. Fármacos alternativos con efecto anti-CMV disponibles y/o

en desarrollo....................................................................................................................................... 42
3.6. Optimización del tratamiento en pacientes pediátricos.................................................51
3.6.1. ¿Existen diferencias en el manejo de CMV en el paciente pediátrico?................... 51
3.7. Optimización del tratamiento de la enfermedad por CMV.............................................53
4. Referencias.........................................................................................................................................54
1. INTRODUCCIÓN
El citomegalovirus (CMV) es un virus de la familia herpesvirus y uno de los

patógenos virales más comunes que puede reactivarse después de un trasplante
de células hematopoyéticas (TPH). Entre el 60 y el 70% de los pacientes CMV
seropositivos y entre el 20% y el 30% de los CMV seronegativos trasplantados con
donantes CMV seropositivos presentarán reactivación después de un TPH alogénico
(alo-TPH)1,2. La reactivación puede provocar una enfermedad orgánica como
neumonía, gastroenteritis o retinitis. Los pacientes CMV seropositivos tratados
con alo-TPH tienen una supervivencia global inferior en comparación con los CMV
seronegativos, especialmente en el caso de donante no emparentado (DNE) o HLA
incompatible3-6. El riesgo de la reactivación prolongada y recurrente, así como la
mortalidad, puede ser aún mayor si el donante es CMV seronegativo4,5.
En los últimos años se han desarrollado nuevos test diagnósticos más sensibles y
específicos, se han definido mejor los factores de riesgo y las consecuencias de la
reactivación de CMV incluso de bajo nivel, y se dispone de nuevos fármacos más
activos y menos tóxicos2,7-12,. Todo ello ha contribuido a reducir la incidencia de
reactivación, de enfermedad por CMV o de complicaciones relacionadas con el CMV
o con su tratamiento. Sin embargo, la reactivación del CMV sigue siendo una de las
complicaciones infecciosas más frecuentes y potencialmente fatales después de
un alo-TPH. Aunque la enfermedad orgánica por CMV se ha reducido en el periodo
precoz post-TPH, persisten aspectos de debate o sobre los que distintas guías o
recomendaciones de sociedades científicas no se han pronunciado, generalmente
debido a la ausencia o escasa evidencia científica13-17.
Por este motivo, el Grupo Español de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular

(GETH) ha organizado un grupo de trabajo de hematólogos, hematólogo-pediatras
y microbiólogos, expertos en el diagnóstico, evaluación y tratamiento de la infección
por CMV, con el fin de desarrollar un consenso que permita optimizar el diagnóstico
y el manejo de esta infección en pacientes tratados con alo-TPH.
Se pretende aportar una opinión experta en aquellos aspectos en donde las

recomendaciones publicadas no se han pronunciado o en las que no existe un
acuerdo unánime, intentando conseguir un manejo más homogéneo en futuros
estudios cooperativos del GETH, ya que la experiencia previa indicaba una amplia
diversidad de procedimientos diagnósticos y manejo de la infección CMV en los
distintos centros españoles18.
7
2. SELECCIÓN DE EXPERTOS Y MÉTODO DE TRABAJO
Para la elaboración del presente consenso, el Comité de Complicaciones Infecciosas

y No Infecciosas (GRUCINI) del GETH seleccionó entre sus miembros a los siguientes
autores en base a su participación en ensayos clínicos y publicaciones previas
relacionadas con infección por CMV en pacientes que han recibido un TPH:
• Dr. Rafael de la Cámara de Llanza

(Servicio de Hematología. Hospital Universitario de La Princesa, Madrid)
• Dr. Rafael Duarte Palomino

(Servicio de Hematología. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda,
Madrid)
• Dr. Ildefonso Espigado Tocino

(Servicio de Hematología. Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla)
• Dra. Estela Giménez Quiles

(Servicio de Microbiología. Hospital Clínico Universitario de Valencia)
• Dra. Marta González Vicent

(Servicio de Pediatría. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid)
• Dr. Manuel Guerreiro

(Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario y Politécnico La Fe,
Valencia)
• Dra. María Ángeles Marcos Maeso

(Servicio de Microbiología. Hospital Clínic, Barcelona)
• Dr. Rodrigo Martino Bofarull

(Servicio de Hematología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona)
• Dr. Carlos de Miguel Jiménez

(Servicio de Hematología. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda,
Madrid)
• Dr. David Navarro Ortega

(Servicio de Microbiología. Hospital Clínico Universitario de Valencia)
8
• Dra. Ariadna Pérez Martínez

(Servicio de Hematología. Hospital Clínico Universitario de Valencia)
• Dr. José Luis Piñana Sánchez

(Servicio de Hematología. Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia)
• Dra. Monserrat Rovira Tarrats

(Servicio de Hematología. Hospital Clínic, Barcelona)
• Dr. Carlos Solano Vercet

(Servicio de Hematología. Hospital Clínico Universitario de Valencia)
• Dra. María Suarez-Lledó Grande

(Servicio de Hematología. Hospital Clínic, Barcelona)
• Dra. Lourdes Vázquez López

(Servicio de Hematología. Hospital Clínico Universitario de Salamanca)
RESUMEN DEL CONSENSO ALCANZADO

Para la identificación y selección de temas y áreas que se consideró relevante
plantear, el coordinador propuso una serie de temas que, tras su discusión entre
los expertos, finalmente se concretaron en los siete grandes apartados y algunos
subapartados que se detallan a continuación:
OPTIMIZACIÓN DE LA MONITORIZACIÓN CMV
• Monitorización virológica
Dificultad en la comparación de resultados intercentros. Valor de UI/copias

Dr. David Navarro Ortega y Dra. Estela Giménez Quiles
¿Monitorización viral en sangre total o en plasma?

Dra. Estela Giménez Quiles y Dr. David Navarro Ortega
Monitorización: cuántas veces, cuándo y hasta cuándo

¿En qué grupos de pacientes (alo-TPH, TAPH, nuevos fármacos)?

9
Valor de la carga viral en el diagnóstico de enfermedad CMV, especialmente

neumonía y enfermedad gastrointestinal CMV
• Monitorización inmune
Monitorización inmune CMV específica: ¿en qué pacientes y para qué?

ESTRATEGIAS DE CONTROL DE LA INFECCIÓN CMV
• Medidas de prevencion de la infeccion/enfermedad por CMV

Dra. Lourdes Vázquez López, Dra. Ariadna Pérez Martínez y Dr. Carlos Solano Vercet
Profilaxis farmacológica frente al CMV (PrOF)
Terapia antiviral anticipada (PET)
• ¿Se pueden establecer grupos de pacientes de mayor o menor riesgo de

reactivación CMV?
Dr. Carlos Solano Vercet, Dra. Ariadna Pérez Martínez y Dra. Lourdes Vázquez López
OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTICIPADO
• ¿Tratamiento anticipado adaptado al riesgo?

Dr. Ildefonso Espigado Tocino y Dr. Rodrigo Martino Bofarull
• ¿Cuándo iniciar el tratamiento anticipado? Nivel “alto” o “bajo” de DNAemia/

tiempo de duplicación viral
• ¿Cuándo finalizar el tratamiento PET?

OPTIMIZACIÓN DE LA PROFILAXIS ANTIVIRAL
• ¿Cuándo finalizar el tratamiento?

Dr. Rafael Duarte Palomino y Dr. Carlos de Miguel Jiménez
10
• ¿Cómo manejar episodios de viremia de brecha?

Dr. Carlos Solano Vercet y Dra. Ariadna Pérez Martínez
• ¿Profilaxis secundaria en pacientes que reactivan repetidamente?

Dra. Lourdes Vázquez López y Dra. Montserrat Rovira Tarrats
OPTIMIZACIÓN DEL MANEJO DE CMV CON RESISTENCIA FARMACOLÓGICA
• ¿Cuándo sospechar y cómo confirmar resistencia a antivirales?

Dr. Rafael De la Cámara de Llanza, Dr. Rodrigo Martino Bofarull y
Dra. María Ángeles Marco Maeso
• Recomendaciones de manejo de resistencia clínica y genética a antivirales

Dr. Rodrigo Martino Bofarull, Dr. Rafael De la Cámara de Llanza y
• ¿Cuándo y a quién habría que tratar con transferencia adoptiva de linfocitos T

específicos?
Dr. Manuel Guerreiro, Dr. José Luis Piñana Sánchez y Dr. Rafael de la Cámara de Llanza
• Fármacos alternativos con efecto anti-CMV disponibles y/o en desarrollo

Dr. José Luis Piñana Sánchez y Dr. Manuel Guerreiro
OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO EN PACIENTES PEDIÁTRICOS
• ¿Existen diferencias en el manejo de CMV en el paciente pediátrico?

Dra. Marta González-Vicent y Dr. Rafael de la Cámara de Llanza
OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD POR CMV

Dra. Montserrat Rovira Tarrats y Dr. Rafael De la Cámara de Llanza
Cada una de las preguntas seleccionadas fueron asignadas a 2-3 expertos, que
elaboraron una propuesta de contestación que fue revisada por todos los expertos,
y aquellas que fueron aceptadas por al menos el 90% de ellos se han incluido
en el presente consenso. Al finalizar cada cuestión, se resume el contenido en
una recomendación. Cuando fue posible se asignó un nivel de recomendación
utilizando el sistema de gradación de la European Society of Clinical Microbiology
and Infectious Diseases (ESCMID)19 (Tabla 1).
11
Tabla 1: Sistema de gradación de las recomendaciones de la ESCMID.
Grado de la
Recomendación
recomendación
Grado A La ESCMID apoya firmemente la recomendación de su uso
La ESCMID apoya moderadamente la recomendación de su

Grado B
uso
La ESCMID apoya marginalmente la recomendación de su

Grado C
uso
Grado D La ESCMID está en contra del uso
Nivel de la
Calidad de la evidencia
evidencia
Evidencia de al menos un ensayo clínico (EC) controlado,

Nivel I
aleatorizado y correctamente diseñado
Evidencia de al menos un EC bien diseñado, sin asignación

al azar; de estudios analíticos de cohortes o de casos
Nivel II* controlados (preferiblemente de más de un centro); de
múltiples series temporales; o de resultados importantes en
estudios no controlados
Evidencia de opiniones de expertos, basada en la experiencia

Nivel III clínica, estudios de casos descriptivos o informes de comités
de expertos
*Índice agregado para la calidad de la evidencia de nivel II

• r: metaanálisis o revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios
• t: evidencia transferida, es decir, resultados de diferentes cohortes de pacientes,
o similar situación de estado inmunológico
• h: el grupo comparador es un control histórico
• u: ensayo no controlado
• a: resumen publicado (presentado en un simposio o reunión internacional)
12
3. CONSENSO ALCANZADO
3.1. OPTIMIZACIÓN DE LA MONITORIZACIÓN CMV
3.1.1. Monitorización virológica
3.1.1.1. Dificultad en la comparación de resultados intercentros. Valor de UI/copias

La monitorización sistemática y periódica de la carga del CMV en la sangre

mediante PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR) es esencial en las estrategias
de tratamiento antiviral anticipado (PET), cuyo objetivo primario es la prevención
de la enfermedad orgánica por el CMV15,17,20. Existe una amplia variedad de qPCRs
disponibles, comercializadas o de diseño casero (in house), que difieren en sus
características analíticas (límite de detección, límite de cuantificación y rango lineal
de cuantificación). La magnitud de las cargas de ADN del CMV en el compartimento
sistémico provistas por las distintas qPCRs difiere sustancialmente, con una
variabilidad interensayo/intercentro cuyo rango es 2,0-4,3 log10 (en copias/ml). La
variabilidad es mayor para cargas próximas al límite de detección de los ensayos21.
Los siguientes factores explican en gran medida dicha variabilidad: el volumen de
sangre del que se parte para la extracción del ADN viral, la eficiencia del proceso
de extracción del ADN viral a partir de la muestra22 y el tamaño del amplicón; en
relación con este último, cuanto más grande es su tamaño, menor es la carga que
provee el ensayo (en virtud del hecho de que el ADN del CMV en la sangre periférica,
muy notablemente en el plasma, se encuentra muy fragmentado23-26). De hecho, los
ensayos que generan amplicones de ≤86 pb proveen cargas más altas que los que
generan amplicones de mayor tamaño (≥105 pb)24,25. El advenimiento del 1er estándar
internacional de la OMS (preparación del virus Merlin, con una potencia asignada
de 5×106 Unidades Internacionales (UI); código NIBSC 09/162) permite normalizar las
cargas medidas por los diferentes ensayos a UI/ml27. Todos los ensayos disponibles
en el comercio han sido calibrados con este material. La variación interensayo/
intercentro de las cargas del CMV en UI/ml es menor que en copias/ml, pero sigue
siendo alta (mediana de 1,5 log10)24,27,28. No obstante, existe consenso en que las
cargas de ADN del CMV deben ser informadas en UI/ml15,17,20.
13
3.1.1.2. ¿ Monitorización viral en sangre total o en plasma?

Varios estudios han comparado la magnitud de la carga del CMV medida en sangre
total (ST) y en plasma mediante qPCR en pacientes con trasplante alogénico de
progenitores hematopoyéticos (alo-TPH)29-36. Estos estudios demuestran que las
cargas de ADN del CMV en ambos compartimentos se correlacionan significativamente,
pero no son similares. En la mayoría de estos estudios se concluye que las cargas
del CMV son mayores en ST que en plasma (una mediana de 1 log10), pero no en
todos36; varios factores determinan que la carga del CMV sea mayor en ST que en
plasma o viceversa, entre los que hay que considerar el volumen de muestra de la
que se extrae el ADN viral, el tamaño del amplicón que genera la qPCR, el recuento
de neutrófilos en el momento del análisis, y si el paciente está siendo tratado o no
con antivirales con acción frente al CMV33,36. Es igualmente relevante tener en cuenta
que la conmutabilidad del estándar de la OMS en la ST y el plasma no es similar; de
hecho, la calibración de los ensayos qPCR utilizando el estandar de la OMS diluido
en ST introduce un sesgo por el que las magnitudes de carga provistas son más altas
en esta matriz que en el plasma32,37,38 Por otra parte, no parece haber diferencias en
el tiempo de duplicación del ADN del CMV en ambos compartimentos35. La guía ECIL15
no favorece el uso de una de estas matrices en detrimento de la otra. En cambio, la
guía italiana17 recomienda el uso preferente de ST con base en un estudio33 en el que
se muestra que el aclaramiento de la DNAemia viral se documenta antes en esta
matriz que en el plasma, de modo que el uso de aquella previsiblemente conllevaría
PET más cortas y, en consecuencia, menor toxicidad potencial. Esta asunción no
puede considerarse universal35, tal y como se ha indicado arriba. Ambas guías15,17, no
obstante, recomiendan que la monitorización de la carga del CMV en un paciente
dado se lleve a cabo en una misma matriz.
3.1.1.3. M
onitorización: cuántas veces, cuándo y hasta cuándo
Las guías más recientes15,17 recomiendan que se monitorice a todos los pacientes
al menos una vez por semana desde el momento del trasplante hasta el día +100
post alo-TPH. A partir de ese día, debe monitorizarse con esa misma frecuencia a
los pacientes de alto riesgo para el desarrollo de episodios recurrentes de CMV
DNAemia o enfermedad orgánica, en especial a los pacientes con enfermedad de
injerto contra receptor (EICR) agudo grave o EICR crónico extenso en tratamiento
con corticoides a altas dosis15,17. En el resto de pacientes, se determinará la carga
14
del CMV cuando el paciente sea visitado. En los pacientes con CMV DNAemia
documentada se recomienda monitorizar la carga viral dos veces por semana.
3.1.1.4. ¿ En qué grupos de pacientes (alo-TPH, TAPH, nuevos fármacos)?

La monitorización de la carga del CMV en la sangre es preceptiva en pacientes que

reciben un alo-TPH, independientemente del tipo de trasplante y de la serología
CMV del donante y del receptor15,17,20. No existe evidencia que sugiera la necesidad
de monitorizar sistemáticamente la carga del CMV en pacientes hematológicos
no trasplantados sometidos a terapias con depleción T o a las nuevas terapias
biológicas.
3.1.1.5 V
alor de la carga viral en el diagnóstico de enfermedad CMV, especialmente
neumonía y enfermedad gastrointestinal CMV
El diagnóstico de neumonía por CMV probada es histopatológico y virológico

(observación de efecto citopatógeno/cultivo convencional/detección de proteínas
virales en material biópsico o lavado broncoalveolar [LBA])14. La detección de
ADN viral en el LBA mediante PCR en tiempo real no es diagnóstica, por cuanto
puede corresponderse con enfermedad pero también con infección asintomática
(asymptomatic shedding)14. La ausencia de ADN del CMV en el LBA tiene un valor
predictivo negativo próximo al 100%15,39,40. Si bien la probabilidad de que exista
neumonía por el CMV se incrementa en paralelo al aumento de la carga viral en el
LBA, en especial en pacientes con una alta probabilidad pretest, no se ha definido
un umbral diagnóstico. En un trabajo reciente se propuso un valor umbral de 500 UI/
ml para discriminar entre enfermedad (valores mayores) y excreción asintomática
(valores menores)39. En un estudio posterior se acreditó que la presencia de cargas
del CMV mayores a este umbral es frecuente en LBA de pacientes en que los que
la probabilidad de neumonía por el CMV es baja o nula40. La falta de protocolos
homogéneos para la colección de LBAs y la variabilidad en las características
analíticas de las qPCRs dificultan sobremanera el establecimiento de un umbral de
carga del CMV diagnóstico universal.
El diagnóstico de enfermedad intestinal por CMV probado es histopatológico14. La

detección de ADN del CMV en heces o en biopsias intestinales no es diagnóstica.
El valor potencial de la cuantificación de la carga del CMV en heces o en biopsias
intestinales no ha sido definido.
15
3.1.2. Monitorización inmune
3.1.2.1. ¿ Monitorización inmune CMV específica? ¿En qué pacientes y para qué?
La monitorización sistemática de la respuesta inmunitaria T frente al CMV es

razonablemente útil para identificar a los pacientes en situación de riesgo de CMV
DNAemia (primaria, recurrente o clínicamente refractaria tributaria de tratamientos
con linfocitos T específicos -adoptive T cell transfer-) y enfermedad orgánica41–43.
El mejor marcador de protección frente a esos eventos clínicos es el número
de linfocitos T CD8+ o T CD4+ que producen interferón gamma (IFNγ) tras ser
estimulados in vitro con antígenos del CMV (sobre todo pp65 e IE-1)41–43. Se han
propuesto varios umbrales de protección, pero no han sido validados clínicamente.
La cuantificación de estas células puede hacerse mediante citometría de flujo
con tinción de citoquinas intracelulares (ICS), ELISpot (CMV Tspot/CMV T-Track)
o enzimoinmunoanálisis (Quantiferon® CMV). El valor clínico de la cuantificación
de linfocitos T específicos frente a CMV ha sido probado en unos pocos estudios
prospectivos de intervención no aleatorizados44,45. La monitorización inmunológica
sistemática del paciente alo-TPH no es práctica habitual en la actualidad, y
previsiblemente no lo será hasta que su valor clínico sea probado en ensayos
aleatorizados.
3.2. ESTRATEGIAS DE CONTROL DE LA INFECCIÓN CMV
3.2.1. Medidas de prevención de la infección/enfermedad por CMV
3.2.1.1. P
rofilaxis farmacológica frente al CMV (PrOF)
La quimioprofilaxis antiviral tiene como objetivo prevenir reactivación de CMV en

pacientes CMV seropositivos. Este método sería útil para prevenir la infección en un
receptor negativo con un donante CMV positivo y/o ambos positivos.
La replicación del CMV en sí se ha asociado con un aumento de la mortalidad sin

recaída en pacientes que han recibido un alo-TPH. Por lo tanto, la prevención de
replicación de CMV por profilaxis sistemática sería lo lógico y recomendable (nivel
de recomendación AI)15,46–49.
Se tienen que tener en cuenta dos premisas con esta estrategia50:
16
No todos los pacientes reactivarán CMV, lo que significa que algunos

w
pacientes recibirán tratamiento antiviral innecesariamente, exponiéndolos
a los efectos secundarios asociados
La reactivación y la enfermedad por CMV también puede ocurrir después

w
de la interrupción de la profilaxis
En los últimos 25 años, varios ensayos aleatorizados han investigado la eficacia de

diferentes agentes antivirales en la profilaxis del CMV en el alo-TPH. El metaanálisis
publicado en 200951 concluyó que la profilaxis anti-CMV redujo la mortalidad en el
post-injerto, mientras que en la fase pre-injerto y durante la quimioterapia solo se
redujo la morbilidad relacionada con el virus. En el metaanálisis publicado en 2018,
que tenía como objetivo comparar la eficacia y seguridad de los diferentes fármacos
en la profilaxis contra el CMV, el letermovir (LTV) parece ser la mejor opción con una
probabilidad del 81% en lo que a seguridad se refiere52.
Ganciclovir (GCV): A lo largo de los años se han llevado a cabo varios

w
ensayos clínicos aleatorizados en receptores de trasplante que mostraron
que la rama de GCV reducía el riesgo de enfermedad por CMV en
comparación con placebo, pero no mejoraba la supervivencia47,48,53,54. En
otros estudios no se observaron diferencias en el riesgo de enfermedad
CMV o supervivencia del paciente entre GCV y regímenes de profilaxis con
valaciclovir55,56.
Foscarnet (FOS): La profilaxis con FOS solo se ha utilizado en pacientes

w
en ensayos no controlados y su uso prolongado está limitado por la
toxicidad57,58.
Letermovir (LTV): Este nuevo antiviral, con un mecanismo de acción

w
diferente ya que es un inhibidor de la terminasa del CMV, ha sido estudiado
en pacientes receptores de alo-TPH CMV seropositivos como profilaxis
de CMV administrado durante 12 semanas. LTV redujo la infección por
CMV de forma clínicamente significativa a las 24 semanas: 122/325 [37,5%]
en pacientes con LTV vs. 103/170 [60,6%] en pacientes con placebo. No
presentó toxicidad mayor ni efectos adversos significativos. Además, la
mortalidad por todas las causas se redujo en la rama de LTV a las 24
semanas. LTV solo es activo contra CMV y, por lo tanto, la profilaxis con
aciclovir o valaciclovir es necesaria para prevenir la infección por virus
herpes simple o virus varicela zóster9,10,56,59-62.
17
Maribavir (MBV) y brincidofovir (BCDV): Los resultados del ensayo de fase

w
III demostraron que MBV a 100 mg dos veces al día no tuvo un efecto
significativo sobre la incidencia de reactivación, enfermedad o necesidad
de tratamiento anticipado para CMV después de alo-TPH en comparación
con placebo en la semana 24, y no tuvo un efecto estadísticamente
significativo sobre la mortalidad63. BCDV, en un ensayo de fase III, tampoco
pudo reducir la infección significativa por CMV en la semana 24. Además,
se asoció con efectos tóxicos a nivel gastrointestinal64.
Tabla 2: Fármacos disponibles para profilaxis y nivel de recomendación según la

ESCMID15.
Fármaco Nivel de recomendación Evidencia científica
Prentice, et al (1994)55
Aciclovir CI
Milano (2011)65
Ljungman (2002)56
Valaciclovir BI
Winston (2003)54
Winston (1993)48
Ganciclovir CI
Goodrich (1993)47
Montesinos (2009)66
Valganciclovir CII
Boeckh (2015)67
Ordemann (2000)68
Foscarnet DII
Bregante (2000)58
Letermovir AI Marty (2017)10
RECOMENDACIÓN:
Profilaxis con letermovir (AI) para todos los pacientes CMV
seropositivos al trasplante hasta el dia +100, y monitorizar una vez a
la semana con PCR CMV69-74.
18
3.2.1.2. T
erapia antiviral anticipada (PET)
La terapia antiviral preventiva está basada en la monitorización de DNAemia CMV

mediante una técnica sensible, habitualmente RT-PCR, en ST o plasma, permitiendo
habitualmente iniciar el tratamiento antes del desarrollo de la enfermedad por
CMV. Se puede usar PET como estrategia independiente (estrategia primaria) o tras
el fallo de profilaxis, cuando la PCR se positivice.
GCV: es el fármaco más comúnmente utilizado como elección para la

w
estrategia de PET desde 1991 (grado de recomendación AI)69-74.
Valganciclovir (VGCV): es el profármaco del GCV. Dos estudios

w
farmacocinéticos mostraron que se puede lograr una exposición igual
o incluso mayor con VGCV oral en comparación con GCV intravenoso,
aunque la eficacia y la seguridad fueron similares con los dos fármacos.
Los efectos de VGCV también se han analizado en estudios no controlados.
VGCV oral puede usarse en lugar de GCV o FOS, excepto en pacientes con
EICR gastrointestinal grave (grado de recomendación AIIu)69-74.
fectos adversos: Mielotoxicidad (neutropenia, trombopenia) con

E
incremento de infecciones fúngicas o bacterianas asociadas y
nefrotoxicidad.
FOS: un EC aleatorizado demostró que FOS es tan efectivo como

w
ganciclovir75 y, por tanto, tiene el mismo grado de recomendación (AI).
Dado que presenta menor mielotoxicidad, se recomienda su uso cuando
el paciente presenta una función medular anormal por encontrarse en la
fase precoz de un TPH o por mielotoxicidad farmacológica previa.
3.2.2. ¿Se pueden establecer grupos de pacientes de mayor o menor riesgo de

reactivación CMV?
Dr. Carlos Solano Vercet, Dra. Ariadna Pérez Martínez y
Dra. Lourdes Vázquez López
Como ya se ha comentado, la replicación del CMV se asocia con un aumento de la

mortalidad sin recaída post-alo-TPH5. Esto hace que se deba considerar la profilaxis
primaria (PrOFp) de CMV con LTV en todos los pacientes seropositivos. El ensayo
fase III del uso de LTV como profilaxis de la infección CMV en pacientes tratados
19
con alo-TPH demostró reducción estadísticamente significativa de la incidencia de

reactivación CMV y de la mortalidad global en la semana 24 de tratamiento10. Aunque
no se observaron diferencias significativas en la incidencia de reactivación en
grupos de alto riesgo (donante emparentado o no emparentado con disparidad HLA,
haploidéntico, SCU, depleción T y EICR ≥G2) y bajo riesgo, se observó una tendencia
a una mayor incidencia de reactivación CMV en el grupo de TPH haploidéntico, sin
impacto en la mortalidad o en la enfermedad CMV10. Algunos estudios han reportado
incidencias similares de reactivación de CMV para trasplante haploidéntico y
TSCU76-79. Por otra parte, los regímenes de profilaxis de EICR que incluyen sirolimus
han sido asociados a un menor riesgo de infección por CMV80.
Trasplante de sangre de cordón umbilical (TSCU)
Aunque la incidencia de DNAemia parece ser similar a la observada en otros

tipos de donantes, la duración de DNAemia es mayor, probablemente por una
reconstitución inmune retardada81-83.
La seropositividad y reactivación de CMV tras un TSCU se han asociado a aumento

de la mortalidad sin recaída, en comparación con otras fuentes celulares84-86.
Trasplante haploidéntico
Con manipulación ex-vivo del injerto:
wLas modalidades iniciales de depleción de linfocitos T se asociaron a

altas tasas de reactivación y mortalidad por CMV77–79,87,88.
Con la depleción selectiva de células positivas para el receptor celular

w
T alfa/beta y CD19 en niños, el riesgo se ha reducido sustancialmente
(MRT inferior a 5% y ausencia de muerte relacionada con CMV)89.
Con ciclofosfamida postrasplante:
Se ha reportado una incidencia de infección por CMV de 35-76%90-97 y de

w
enfermedad por CMV de 0-17%97. Recientemente se ha realizado un estudio
retrospectivo de registro coordinado por el Comité de Complicaciones
Infecciosas y No Infecciosas (GRUCINI) del GETH, en el que han
participado 20 centros españoles con el fin de analizar el impacto de la
DNAemia CMV en la mortalidad global y en la mortalidad relacionada con
20
trasplante. El análisis multivariante demuestra que el riesgo de DNAemia

en el trasplante haploidéntico [HR (95%) 2,17 (1,52-3,10); p<0,001] y en el
de DNE [HR (95%) 1,49 (1,05-2,10); p<0,03] fue significativamente mayor
que cuando se utiliza donante familiar HLA idéntico98. Aunque no llegó a
alcanzar la significación estadística, el estudio de Green y colaboradores5
muestra que el riesgo de carga viral CMV como factor de riesgo de
mortalidad no relacionada con recaída es 1,3 (IC 95% 0,6-2,6), 3,12 (IC 95%
1,8-5,7) y 1,6 (IC 95% 1,0-2,4) en TPH haploidéntico, TSCU y DNE/HLA no
idéntico, respectivamente. Por el contrario, otros estudios retrospectivos
mostraron frecuencias similares de infección y enfermedad por CMV
con ciclofosfamida postrasplante tras trasplante haploidéntico y tras
trasplante HLA idéntico de donante emparentado o DNE93-97,99.
Con esquema de plataforma GIAC:
Un estudio retrospectivo que incluye un número limitado de pacientes

w
muestra una incidencia significativamente mayor de reactivación CMV en
alo-TPH haploidéntico que en alo-TPH de donante familiar HLA idéntico
(familiar HLA idéntico vs. haploidéntico: HR: 0,26; IC 95%: 0,09-0,78;
P=0,017), aunque sin impacto en la SG ni en la SLE100.
Impacto del estado serológico de donante y receptor
La combinación de donante seronegativo para paciente seropositivo se ha

asociado a reconstitución inmune específica anti-CMV retrasada45,101, reactivaciones
repetidas102 picos más altos de carga viral103, necesidad de tratamientos antivirales
repetidos101, recurrencia tardía50, desarrollo de enfermedad102,104 y disminución de
supervivencia105. En receptores de TSCU se ha asociado con una mayor mortalidad
no relacionada con recaída106.
Riesgo de enfermedad por CMV en el TPH autólogo
Aunque en general el riesgo de enfermedad por CMV tras TAPH es muy bajo, existen
pacientes de riesgo elevado, como son:
Receptores de inóculos con selección de células CD34+

w
Pacientes tratados con análogos de purina (fludarabina o 2CA)

w
Uso de corticoides en dosis elevadas (≥1 mg/kg)

w
21
RECOMENDACIÓN:
Profilaxis primaria con letermovir en todos los pacientes CMV-
seropositivos que reciben un alo-TPH. Alternativamente, en caso de no
tener disponibilidad de letermovir como profilaxis universal, al menos
se debería utilizar en el grupo de mayor riesgo de replicación y/o
enfermedad CMV en base a los datos previos (criterios utilizados por
Marty, et al10).
Pacientes de alto riesgo
• Donante relacionado con al menos 1 diferencia HLA en los loci A, B o DR

• Donante no relacionado con al menos 1 diferencia HLA en los loci A, B, C o DRB1
• Donante haploidéntico
• TSCU
• Depleción de linfocitos T ex vivo
• EICR agudo ≥grado II, en tratamiento con ≥1 mg/kg de prednisona o equivalente
• Tratamiento con alemtuzumab y análogos de purina
3.3. OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTICIPADO
3.3.1. ¿Tratamiento anticipado adaptado al riesgo?

Dr. Ildefonso Espigado Tocino y Dr. Rodrigo Martino Bofarull
No hay un criterio uniforme para adaptar el PET (nivel de carga CMV para iniciar,
dosis de antiviral, duración del tratamiento) en función del riesgo (p. ej: TSCU,
depleción T, corticoides, otros)18. Una opción que parece razonable sería utilizar los
criterios utilizados por el grupo de Seattle107, que tiene en cuenta:
Si el TPH es de los considerados de alto riesgo (TSCU, haploidéntico, TPH

w
HLA-no idéntico, TPH con depleción T y pacientes que reciben corticoides
en dosis ≥1 mg/kg)
wSi el paciente está recibiendo profilaxis con LTV
wEl nivel carga de CMV
wEl día post-TPH en el que se produce la reactivación
22
Figura 1: Algoritmo de uso de PET en función del riesgo del paciente, uso de profilaxis
con letermovir, día del TPH y nivel de carga CMV utilizado por el grupo de Seattle107.
POBLACIÓN DE PACIENTES DÍA 0-100 DÍA >100
Alto riesgo
• Receptores de SCU
Letermovir ≥150 UI/mL
• Trasplantes haploidénticos
(2,18 log10)a
• TPH HLA-no idéntico
• TPH con depleción T ≥50 UI/mL
• Pacientes que reciben No letermovir (1,70 log10)
corticoides en dosis ≥1 mg/kg
≥500 UI/mL
(2,70 log10)b
Letermovir ≥500 UI/mL
Bajo riesgo
(2,70 log10)a
• Todos los trasplantes que
no se ajustan a los criterios
≥150 UI/mL
anteriores
No letermovir (2,18 log10)a
a
O niveles de ADN que aumentan >5 veces vs. nivel basal en un mes.
Adaptada de Flowers MED, et al.107
3.3.2. ¿Cuándo iniciar el tratamiento anticipado? Nivel “alto” o “bajo” de

DNAemia/tiempo de duplicación viral
El umbral de carga del CMV que determina el inicio de PET varía ampliamente en
nuestros centros, típicamente entre 1.000 y 10.000 copias/mL en la ST, o 100 a 1.000
copias/mL en el plasma18. En la mayoría de centros, el umbral de PET no se ajusta
al riesgo de enfermedad orgánica del paciente108. El umbral de carga del CMV en
sangre a partir del cual ha de iniciarse PET debe establecerse en cada centro, en
función de las características analíticas de la qPCR y la matriz empleada. No existe
evidencia clínica, en términos de incidencia de enfermedad orgánica o mortalidad,
que sustente recomendar el uso de umbrales altos o bajos para PET.
23
El uso del dt para iniciar PET
Recientemente se ha sugerido el uso del tiempo de duplicación (dt) del ADN del
CMV como parámetro para la implementación de PET. Usando los valores de la
carga del CMV provistos por las dos primeras determinaciones de qPCR positivas
para el cálculo del dt (espaciadas por no más de 10 días y con incrementos de
carga no inferiores a 0,5 log10), se determinó que dt ≤2 días predice la necesidad de
administrar PET con una sensibilidad del 100% cuando el umbral establecido para
PET es de 1.500 UI/mL (alrededor de 1.000 copias/mL)109. Esta estrategia resulta en
tiempos de PET más cortos, sin una mayor incidencia de DNAemia recurrente110.
El dt calculado a partir de cargas del CMV provistas por distintas qPCRs es similar,
dada la colinealidad de estas para intervalos de cargas bajas, al contrario que la
magnitud de las cargas36. El uso de dt, por lo tanto, permite la comparación directa
de resultados obtenidos en centros que usan qPCRs similares o diferentes.
3.3.3. ¿Cuándo finalizar el tratamiento PET?

Si bien la guía ECIL15 recomienda interrumpir el PET después de una PCR negativa
tras una duración mínima del tratamiento de 15 días15,17, un estudio reciente sugiere
que el PET puede detenerse tras la primera PCR negativa, independientemente de
la duración del tratamiento hasta ese momento, sin que se incremente el riesgo de
recurrencia111.
3.4. OPTIMIZACIÓN DE LA PROFILAXIS ANTIVIRAL
3.4.1. ¿Cuándo finalizar el tratamiento?

Dr. Rafael Duarte Palomino y Dr. Carlos de Miguel Jiménez
Como se ha revisado en apartados anteriores, la llegada de LTV ofrece a los

pacientes receptores de alo-TPH una nueva oportunidad de profilaxis eficaz frente
a la infección por CMV. No obstante, también plantea preguntas nuevas en cuanto a
su implementación en protocolos asistenciales y en la práctica clínica, incluidas las
referentes a la duración óptima de dicha profilaxis. El ensayo de registro observó un
beneficio clínico claro en el global de pacientes que recibieron tratamiento hasta
el día +100 después del trasplante, de manera uniforme e independiente de otras
características y factores de riesgo10. No obstante, también mostró que una vez
24
que el tratamiento se interrumpe en el día +100, se produce un claro aumento del

número de eventos por CMV hasta la semana 24. Este aumento de eventos tardíos
por CMV después del día +100 ocurre preferentemente en pacientes de alto riesgo.
Estos datos sugieren que los pacientes con factores de alto riesgo, en particular
aquellos con EICR y en tratamiento con corticoides sistémicos, se podrían beneficiar
potencialmente de manera sostenida con el mantenimiento de la profilaxis con LTV
más allá del día +100.
Desde la aprobación y financiación del LTV, muchos centros de distintos países

han comenzado a comunicar su experiencia de uso en vida real, incluyendo en
algunos casos una duración de la profilaxis más allá del día +100 postrasplante.
El grupo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center comunicó su experiencia con
LTV en 53 pacientes CMV seropositivos49. De estos pacientes, 39 recibieron LTV como
profilaxis primaria, iniciando el tratamiento de forma temprana en el día +7 (7-40),
y con una mediana de duración de 116 días, desde un mínimo de 12 días hasta en
algunos casos 221 días. La tasa de reactivación de CMV en las primeras 14 semanas
postrasplante fue muy baja, de tan solo el 5,1%. De particular interés, en aquellos
pacientes de alto riesgo (29; 74%), en los que a diferencia del ensayo de registro,
sí que se continuó la profilaxis primaria más allá del día +100, la tasa de infección
por CMV se mantuvo igualmente baja (3,4%)49. Muchos otros grupos han confirmado
la experiencia de beneficio y reducción de la incidencia de CMV durante el uso de
LTV en los primeros 100 días en comparación con cohortes históricas con otras
estrategias de profilaxis, y su aumento posterior tras suspender la profilaxis112-119.
Algunos estudios han extendido su experiencia al uso de LTV de forma más
prolongada como profilaxis secundaria119; en el contexto de infección por CMV es
un área de particular importancia, porque las tasas de infecciones recurrentes, en
particular en pacientes de alto riesgo, pueden ser muy altas (de más del 50%)120.
En estos estudios, con condiciones, duración de tratamiento y usos clínicos muy
diversos, es de gran importancia resaltar que la efectividad en vida real y la
seguridad del fármaco son muy reproducibles.
25
RECOMENDACIÓN:
Los datos disponibles del EC de registro y de la experiencia en vida
real de distintos centros sugieren que hay pacientes de alto riesgo que
se benefician potencialmente de continuar la profilaxis más allá del
día +100 postrasplante. La obtención de evidencia sólida sobre la que
definir la posible duración de esa profilaxis mantenida y el tipo de
pacientes que se beneficiarían de la misma depende del desarrollo de
nuevos ensayos clínicos, incluido un ensayo fase III actualmente en
marcha (NCT03930615)121. Entre tanto, nuestra recomendación es que la
profilaxis con letermovir se debe mantener en todos los pacientes
candidatos al menos hasta el día +100 postrasplante, y que se debe
considerar continuarla más allá del día +100 de forma individualizada
en pacientes de alto riesgo. Nos parece de particular relevancia
considerar los factores de riesgo dinámicos potencialmente presentes
en el momento de tomar la decisión, como por ejemplo la EICR y el
tratamiento activo con corticoides sistémicos en dosis
inmunosupresoras, y hasta el momento de su resolución.
3.4.2. ¿Cómo manejar episodios de viremia de brecha durante el uso de

profilaxis?
Dr. Carlos Solano Vercet y Dra. Ariadna Pérez Martínez
Aunque es posible utilizar distintos fármacos en profilaxis primaria a secundaria,

solo LTV tiene un grado de recomendación AI15. No obstante, el riesgo de viremia de
brecha durante el uso de profilaxis requiere la monitorización durante y al finalizar
el periodo establecido, habitualmente hasta el día +100 postrasplante. En el ensayo
en fase III de registro de profilaxis con LTV, un 18,9% (IC 95%, 14,4 – 23,5) de los
pacientes que recibió profilaxis y un 44,3% (IC 95%, 36,4 – 52,1) de los pacientes
con placebo (p <0,001) presentaron infección CMV hasta la semana 24 después
del trasplante10. Por otra parte, en el primer estudio restrospectivo observacional
unicéntrico de la experiencia en vida real con LTV en profilaxis en receptores CMV
seropositivos en 53 pacientes (70% de alto riesgo de reactivación y enfermedad
CMV), solo 2 de los 39 pacientes (5%) que recibieron profilaxis primaria requirieron
tratamiento anticipado por detección de DNAemia CMV49.
En el caso de viremia de brecha en los pacientes que reciben profilaxis con LTV,
estaría indicada la realización de estudios de resistencia genética. A pesar de que
la incidencia detectada de resistencia al CMV entre los sujetos que recibieron LTV
como profilaxis en el ensayo de fase III fue baja10; se han descrito mutaciones en
26
UL56 que pueden conferir resistencia a LTV (V236M, C325W)49,122,123. El estudio de

resistencia, además, es importante, puesto que podría determinar y/o limitar la
elección del fármaco para el tratamiento anticipado.
En el caso de presencia de viremia de brecha significativa (excluye los denominados

blips o detección de DNAemia CMV en una única muestra, precedida y sucedida por
PCR negativas) en pacientes con profilaxis con LTV, se deberá iniciar tratamiento
anticipado con antivirales clásicos124.
Tabla 3. Tratamiento ante episodios de viremia de brecha durante el uso de profilaxis.
Fármaco Efectos Mutaciones Consideraciones

secundarios que confieren especiales
resistencia
Ganciclovir o Mielosupresión UL97 Puede requerir

valganciclovir Toxicidad renal UL54 ajustes de dosis de
medicamentos
inmunosupresores
y añadir G-CSF
y/o necesidad de
transfusiones.
Foscarnet Toxicidad renal UL54 El uso concomitante

Disbalance de medicamentos
hidroelectrolítico nefrotóxicos puede
aumentar el riesgo
de toxicidad renal.
Si se ha realizado profilaxis con VGCV (o GCV), se recomienda utilizar como primera

opción FOS. Si se ha utilizado FOS, la recomendación sería VGCV o GCV. Si hay
contraindicación para estos fármacos por presencia de toxicidad o por evidencia
de mutaciones que confieran resistencia, la 3a línea sería CDV o la combinación de
GCV y FOS utilizando el 50% de la dosis habitual. Si se ha realizado profilaxis con
LTV, la recomendación es utilizar como 1a opción VGCV o GCV, 2a opción FOS y como
3a opción CDV.
27
3.4.3. ¿Profilaxis secundaria en pacientes que reactivan repetidamente?

Dra. Lourdes Vázquez López y Dra. Montserrat Rovira Tarrats
No hay recomendaciones al respecto incluidas en la Guía ECIL-201715. Existe un

grupo de pacientes que reactivan CMV de forma repetida. Suelen ser pacientes
de alto riesgo serológico (D-/R+), o de alto riesgo o riesgo intermedio (D+/R+) que
reciben corticoides, pacientes que reciben ciclofosfamida post-TPH y se hallan en
los primeros 6 meses post-TPH. En estos casos, estaría clínicamente justificado
hacer profilaxis secundaria/mantenimiento, después de la segunda reactivación
hasta que se hayan suspendido los corticoides. El fármaco a escoger dependería de
las cifras hemoperiféricas y la función renal, con GCV/VGCV o FOS. No se conoce el
papel de los “nuevos” antivirales, en especial MBV o BCDV, en esta situación.
Dada la experiencia del EC fase III con LTV en profilaxis primaria y los datos de vida
real de profilaxis secundaria, se podría testar LTV en esta situación, siempre que la
DNAemia fuera negativa9,10,60,125.
Si es posible, se recomienda realizar cuantificación de linfocitos T específicos frente

a CMV para identificar a los pacientes candidatos a profilaxis secundaria. Como se
ha indicado con anterioridad, no se han validado clínicamente dinteles protectores,
pero en un estudio prospectivo utilizando una técnica de citometría de flujo con
tinción de citoquinas intracelulares (ICS), se determinó que una cifra de CD8 CMV
específico >1 cél./mcl se asocia con menor incidencia de DNAemia y enfermedad
CMV44.
En los pacientes que reciben PET, al finalizar el tratamiento deben recibir profilaxis
secundaria hasta revertir los factores de riesgo o alcanzar niveles de inmunidad
CMV específica si es posible estudiarlo.
3.5. OPTIMIZACIÓN DEL MANEJO DE CMV CON RESISTENCIA FARMACOLÓGICA
3.5.1. ¿ Cuándo sospechar y cómo confirmar resistencia a antivirales?

Dr. Rafael De la Cámara de Llanza, Dr. Rodrigo Martino Bofarull y
En una publicación reciente por Chemaly y cols. se aconseja definir la infección por
CMV (CMV-I) refractaria o resistente al tratamiento antivírico como aquella en la que
se cumplen una serie de criterios de respuesta subóptima de la CMV-I asociados a
un alto riesgo de desarrollar enfermedad por CMV1.
28
Aconsejan definir la CMV-I refractaria al tratamiento antivírico adecuado en 2

categorías:
CMV-I refractaria: Aumento en ≥1 log10 de la viremia CMV (DNAemia en

w
plasma o ST o la antigenemia) máxima alcanzada en la primera semana de
tratamiento y la viremia tras 2 semanas o más de tratamiento. La viremia
debe haber sido medida en el mismo laboratorio y deben transcurrir
por lo menos 2 semanas entre la viremia máxima basal y la definitoria
de refractariedad, y estar bajo tratamiento antivírico adecuado (dosis
diarias y sin interrupciones).
CMV-I probablemente refractaria: Viremia persistentemente positiva

w
y mayor al valor basal pero que no llega a aumentar ≥1 log10 tras 2
semanas o más de tratamiento antivírico adecuado (dosis diarias y sin
interrupciones).
En ambos casos, la viremia inicial por CMV debe de ser >1.000 UI/mL en plasma para
ser considerada como positiva, mientras que viremias bajas no deben definirse
como refractarias, aunque persistan durante semanas bajo tratamiento antivírico.
La Tabla 4 de Chemaly y cols.1 es muy clarificadora:
29
Tabla 4: Resumen de las definiciones de infección y enfermedad refractaria por CMV

y resistencia a fármacos antivirales para su uso en ensayos clínicos.
Término Definición
Infección por CMV Viremia por CMV que se incrementa* tras al menos
refractaria 2 semanas de tratamiento antiviral a la dosis
adecuada
Probable infección por Carga viral persistente** tras al menos 2 semanas

CMV refractaria de tratamiento antiviral a la dosis adecuada
Enfermedad por CMV Empeoramiento de signos y síntomas o progresión

refractaria de órgano a enfermedad de un órgano diana tras al menos
diana 2 semanas de tratamiento antiviral a la dosis
adecuada
Probable enfermedad Ausencia de mejora en los signos y síntomas tras al

por CMV refractaria de menos 2 semanas de tratamiento antiviral a la dosis
órgano diana adecuada
Resistencia a fármacos Alteración genética vírica que reduce la

antivirales susceptibilidad a uno o más fármacos antivirales***
*Incremento de >1 log10 en los niveles de ADN CMV en sangre o suero determinados por cambio de log10
entre el pico de carga viral tras la primera semana y el pico de carga viral a las 2 semanas o más, medido
en el mismo laboratorio con el mismo ensayo.
**Carga viral de CMV al mismo nivel o mayor que el pico de carga viral tras la primera semana pero
incremento de <1 log10 en los títulos de ADN de CMV hechos en el mismo laboratorio con el mismo
ensayo.
***Ejemplos conocidos incluyen genes implicados en el anabolismo de fármacos antivirales (p. ej.
la fosforilación de ganciclovir mediada por UL97), la diana del fármaco antiviral (p. ej. UL54, UL97,
UL56/89/51) o compensación por la inhibición antiviral de la función biológica (p. ej. UL27).
Adaptada de Chemaly RF, et al.1
Terminológicamente es la CMV-I la que se define como refractaria cuando no existe

una respuesta óptima a un tratamiento farmacológico anti-CMV. En la gran mayoría
de pacientes con infección o enfermedad por CMV refractaria NO se detectan
mutaciones en el CMV, y por ello a veces se usa el término “resistencia clínica” (los
autores recomiendan evitar este término para no confundirlo con la resistencia
antivírica). Por otra parte, el término “infección resistente” se debería reservar para
definir la presencia in vivo de cepas de CMV que son fenotípicamente resistentes
a determinado(s) antivírico(s) por tener mutaciones genéticas que conducen a
30
resistencia in vivo (en este caso se deberían emplear los términos “resistencia
genética” o “resistencia antivírica”). En la mayoría de publicaciones se emplea
el término “refractariedad” para referirse a la falta de respuesta a antivíricos
(cualquiera que pueda ser la causa) y el término “resistencia” (antivírica) para
referirse a la resistencia genética.
La resistencia a antivíricos existe en <10% de las CMV-I refractarias, siendo en
muchos estudios del 0%. Sin embargo, probablemente están infradiagnosticadas
ya que no se estudian habitualmente.
Los factores de riesgo de la refractariedad más común y de la infrecuente resistencia

antivírica o “resistencia genética” se muestran en forma tabulada en la revisión de
Chemaly y cols. (Tabla 5). El peso de los factores de riesgo del huésped y del virus
se muestran de forma descendente en orden de importancia.
Tabla 5: Factores de riesgo para resistencia a CMV en receptores de TPH.*†
Factores del huésped

• Exposición prolongada a fármacos antivirales para CMV (>3 meses)
• Exposición previa a fármacos antivirales para CMV
• Infección por CMV recurrente
• Absorción y biodisponibilidad inadecuada del fármaco antiviral para CMV
• Conversión inadecuada del profármaco antiviral oral para CMV
• Variación en el aclaramiento del fármaco antiviral para CMV
• Nivel subterapéutico del fármaco antiviral para CMV
• Adherencia baja al régimen de tratamiento antiviral por parte del paciente
• Depleción de células T
• Trasplante haploidéntico, alo-TPH o TSCU
• Retraso en la reconstitución inmune
• Receptor seropositivo para CMV y donante seronegativo para CMV
• Tratamiento con anticuerpos antitimocito
• EICR activa
• Paciente de edad joven
• Síndromes de inmunodeficiencias congénitas
31
Factores víricos
• Aumento de la carga viral del CMV mientras se recibe el tratamiento (tras >2
semanas de dosis adecuada)
• Fracaso en la caída de la carga viral del CMV a pesar de recibir el tratamien-

to adecuado
• Aumento de la carga viral del CMV tras un descenso inicial mientras se re-
cibe el tratamiento adecuado
• Viremia intermitente de CMV de bajo nivel
• Alto nivel de carga viral del CMV
*Modificado de la referencia 1, con permiso.
La mayoría de los factores de riesgo para resistencia a CMV se asocian a los receptores del trasplante
†
de órgano sólido, además de al rechazo del trasplante (en vez de a EICR) y al donante seropositivo y
receptor negativo para CMV.
Adaptada de Chemaly RF, et al.1
Dado que la gran mayoría de CMV-I refractarias a antivíricos no se deben a resistencia

genética, los estudios de resistencia no son siempre necesarios en el manejo de
la CMV-I. La mayoría de centros tienen incidencias de CMV-D muy bajas e incluso
incidencia muy baja de verdadera refractariedad de la CMV-I a los antivíricos (<5%
de CMV-I). Sin embargo, el uso de estudios genéticos de resistencia a antivíricos ha
estado muy limitado en la práctica clínica rutinaria y, por tanto, es difícil asegurar
la incidencia real en la actualidad. Sin embargo, estudios sistemáticos en pacientes
tratados con alo-TPH han demostrado una creciente incidencia de resistencia
genética, más frecuentemente mutaciones en UL97 y mucho menos en UL5488,126-135.
Por este motivo se recomienda el estudio de resistencia genética cuando exista
sospecha clínica y disponibilidad para realizarlo (más adelante se detallan centros
españoles en donde es posible su estudio).
Múltiples estudios han confirmado resistencias genotípicas mediante estudios

fenotípicos. La detección de mutaciones mediante NGS se encuentra pendiente de
ser validada.
Las circunstancias en las que consideramos que estaría justificado estudiar la

resistencia antivírica en una CMV-I refractaria serían15:
CMV-I refractaria in vivo a >2 semanas de un antivírico adecuadamente

w
administrado y la DNAemia aumenta >1,5-2 log10 tras estas 2 semanas.
32
Viremia persistente o en aumento y desarrollo de enfermedad por CMV

w
tras >14 días de tratamiento anti-CMV adecuadamente administrado.
wReducción de menos de 1 log10 tras 3 semanas de tratamiento.
El estudio genotípico/fenotípico de las muestras clínicas con sospecha de

resistencia antivírica debe hacerse en laboratorios especializados y capaces de
informar de la existencia de diversos tipos de mutaciones (explicado con detalle
en Chemaly y cols.)1:
wMutaciones que conducen definitivamente a resistencia a determinado

fármaco.
Mutaciones que pueden reducir la susceptibilidad a un determinado

w
antivírico. Si la mutación es desconocida, a posteriori, determinar el
verdadero grado de resistencia mediante estudios fenotípicos in vitro. Si
la mutación es conocida fenotípicamente ya conocemos el valor de IC50.
La resistencia de CMV a los antivirales se debe fundamentalmente a mutaciones

en el gen UL97 quinasa, involucrado en la fosforilización del GCV. Las mutaciones
canónicas M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S y C603W aparecen en el 80% de
los casos y se asocian con resistencia solo al GCV. Típicamente, las mutaciones
en el gen UL54 de la polimerasa van precedidas de mutaciones en el gen UL97 e
incrementan el nivel de resistencia a GCV y confieren resistencia cruzada a FOS
y CDV. Este hecho refuerza la importancia del estudio virológico precoz, ya que
la evolución de resistencias se desarrolla de manera escalonada y progresiva, y
la incidencia de multirresistencia aumenta con la duración de la exposición al
antiviral136.
La confirmación de la resistencia a los antivirales se realiza mediante métodos

genotípicos y fenotípicos. Los métodos genotípicos son los realizados habitualmente
y consisten en la amplificación de parte de los genes implicados seguida de
secuenciación (Tabla 6)137. La secuenciación Sanger es el método habitualmente
utilizado y proporciona una secuencia consenso para toda la población viral; sin
embargo, presenta una sensibilidad baja para detectar mutaciones que se encuentran
por debajo del <20% de la población viral138. Recientemente, la incorporación de las
técnicas de secuenciación masiva (next generation sequencing, NGS) ha favorecido
la detección de mutaciones minoritarias y, por tanto, la posibilidad de evaluar
toda la diversidad genética del virus, permitiendo una orientación terapéutica
33
más precoz139,140. Sin embargo, actualmente las técnicas de secuenciación masiva

presentan limitaciones pendientes de resolver y que dificultan su implementación
en la rutina asistencial, como el equipamiento e infraestructura necesaria, la falta
de estandarización y la falta de validación clínica.
En el estudio genotípico la muestra utilizada generalmente es plasma o ST, pero

en aquellos pacientes con enfermedad CMV progresiva durante el tratamiento
y resultados negativos en estas muestras estaría justificado realizar el estudio
genotípico en biopsia de tejido o muestras como líquido cefalorraquídeo o líquido
ocular, entre otras141. Un requisito que hay que tener en cuenta para tener mayor
rentabilidad en estas técnicas es el procesamiento de muestras con carga viral
>1.000 UI/mL.
El estudio de mutaciones de significado desconocido solo puede realizarse mediante

análisis fenotípico, el cual mide la concentración de antiviral necesaria para inhibir
el 50% del crecimiento viral (IC50). El conocimiento del nivel de resistencia es
de gran utilidad clínica, ya que un nivel bajo permitiría continuar con el mismo
antiviral a dosis más elevadas, conducta que no se podría llevar a cabo si el nivel
de resistencia es alto. Actualmente el estudio fenotípico se realiza con la utilización
de virus recombinantes, pero sigue siendo un método largo y laborioso que solo
puede estar disponible en laboratorios de referencia142.
Tabla 6: Genes en CMV implicados en las mutaciones de resistencia.
Gen CMV Función Resistencia antiviral

UL97 Quinasa. DNA polimerasa GCV, VGCV
UL54 DNA polimerasa GCV, VGCV, FOS, CDV, BCDV
UL97/UL27 Regulación ciclo celular MBV
UL56/UL51/UL89 Complejo terminasa LTV
Formación de viriones maduros
GCV: ganciclovir, VGCV: valganciclovir; FOS: foscarnet, CDV: cidofovir; BCDV: brincidofovir; MBV: maribavir;
LTV: letermovir.
34
RECOMENDACIONES:
•
Ante la sospecha de resistencia a los antivirales, esta debe ser
confirmada por métodos genotípicos (AII)
• Las técnicas de secuenciación masiva presentan gran sensibilidad,

sin embargo, falta validación clínica (BIII)
• La interpretación de mutaciones de significado no conocido se debe

realizar mediante métodos fenotípicos (AI)
Aunque pueden existir en España más centros con capacidad de realizar los
estudios de resistencia, los siguientes lo han comunicado al grupo de consenso: H.
Vall d’Hebron, Barcelona; H. Bellvitge, Barcelona (tiempo de respuesta variable); H.
12 de Octubre, Madrid; Instituto de Salud Carlos III, Madrid (tiempo de respuesta: 10
días); H. Virgen Macarena, Sevilla (tiempo de respuesta: 15-20 días); H. La Fe, Valencia.
3.5.2. R
ecomendaciones de manejo de resistencia clínica y genética a antivirales
Dr. Rodrigo Martino Bofarull, Dr. Rafael De la Cámara de Llanza y Dra. María
Ángeles Marco Maeso
Sobre el manejo de un paciente con CMV-I refractaria por una cepa con resistencia
genéticamente mediada, solo cabe decir que se debe emplear algún fármaco anti-
CMV que no sea resistente a la mutación detectada.
El manejo de un paciente con una CMV-I refractaria es el empleo de fármacos anti-

CMV de segunda o tercera línea.
35
La Guía ECIL-7 incluye las siguientes recomendaciones15:
El tratamiento inicial para la CMV-I suele hacerse con ganciclovir

w
o valganciclovir, y cuando estos muestran refractariedad o (más
habitual) aparece una pancitopenia severa, el fármaco de elección es
el foscarnet. Nivel de evidencia: AIIu
wEl cidofovir también puede usarse a 5 mg/kg/semana, si la función

renal lo permite. Nivel de evidencia: BIIu
El maribavir por vía oral y a dosis 400-800 mg cada 12 horas debe

w
considerarse asimismo como tratamiento de 2a o 3a línea, si bien no
está autorizado ni disponible en la actualidad (octubre 2019)143,144. Nivel
de evidencia: BIIu
La combinación de ganciclovir y foscarnet a mitad de dosis puede

w
emplearse como 2a o 3a línea. Nivel de evidencia: CIIu
Siempre que no exista alorreactividad clínica (EICR activa), debe

w
reducirse la inmunosupresión, incluyendo los esteroides. Nivel de
evidencia: BIII
La leflunomida y el artesunato pueden, asimismo, considerarse para el

w
tratamiento de 3a línea. Nivel de evidencia: CIII
No existe evidencia alguna en la actualidad (octubre 2019) que permita

w
usar el letermovir ni el brincidofovir como tratamientos de rescate de
la CMV-I refractaria.
3.5.3 ¿Cuándo y a quién habría que tratar con transferencia adoptiva de linfocitos
T específicos?
Dr. Manuel Guerreiro, Dr. José Luis Piñana Sánchez y
Dr. Rafael de la Cámara de Llanza
Diferentes estratégicas para obtención de linfocitos específicos y mecanismo de

acción anti-CMV.
Los linfocitos T-citotóxicos específicos (LTs) son claves para el control de

infecciones virales, como en el caso de las infecciones por CMV. El avance en el
36
conocimiento de la fisiopatología de la infección por CMV ha permitido caracterizar

la respuesta celular T frente a este virus. El linfocito T, a través del receptor de la
célula T (TCR), es capaz de reconocer antígenos virales presentados por ciertas
moléculas concretas (restricción HLA) del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC/HLA). A través de estas moléculas HLA presentes en las células infectadas,
los LTs identifican los antígenos virales, desencadenando un ataque que conduce
a la apoptosis de las mismas. La respuesta de LTs frente a infecciones víricas está
gravemente comprometida es casos de inmunosupresión profunda, como ocurre
en receptores de alo-TPH, en particular cuando se utilizan procedimientos de
depleción de células T o durante la EICR. En estos casos existe un alto riesgo de
infecciones/reactivaciones por CMV que en un porcentaje no desdeñable de casos
pueden ser refractarias a los tratamientos farmacológicos disponibles, pudiendo
ser potencialmente fatales. En estas circunstancias la terapia celular adoptiva
mediante infusión de LTs virus-específicos es una alternativa que ha demostrado
ser segura y efectiva pudiendo además restablecer la inmunidad celular protectora
a medio y largo plazo145,146.
Actualmente, existen dos métodos de obtención de LTs. El primero utiliza la expansión

ex vivo de LTs; exponiendo los linfocitos a diversos antígenos virales a través de
células presentadoras de antígeno, se puede lograr que los linfocitos capaces
de reconocer los antígenos virales proliferen en medios de cultivo, mientras que
aquellos que no reconocen los antígenos entran en apoptosis. Este procedimiento
es muy específico pero requiere entre 2 a 8 semanas147,148. El segundo se realiza
mediante selección inmunomagnética con péptidos virales que seleccionan los
linfocitos capaces de identificar el antígeno. Este procedimiento es mucho más
rápido, pudiendo conseguir un producto adecuado en menos de 48 horas149.
Diversos ensayos clínicos han evaluado ambas estrategias, mostrando tasas de

respuestas entre 70-100% en diferentes infecciones virales (CMV, VEB, adenovirus).
Además, se ha conseguido obtener LTs con especificidad frente a múltiples virus
con una eficacia comparable150,151. La obtención de LTs expandidos presenta ciertas
limitaciones que dificultan su accesibilidad, como son la necesidad de disponer
de donantes seropositivos para el virus frente al cual se quiere actuar, la compleja
manipulación celular que requiere condiciones GMP, el conocer de antemano el
HLA del paciente y del donante, y costes de producción elevados152. Sin embargo,
la creación de bancos de LTs frente a CMV ha acortado significativamente el
tiempo requerido para su disponibilidad153. El almacenamiento de diferentes líneas
celulares de LTs, dimensionados en base a la frecuencia de los diversos tipos de
HLA presentes en la población diana, permite disponer de LTs compatibles para
más del 90% de los pacientes154. En este sentido, se han realizado ensayos clínicos
37
utilizando LTs off-the-shelf a partir de donantes no relacionados (third party), con

tasas de respuestas entre 60-80%, sin toxicidades o EICR155. El hecho de no requerir
una compatibilidad HLA completa entre los LTs third party y los receptores ha
abierto las puertas a investigar fuentes/métodos alternativos para la obtención
de LTs, como son LTs a partir de sangre de cordón umbilical151,156, la creación de
células presentadoras de antígenos mediante ingeniería genética157, la optimización
de sistemas automatizados de selección y producción158 o la edición genética para
minimizar señales inhibitorias que puedan afectar a la funcionalidad de las células
infundidas159.
Existen otros métodos menos selectivos para obtener LTs frente a CMV, como en
el caso de infusión de linfocitos del donante (ILD) sin selección. Si el donante es
seropositivo para CMV, la ILD contiene una pequeña población de LT de memoria
frente a CMV. Al reconocer los antígenos de CMV, estos LT pueden expandirse y
alcanzar un número suficiente para controlar el CMV. La principal limitación de esta
estrategia es el elevado riesgo de EICR, aunque esto puede minimizarse mediante la
eliminación magnética de los linfocitos CD45RA+ alorreactivos previa a su infusión,
tanto en el contexto de la profilaxis160 como para tratamiento161.
Disponibilidad de LTs en nuestro medio
Actualmente disponemos de un EC (ViroTCell) multicéntrico fase Ib-II (Nº EudraCT

2018-000911-25) que evalúa la eficacia de infusión de LTs anti-CMV obtenidos
por selección magnética para tratamiento de enfermedad/reactivación de CMV
en receptores alo-TPH. En cuanto a LTs expandidos y criopreservados en bancos
celulares, existe una empresa (ATARA) propietaria del banco de LTs, desarrollado
por el Hospital Memorial Sloan Ketering de Nueva York, con disponibilidad de una
línea celular adecuada para virtualmente casi cualquier paciente. Sin embargo, los
procedimientos burocráticos requeridos para la importación de estas células hacen
que su disponibilidad tarde más de 8 semanas, y por lo tanto hace inviable su uso
en la mayoría de los casos.
En un futuro próximo, España dispone de un proyecto multicéntrico de

w
T-CELBANC, con financiación pública (RETOS, RTC-2017-6368-1), cuyo objetivo
es dotar al Sistema de Salud Español a partir del 2022 de un banco nacional
de LTs frente a CMV y VEB expandidos y criopreservados, adaptado a la
diversidad HLA de la población española y de uso inmediato para aquellos
pacientes que lo necesiten.
38
La depleción CD45RA+ es otra alternativa fácilmente accesible, dado

w
que la mayoría de los centros trasplantadores españoles disponen de
la tecnología adecuada para su obtención (CliniMacs Plus o plataforma
Prodigy, Miltenyi Biotec). Existen, además, estudios en marcha como
profilaxis de infecciones virales post-alotrasplante con depleción T in vivo
o in vitro (proyecto multicéntrico activo coordinado por el H. Clínico de
Valencia - PI18/01473. Título: Inmunobiología de la infusión de linfocitos
del donante con depleción ex vivo de linfocitos T CD45RA+ en pacientes con
alto riesgo de infección viral tras alo-TPH). También hay reportada alguna
experiencia en el tratamiento de infecciones en pacientes pediátricos162.
a) Evidencia clínica
Los resultados de eficacia y seguridad de los estudios que utilizan LTs para

el tratamiento de infecciones virales ha incrementado el interés en esta
área150,154,158,163–165.
• Profilaxis
Un estudio fase II con 50 pacientes alo-TPH mostró que una única
infusión postrasplante de LTs anti-CMV extraídos del mismo donante fue
capaz de reducir la necesidad de tratamiento antiviral comparado con
una cohorte control. El perfil de toxicidad fue muy favorable, ya que no
hubo un aumento de la EICR aguda o crónica atribuible a la infusión
de LTs166. Otro EC fase III que incluyó 89 pacientes trasplantados a partir
de donantes HLA-idénticos (CMV-IMPACT; NCT 01077908) que recibieron
infusión profiláctica de LTs anti-CMV (Cytovir CMV®), demostró un perfil
de seguridad exento de toxicidad y una tendencia no significativa de
una menor incidencia de reactivación de CMV y tratamientos anti-CMV
más cortos. Según los investigadores, la falta de significación estadística
pudo deberse a que la cohorte control presentó una tasa de reactivación
más baja de lo esperable. No obstante, estos resultados solo fueron
presentados en formato abstract167.
• Tratamiento anticipado
Está actualmente en marcha un estudio fase II con 52 pacientes

aleatorizados, tratados mediante infusión de LTs anti-CMV seleccionados
magnéticamente a través de multímeros y comparado con la mejor terapia
farmacológica antiviral disponible estándar (CMV-ASPECT; NCT 01220895).
39
• Tratamiento de rescate
La utilización de LTs anti-CMV obtenidos mediante selección magnética

por secreción de IFNgamma en 18 pacientes alo-TPH con enfermedad por
CMV (incluyendo encefalitis por CMV) o viremia refractaria a tratamiento,
consiguió respuestas en el 83% de los casos. El control de la infección
por CMV estaba ligado a la expansión in vivo de LTs contra CMV en 12 de
16 casos evaluables, sin producir un incremento de la EICR ni efectos
secundarios relacionados con la infusión. Este estudió demostró que la
infusión de un bajo número de LTs es segura, factible y efectiva como
tratamiento de rescate frente a CMV168. La infusión de LTs frente a CMV
obtenidos mediante selección por estreptámeros a partir del mismo
donante de células del alo-TPH o de donante third-party fue evaluada
prospectivamente en un EC fase I/IIa en 30 pacientes con infección
refractaria por CMV. Una única dosis de LTs consiguió tasas de respuestas
completa y parcial (RC/RP) del 62,5% y 25%, respectivamente, mostrando
beneficios en comparación con cohortes históricas165. En lo que respecta
a utilización de linfocitos third-party anti-CMV criopreservados y
almacenados en bancos celulares, el grupo australiano publicó su
experiencia en un EC fase II (ACTRN12613000603718) en 31 pacientes (22
CR/5 PR/1 NR)169.
• LTs frente a múltiples virus
Empleando péptidos sintéticos se ha conseguido obtener LTs con

especificidad hasta para cinco tipos de virus diferentes (AdV, EBV, CMV,
BKV y HHV6) expandidos en 9-11 días a partir de donantes de progenitores.
Los resultados de este estudio en 11 receptores alo-TPH (3 de ellos con
reactivaciones de CMV) mostraron un control de la replicación viral en
el 94% de los casos (15 respuestas completas y 2 respuestas parciales).
En todos los casos, la reducción de la carga viral estaba directamente
relacionada con la expansión in vivo de los LTs dirigidos contra los virus
diana. De nuevo, no se objetivaron toxicidades relevantes como EICR
grave. Por lo tanto, los LTs multiespecíficos pueden ser una alternativa
terapéutica segura y rentable para pacientes inmunocomprometidos con
infecciones virales múltiples170.
Otro estudio multicéntrico fase II con LTs third-party para tratamiento

de varias infecciones virales después de alo-TPH (NCT00711035) en 23
pacientes mostró tasas de RC o RP a las 6 semanas después de la infusión
40
del 74%. No hubo eventos adversos inmediatos relacionados con la

infusión. El número de LTs virus-específicos aumentó significativamente
después de la infusión, coincidiendo con una disminución notable en el
DNAemia viral171. Actualmente está en marcha un EC fase III, prospectivo,
multicéntrico (más de 30 países participantes) y con un reclutamiento
esperable de 130 pacientes, que evaluará el efecto de la infusión de
LTs multiespecíficos (incluyendo CMV) en el tratamiento de infecciones
farmacorrefractarias en el periodo post-alo-TPH (TRACE EudraCT: 2018-
000853-29).
b) Contexto potencial de utilización
e acuerdo con la evidencia de los estudios mencionados, la terapia

D
adoptiva con LTs frente a CMV deberá ser considerada en:
wPacientes con enfermedad orgánica por CMV resistente a primera línea

de tratamiento antiviral.
wPacientes con reactivación de CMV resistente o intolerante (toxicidad

hematológica y/o renal grado 3-4) a 2 líneas de tratamiento.
Documentación de una o más mutaciones genéticas asociadas a

w
resistencia a GCV o FOS.
wDNAemia por CMV recidivante (>2 episodios) o persistente (>6 semanas).
o se recomienda el uso de LTs en pacientes con EICR en tratamiento con

N
corticoides a dosis >0,5 mg/kg/día.
n caso de resistencia a todos los tratamientos disponibles y de no tener

E
acceso a estas modalidades, se puede plantear la infusión de linfocitos
con depleción CD45RA, sobretodo en caso de múltiples reactivaciones/
infecciones víricas en contexto de life-saving.
3.5.4. F ármacos alternativos con efecto anti-CMV disponibles y/o en desarrollo

Dr. José Luis Piñana Sánchez y Dr. Manuel Guerreiro
Definimos fármacos alternativos como aquellos que sin disponer de una amplia
experiencia en su uso ni de indicación por parte de las agencias reguladoras para
41
el tratamiento de infección y/o enfermedad por CMV, han mostrado actividad

biológica y/o clínica frente a CMV. La tabla 7 resume la actividad biológica y clínica
de los fármacos alternativos incluidos en esta guía. La actividad anti-CMV de
estos fármacos ha sido evidenciada en el contexto de series de casos de infección
por CMV refractaria a 2 o varias líneas de tratamiento, administrados por uso
compasivo, en ECs fase I-III, evidencia de su efecto anti-CMV de forma indirecta
y/o en experimentos in vitro. Quedan excluidos por lo tanto de esta definición
el valaciclovir, GCV, VGCV, FOS y CDV. A continuación, resumiremos los fármacos
en desarrollo, así como la evidencia disponible sobre su mecanismo de acción,
eficacia y seguridad. En la tabla 7 también se resume el mecanismo de acción y las
principales características clínicas de cada uno de los fármacos revisados.
Maribavir (MBV)
El maribavir es un bencimidazol con potente actividad in vitro frente a CMV,

incluidas cepas resistentes a GCV144. Las ventajas de MBV son la disponibilidad de
una formulación oral y ausencia de mielotoxicidad o nefrotoxicidad143. Los efectos
secundarios más comúnmente reportados incluyen alteraciones del gusto metálico
y cefalea143. El metabolito 4469W94 de MBV (también conocido como VP 44469)
se metaboliza principalmente por CYP3A4; por lo tanto, MBV podría interaccionar
con otros medicamentos que interfieren o son metabolizados por el CYP3A4. Este
sistema es responsable de aproximadamente el 35% de la metabolización de MBV172.
La eliminación renal es muy limitada.
Evidencia clínica
Pese a que el EC aleatorizado fase III de dosis bajas de MBV (100 mg/12h) frente a
placebo como profilaxis de infección por CMV en receptores de alo-TPH no consiguió
demostrar beneficio en su objetivo primario (reducción de enfermedad por CMV en
los 6 meses posteriores al alo-TPH)63, estudios preliminares sí que demostraron
un beneficio de MBV a diferentes dosis (100 mg/12 h, 400 mg/d y 400 mg/12 h) en
términos de reducción de la incidencia de infección por CMV en alo-TPH173. Pese
a estos resultados contradictorios, en un reciente EC fase II aleatorizado, MBV a
dosis más altas (400 mg/12 h, 800 mg/12 h y 1200 mg/12 h) ha demostrado ser
eficaz en el tratamiento de CMV refractario en receptores de alo-TPH y trasplante
de órgano sólido, consiguiendo eliminar la DNAemia por CMV en un 67% de casos143.
Sin embargo, en dicho estudio se objetivó el desarrollo de mutaciones de CMV,
confiriendo resistencia frente a MBV en 13 de 25 casos recurrentes. En otro EC
reciente aleatorizado fase II con MBV a dosis escalada vs. VGCV en receptores de
alo-TPH o de trasplante de órgano sólido, se ha observado similar eficacia con
menor incidencia de toxicidad hematológica con MBV144. Actualmente se esperan
42
los resultados de dos ECs fase III aleatorizados con MBV vs. mejor tratamiento
disponible en receptores de alo-TPH con DNAemia CMV inicial o refractaria a
primera línea (NCT02927067 y NCT02931539, respectivamente).
Contexto potencial de utilización
Actualmente MBV (400 mg/12h) no dispone de indicación para el tratamiento de

DNAemia por CMV en receptores de alo-TPH, por lo que su uso debe autorizarse por
uso compasivo, fuera de indicación o como medicación extranjera para pacientes
con infección por CMV recurrente o refractaria a varias líneas de tratamiento
antiviral (GCV, VGCV, FOS o CDV) y/o que presenten toxicidad hematológica y/o renal
grado 3-4 y que a corto-medio plazo no puedan disponer de linfocitos T específicos
frente a CMV. Se debe evitar el uso de GCV asociado a MBV, dado que su mecanismo
de acción es antagónico.
Letermovir (LTV)
Letermovir es un agente altamente selectivo frente a CMV que inhibe la escisión

del ADN viral y su empaquetamiento al inhibir el complejo ADN terminasa173-175. Este
fármaco tiene la ventaja de administrarse por vía oral o intravenosa, y puede tomarse
una vez al día. Es activo contra cepas de CMV de tipo wild type y cepas resistentes
a fármacos in vitro174,175. Está indicado como profilaxis de la infección y enfermedad
por CMV en receptores seropositivos de un alo-TPH a dosis de 480 mg VO o IV
una vez al día hasta 100 días después del trasplante. En caso de coadministración
con ciclosporina: si la ciclosporina se inicia después de comenzar LTV, se precisa
disminución de la dosis de LTV a 240 mg una vez al día; si se interrumpe la
ciclosporina después de comenzar con LTV, se debe aumentar la siguiente dosis
de LTV a 480 mg una vez al día; si se interrumpe la ciclosporina debido a los altos
niveles de ciclosporina, no es necesario ajustar la dosis de LTV176.
Evidencia clínica
En los estudios de fase II de la profilaxis con LTV en receptores de alo-TPH, se observó

una reducción significativa en la incidencia de infección por CMV en el grupo de
LTV (60 mg, 120 mg o 240 mg una vez al día; 46%, 32% y 29% de todos), definida
como la interrupción del fármaco debido a una infección por CMV o enfermedad, o
cualquier otra causa en comparación con la del grupo placebo (64%)9. En un EC fase
III, LTV consiguió demostrar un beneficio frente a placebo mediante una reducción
en la incidencia de CMV clínicamente significativa, por lo que fue aprobado por la
FDA y EMA10.
43
De acuerdo a su aprobación, LTV está indicado como profilaxis primaria de infección

por CMV en receptores de alo-TPH durante los primeros 100 días. Actualmente está
en estudio su eficacia en profilaxis más allá de los primeros 100 días postrasplante
(NCT03930615), así como su papel en la profilaxis secundaria (NCT04017962) en
pacientes que han presentado previamente infección/enfermedad por CMV, y como
tratamiento anticipado en casos de CMV resistente o refractario (NCT03728426).
Una de las principales preocupaciones con la utilización de LTV, y que podría tener
potenciales consecuencias para los pacientes, es la baja barrera de resistencias
inducidas por el fármaco. Estudios con cultivos celulares sugieren que la mutación
UL56 puede ser inducida por una concentración subóptima del fármaco177,178. La
resistencia al LTV tendió a desarrollarse antes que el GCV in vitro, lo que implica
una barrera genética más baja a la resistencia. Estos hechos sugieren que podría
ser necesaria la monitorización de ADN de CMV durante la profilaxis con LTV y el
genotipado de UL56 en casos de fracaso de la profilaxis.
Brincidofovir (BCDV)
Brincidofovir es un análogo de CDV conjugado con lípidos que tiene una alta
biodisponibilidad oral y una vida media prolongada, por lo que su posología es
de una dosis dos veces por semana. El fármaco presenta una penetración más
eficiente en el líquido cefalorraquídeo que GCV o FOS debido a su conjugación
lipídica. Además, muestra un perfil de toxicidad renal más bajo que CDV y un amplio
espectro contra los virus del herpes, poliomavirus, adenovirus, virus del papiloma
y el virus varicela-zóster12,52,179.
Evidencia clínica
Un EC fase II de BCDV (CMX001) en receptores alo-TPH mostró una incidencia

significativamente menor de eventos CMV en el grupo de BCDV (100 mg dos veces
por semana; 10% de los pacientes desarrollaron infección o enfermedad por CMV)
que en el grupo de placebo (37%). En este estudio no se observó mielosupresión ni
nefrotoxicidad, si bien la diarrea limitó la dosis a 200 mg dos veces por semana180.
En un EC fase III de BCDV oral (100 mg dos veces por semana) durante 14 semanas
después del alo-TPH, no se observó una reducción clínicamente significativa de
la infección y enfermedad por CMV a la semana 24 (51,2% y 52,3% en los grupos
de BCDV y placebo, respectivamente), probablemente por el uso de corticoides
para el manejo de la diarrea producida por el fármaco. Sin embargo, hubo menos
reactivaciones detectables de CMV (30% y 42,3%) y menos necesidad de terapia
anticipada (29% y 37,6%)64.
44
Actualmente BCDV no dispone de indicación para el tratamiento de DNAemia

por CMV en receptores de alo-TPH, por lo que su uso debe autorizarse por uso
compasivo, fuera de indicación o como medicación extranjera para pacientes con
infección por CMV recurrente o refractaria a varias líneas de tratamiento antiviral
(GCV, VGCV, FOS o CDV), encefalitis por CMV refractaria y que a corto-medio plazo no
puedan disponer de linfocitos T específicos frente a CMV. Hasta el momento, no se
han reportado mutaciones que confieran resistencia a BCDV en ensayos clínicos181.
Leflunomida
Leflunomida es un fármaco inmunosupresor con indicación para el tratamiento

de la artritis reumatoide. Estudios in vitro han mostrado que leflunamida inhibe
la replicación de CMV182. Este derivado de isoxazol se metaboliza a su forma
activa, A77 1726 [N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxicrotoamida], que es
estructuralmente única entre los agentes inmunosupresores establecidos183. Este
metabolito exhibe dos mecanismos de acción conocidos: inhibición de la actividad
de la proteína tirosinquinasa184 e inhibición de la dihidroorotato deshidrogenasa,
una enzima clave en la biosíntesis de nucleótidos trifosfato de pirimidina (pyNTP)185.
Evidencia clínica
Los datos clínicos sobre el uso de leflunomida para el tratamiento de la infección

por CMV en receptores de alo-TPH han mostrado resultados dispares. Cuando se usa
como terapia complementaria, se han reportado algunos éxitos en el tratamiento
del CMV resistente a antivirales habituales186,187; sin embargo, la leflunomida se
asocia con toxicidad hematológica y hepática significativas, y también se han
reportado fracasos en el tratamiento188.
Actualmente leflunomida no dispone de indicación para el tratamiento de DNAemia

compasivo, fuera de indicación o como medicación extranjera. Pacientes alo-TPH
con DNAemia de CMV refractario o resistente y con bajas cargas virales (<2 log UI/
mL ≤1.000 UI/mL) podrían beneficiarse de leflunomida en asociación con fármacos
antivirales189.
45
Artesunato
Artesunato es un antipalúdico que ha mostrado un efecto inhibitorio frente a CMV

en modelos in vitro y murino188,190.
Evidencia clínica
Hasta la fecha, la utilización de artesunato para el tratamiento de la infección por

CMV es anecdótica. El primer uso clínico de artesunato para tratar la infección por
CMV en un receptor de alo-TPH se publicó en 2008191. El receptor de un alo-TPH de 12
años desarrolló infección por CMV resistente a FOS y GCV durante la terapia antiviral
anticipada. El artesunato, a una dosis de 100 mg diarios, se inició como terapia de
rescate, y se observó una rápida reducción en la carga viral con una respuesta
virológica sostenida hasta el día +665. Curiosamente, el paciente desarrolló retinitis
por CMV durante la terapia con artesunato, lo que plantea la cuestión de la limitada
penetración en el humor vítreo. El artesunato parece tener efectos aditivos con GCV,
FOS y CDV.
Actualmente artesunato no dispone de indicación para el tratamiento de DNAemia

compasivo, fuera de indicación o como medicación extranjera. Pacientes alo-TPH
con DNAemia de CMV refractario o resistente podrían beneficiarse de la asociación
de artesunato con fármacos antivirales.
Inhibidores de mTOR (mechanistic-target of rapamycin) - sirolimus y everolimus
Múltiples estudios en alo-TPH y trasplante de órgano sólido han mostrado que

los pacientes que reciben inhibidores de mTOR como parte de la profilaxis del
rechazo de injerto en trasplantes de órgano sólido y en la profilaxis de la EICR
en alo-TPH, presentan una menor incidencia de DNAemia por CMV80,192–197. Los
mTOR son proteína quinasas que forman dos complejos raptor y rictor (mTORC1
y mTORC2, respectivamente) que actúan por la vía PI3K e intervienen en el ciclo
celular, alargando la supervivencia de las células. Los inhibidores de mTOR actúan
bloqueando la actividad serina-treonina quinasa del complejo de proteínas
mTORC1195,199 uniéndose al receptor intracelular de mTOR FKBP12198,199. El complejo
inhibidor mTOR-FKBP12 se une posteriormente a mTOR, limitando así su asociación
con el componente esencial mTORC1 Raptor198, lo que conduce a la inhibición de los
procesos de traducción dependientes de la actividad mTORC1194. De forma indirecta,
también se inhibe la actividad del complejo mTORC2200.
46
Evidencia clínica
El efecto anti-CMV de sirolimus y everolimus ha sido detectado de forma casual,

inicialmente en el trasplante de órgano sólido193,194 y posteriormente en el alo-
TPH80. La actividad anti-CMV del sirolimus parece ser dosis dependiente tanto in
vitro201 como in vivo196. Actualmente, no existe evidencia del efecto anti-CMV de los
inhibidores de mTOR en el contexto de tratamiento anticipado.
Los inhibidores de mTOR no tienen indicación para el tratamiento o profilaxis

de DNAemia por CMV en receptores de alo-TPH. Su uso queda limitado a los
requerimientos de inmunosupresión tanto para la profilaxis de la EICR como para
su tratamiento. Los pacientes con DNAemia por CMV refractaria o resistente podrían
beneficiarse de un cambio de inmunosupresor (cambio de CsA o tacrolimus por
sirolimus) en los casos en los que se considere oportuno (p. ej., en casos de
toxicidad por inhibidores de la calcineurina).
Potenciales combinaciones (aditivas/sinérgicas) a desarrollar
La disponibilidad de fármacos activos frente a CMV con diferentes mecanismos de

acción hace que su combinación sea atractiva en casos refractarios. Generalmente
las guías de expertos desaconsejan el uso de combinaciones de fármacos,
limitándolos a una sugerencia en 2a o 3a línea de GCV más FOS con un bajo grado
de evidencia15. Sin embargo, recientemente se han explorado en modelos in vitro
diversas combinaciones de fármacos activos frente a CMV140. Tomando como
referencia el efecto in vitro de MBV, este mostró interacciones aditivas con FOS,
CDV, LTV y GW275175X en CMV de tipo salvaje y mutantes, presentando un fuerte
antagonismo con GCV y una fuerte sinergia con sirolimus, esta última muy atractiva
en la profilaxis de CMV. Aunque todavía quedan numerosas combinaciones por
explorar, este tipo de observaciones pueden ser útiles de cara al diseño de futuros
estudios clínicos tanto en profilaxis como en tratamiento.
47
Tabla 7: Actividad biológica y clínica de los fármacos alternativos con efecto anti-
CMV disponibles y/o en desarrollo.
Fármaco Toxicidad Diana Mecanismo de acción
Inhibe encapsidación
Alteración del viral y salida nuclear
Maribavir UL97
gusto y cefalea143 de partículas
virales202,203
Complejo de la Inhibe la escisión

Letermovir Irrelevantes terminasa viral del ADN viral y su
pUL56 empaquetamiento174,175
Compite con la
Evita una mayor
desoxicitosina-
polimerización del
Brincidofovir Diarrea 5-trifosfato
DNA e interrumpe la
(DCTP) por la DNA
replicación del DNA
polimerasa viral
Inhibición de
la actividad
Mielotoxicidad, de la proteína
Interfiere en el
Leflunomida gastrointestinal y tirosinquinasa184
ensamblaje del virión
hepatica e inhibición de
la dihidroorotato
deshidrogenasa185
Prolongación del Inhibe las vías de

QT activación celular de
No dispone de
Artesunato Múltiples las células humanas
diana viral
interacciones utilizadas por el
farmacológicas CMV188,190
Inmunosupresión, inhibición indirecta

proteinuria, del mTORC2 de las
hipofosfatemia, No dispone de células del huésped
Sirolimus
edemas, retraso diana viral utilizadas por el CMV
en la cicatrización, para la replicación
dislipemia. viral198,200
48
Tabla 7: Actividad biológica y clínica de los fármacos alternativos con efecto anti-
CMV disponibles y/o en desarrollo.
Fármaco Resistencias Actividad in vitro Metabolismo
Mutaciones en
Maribavir CMV y VEB203 CYP3A4172
UL97 y UL27143,204
Glucuronidación
Mutaciones en Específico para mediada por
Letermovir
UL56205 CMV206 UGT1A1/1A3, CYP3A Y
CYP2D6173
Virus del herpes,

poliomavirus,
Mutaciones en adenovirus, virus
Brincidofovir Renal
UL54207 del papiloma y
el virus varicela-
zóster12,52,179,208
Las enzimas CYP

están involucradas
en el metabolismo
de leflunomida
Leflunomida Desconocidas Desconocida
solamente en una
pequeña parte.
Alta recirculación
enterohepática
Induce CYP3A4 y
Plasmodium y
Artesunato No CYP2C19 e inhibe
CMV188,190
CYP2D6 y CYP1A2
Sustrato del CYP3A4 y

Sirolimus No CMV
glicoproteína P
49
3.6. OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO EN PACIENTES PEDIÁTRICOS
3.6.1. ¿ Existen diferencias en el manejo de CMV en el paciente pediátrico?

Dra. Marta González-Vicent y Dr. Rafael de la Cámara de Llanza
El manejo de la infección por CMV es similar en el paciente pediátrico y el adulto.

Las principales diferencias se deben al uso de VGCV y LTV.
Valganciclovir (VGCV)
Valganciclovir, el éster conformado entre valina y GCV, supera las limitaciones de

la escasa disponibilidad de GCV oral y es una alternativa útil a la administración
IV para la profilaxis y el tratamiento del CMV. En adultos, 900 mg una vez al día de
VGCV proporcionan exposiciones de GCV en plasma equivalentes a GCV IV a 5 mg/
kg. Sin embargo, hay datos limitados sobre el uso de VGCV en niños, y no hay un
consenso claro sobre la dosis adecuada en esta población.
Las Agencias del Medicamento tanto europea como española indican que la
seguridad y eficacia de VGCV no se ha establecido lo suficiente en la población
pediátrica con ensayos clínicos209. Sin embargo, el VGCV se usa ampliamente en
niños después de un trasplante tanto de órgano sólido como hematopoyético, así
como en el tratamiento del CMV congénito.
En 2009, Pescovitz y cols.210 publicaron dos estudios en pacientes pediátricos de 9

centros de EE. UU. después de trasplante renal y hepático. Los estudios incluyeron
a 43 niños de 3 meses a 16 años de edad. Se evaluó la exposición total al fármaco
(área bajo la curva [AUC]) de GCV y VGCV en trasplante hepático (n=18) y renal (n=25).
No existe una regla universal para convertir las dosis de medicamentos para adultos
en dosis para niños. Las dosis de referencia se basaron en las dosis para adultos de
la siguiente manera: la dosis estándar de 900 mg de VGCV para un adulto con SC de
1,73 m2 corresponde a una dosis de referencia pediátrica de 520 mg/m2 o 16 mg/kg.
En ambos estudios, la exposición al GCV fue notablemente baja en pacientes muy

pequeños (<5 años), tanto para GCV como para el VGCV. La vida media fue más corta
en los niños más pequeños (mediana de 1,65 h) que en los de 6-11 años y 12-16
años (6,80 h y 4,35 h, respectivamente). Sin embargo, aumentó cuando la dosis se
corrigió tanto para SC como para la función renal. Estos resultados sugieren que es
inadecuado un algoritmo de dosificación basado solo en la SC.
Como la biodisponibilidad de VGCV es independiente de la edad y el fármaco se

elimina casi exclusivamente en la orina, la función renal evaluada a través del
50
aclaramiento de creatinina estimado (CrCLS) utilizando la fórmula de Schwartz

debe incluirse como criterio estándar en los algoritmos de dosificación para VGCV
en niños. El CrCLS se ha utilizado en el algoritmo de dosificación en un modelo
farmacocinético en receptores adultos de trasplante de órgano sólido211.
Se ha demostrado que, con este algoritmo, el VGCV en niños alcanza exposiciones

al GCV similares a las obtenidas en adultos, teniendo poco impacto en la
farmacocinética tanto la edad como el tipo de trasplante. Vaudry y cols. evaluaron
la farmacocinética y la seguridad de VGCV en 63 receptores de trasplante de
órgano sólido pediátrico con riesgo de enfermedad por CMV, incluidos 17 niños
de ≤2 años de edad. Los pacientes recibieron hasta 100 días de profilaxis con
VGCV; la dosis se calculó utilizando el algoritmo: dosis de VGCV (mg) = 7 x SC x
CrClS. Se trata de un estudio fase II/III, multicéntrico, abierto, no comparativo, que
investigó la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de VGCV administrado
como profilaxis a receptores pediátricos de trasplante de órgano sólido. Ningún
paciente experimentó enfermedad por CMV. Por lo tanto, este estudio representa la
validación práctica de este nuevo algoritmo de dosificación.
Según esta publicación, la FDA212 ha incluido como indicación de VGCV

en pacientes pediátricos la prevención de la enfermedad por CMV en
pacientes con trasplante de riñón o corazón (de 4 meses a 16 años de
edad) de alto riesgo. La posología utilizada es el algoritmo de dosificación
presentado previamente basado en SC y CrClS. Si el CrClS calculado excede
150 ml/min/1,73 m2, se debe usar un valor máximo de 150 ml/min/1,73 m2 en la
ecuación, siendo la dosis máxima de 900 mg.
VGCV debe tomarse con alimentos. Sin embargo, la dosificación con tabletas de VGCV
(450 mg) puede no ser apropiada en algunos pacientes debido a su incapacidad
para tragarlas. Con este fin se ha desarrollado una suspensión oral de VGCV (50
mg/ml) con bioequivalencia a las tabletas,213 para proporcionar una formulación
adecuada y con buen sabor para los niños. La suspensión es generalmente bien
tolerada. La mayoría de los eventos adversos fueron de gravedad leve o moderada
y de naturaleza gastrointestinal.
Se ha realizado un estudio214 para determinar la incidencia y las consecuencias

clínicas de las mutaciones del CMV que confieren resistencia al GCV en pacientes
pediátricos con trasplante de órgano sólido que recibieron VGCV para la profilaxis
de la enfermedad por CMV. En este estudio piloto hay una baja incidencia de
mutaciones asociadas a resistencia al GCV y ausencia de consecuencias clínicas
asociadas con los virus resistentes.
51
La necesidad de monitorización farmacocinética del tratamiento con GCV y

VGCV para la prevención y el tratamiento de la enfermedad por CMV después
del trasplante pediátrico es controvertida. Vethamuthu y cols.215 sugieren una
variabilidad sustancial entre pacientes e incluso intrapaciente de los niveles de
GCV después del trasplante renal en niños.
Letermovir
El LTV está indicado para la profilaxis de la reactivación del CMV y de la enfermedad

causada por este virus en pacientes seropositivos para el CMV receptores de un
alo-TPH, pero solo en pacientes adultos. En pacientes pediátricos está en marcha
el ensayo clínico MK 8228-030 “A Phase 2b open-label, single-arm study to evaluate
pharmacokinetics, efficacy, safety and tolerability of letermovir in pediatric
participants from birth to less than 18 years of age at risk of developing CMV infection
and/or disease following allogeneic haematopoietic stem cell transplantation
(HSCT)” para demostrar la eficacia y seguridad del fármaco en niños.
3.7. O
PTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD POR CMV
Dra. Montserrat Rovira Tarrats y Dr. Rafael De la Cámara de Llanza
El grupo de consenso apoya los siguientes puntos respecto del tratamiento de la

enfermedad CMV, de forma similar a lo establecido en la guía ECIL-715:
La Guía ECIL-7 incluye las siguientes recomendaciones15:
Es importante determinar la dosis de los distintos fármacos

w
(ganciclovir/foscarnet) y duración en las enfermedades orgánicas en
los diferentes órganos.
wLa adición de inmunoglobulinas intravenosas en caso de neumonía

por CMV.
Valorar tratamiento de mantenimiento.

w
De nuevo, introducir el concepto del estudio de inmunidad CMV

w
específica para finalizar o no el mantenimiento.
Posibilidad de incorporar inmunoterapia con linfocitos CMV específicos

w
en este contexto.
52
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63
CONFLICTOS DE INTERÉS

Ha recibido honorarios como ponente de Pfizer, Novartis, MSD, Therakos, Gilead, Roche y
Janssen. Asimismo, ha ejercido como consultor o asesor remunerado en Incyte, Novartis
y Gilead. Ha recibido ayudas a la investigación de Therakos y Pfizer, y ha recibido ayudas
para formación continuada de Gilead, Roche, Janssen, MSD, Pfizer y Novartis.
y Dr. Rafael de la Cámara de Llanza

Ha recibido honorarios como ponente de MSD, Pfizer y Gilead. Asimismo, ha ejercido
como consultor o asesor remunerado en Astellas, Roche, Janssen, Clinigen, Cidara y
Biotest. Ha recibido ayudas para formación continuada de MSD y Pfizer.
y Dr. Rafael Duarte Palomino

Ha recibido honorarios como ponente o consultor de Bristol Myers-Squibb, Gilead,
Incyte, Jazz Pharmaceuticals, Merck, Omeros, Pfizer, Sanofi-Oncology y Shire (ahora
Takeda). Además, ha recibido ayudas a la investigación de Janssen, MSD, Novartis,
Omeros y Roche-Diagnostics.
y Dr. Ildefonso Espigado Tocino

Ha recibido honorarios como ponente en actividades formativas de MSD, Gilead, Pfizer
y Jazz Pharmaceuticals. Asmismo, ha ejercido como consultor o asesor remunerado
para MSD, y ha recibido ayudas para formación continuada de MSD, Gilead y Jazz
Pharmaceuticals.
y Dra. Estela Giménez Quiles

Ha recibido honorarios como ponente y ayudas a la formación continuada por parte de
MSD.
y Dra. Marta González Vicent

Ha recibido honorarios como ponente y ha ejercido como consultora o asesora
remunerada en MSD y Gilead.
y Dr. Manuel Guerreiro

Declara no tener conflictos de interés.
y Dra. María Ángeles Marcos Maeso

y Dr. Rodrigo Martino Bofarull

y Dr. Carlos de Miguel Jiménez

Ha recibido honorarios como ponente de Jazz Pharmaceuticals y MSD. Ha recibido
ayudas a la investigación de Roche y ayudas a la formación continuada de MSD.
64
y Dr. David Navarro Ortega

Ha recibido honorarios como ponente de Roche, Abbott, MSD, Pfizer, Gilead, Biomérieux
y Qiagen. Ha recibido ayudas a la investigación de Roche, Abbott, MSD, Pfizer y
Biomérieux.
y Dra. Ariadna Pérez Martínez

Ha recibido honorarios como ponente en sesiones formativas de Janssen, Pfizer, Gilead
y MSD, ninguna de ellas en vinculación con el tema tratado en este consenso.
y Dr. José Luis Piñana Sánchez

Ha recibido honorarios como ponente en sesiones formativas de Gilead.
y Dra. Montserrat Rovira Tarrats

Ha recibido honorarios como ponente y ha ejercido como consultora o asesora
remunerada en MSD y Pfizer.
y Dra. María Suárez-Lledó Grande

Ha recibido honorarios como ponente de Pfizer y Takeda. Ha recibido ayudas a la
investigación de MSD, y ha recibido ayudas en formación continuada de Pfizer, MSD y
Gilead.
y Dra. Lourdes Vázquez López

Ha recibido honorarios como ponente de Gilead, Pfizer, MSD y Astellas. Ha recibido
ayudas a la investigación de Astellas, y ha recibido ayudas en formación continuada
de Gilead, Pfizer, MSD y Astellas.
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Consenso CMV en Paciente Alotph-2020

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Consenso CMV en Paciente Alotph-2020

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Consenso para la optimización

del manejo de la infección por

Secretaría Científica de GETH

© de la información: los autores

Diseño, Composición y Maquetación:

Impreso en España / Printed in Spain

y Dr. Carlos Solano Vercet

y Dr. Rafael de la Cámara de Llanza

Alo-TPH: trasplante alogénico de MNRR: mortalidad no relacionada con

AUC: área bajo la curva MRT: mortalidad relacionada con TPH

BCDV: brincidofovir NGS: next generation sequencing

CDV: cidofovir PET: tratamiento anticipado

CMV: citomegalovirus qPCR: PCR cuantitativa en tiempo real

CrCL: aclaramiento de creatinina SCU: sangre de cordon umbilical

DNE: donante no emparentado ST: sangre total

dt: tiempo de duplicación TAPH: trasplante autólogo de

EC: ensayo clínico

VEB: virus de Epstein-Barr

VHH-6: virus del herpes humano-6

VHH-8: virus del herpes humano-8

VHS: virus herpes simple

2. Selección de expertos y método de trabajo..............................................................................8

3. Resumen del consenso alcanzado...............................................................................................10

3.1. Optimización de la monitorización CMV...............................................................................14

3.1.1. Monitorización virológica................................................................................................................ 14

3.1.2. Monitorización inmune................................................................................................................... 17

3.2. Estrategias de control de la infección CMV.........................................................................17

3.2.1. Medidas de prevencion de la infección/enfermedad por CMV.................................. 17

3.2.2. ¿Se pueden establecer grupos de pacientes de mayor o menor riesgo de

3.3. Optimización del tratamiento anticipado...........................................................................23

3.3.1. ¿Tratamiento anticipado adaptado al riesgo?..................................................................... 23

3.3.2. ¿Cuándo iniciar el tratamiento anticipado? Nivel “alto” o “bajo”

3.3.3. ¿Cuándo finalizar el tratamiento PET?.................................................................................... 25

3.4. Optimización de la profilaxis antiviral.................................................................................25

3.4.1. ¿Cuándo finalizar el tratamiento?.............................................................................................. 25

3.4.2. ¿Cómo manejar episodios de viremia de brecha durante el uso

3.4.3. ¿Profilaxis secundaria en pacientes que reactivan repetidamente?....................... 29

3.5. Optimización del manejo de CMV con resistencia farmacológica.................................29

3.5.1. ¿Cuándo sospechar y cómo confirmar resistencia a antivirales?.............................. 29

3.5.2. Recomendaciones de manejo de resistencia clínica y genética

3.5.3. ¿Cuándo y a quién habría que tratar con transferencia adoptiva

3.5.4. Fármacos alternativos con efecto anti-CMV disponibles y/o

3.6. Optimización del tratamiento en pacientes pediátricos.................................................51

3.6.1. ¿Existen diferencias en el manejo de CMV en el paciente pediátrico?................... 51

3.7. Optimización del tratamiento de la enfermedad por CMV.............................................53

El citomegalovirus (CMV) es un virus de la familia herpesvirus y uno de los

Por este motivo, el Grupo Español de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular

Se pretende aportar una opinión experta en aquellos aspectos en donde las

2. SELECCIÓN DE EXPERTOS Y MÉTODO DE TRABAJO

Para la elaboración del presente consenso, el Comité de Complicaciones Infecciosas

• Dr. Rafael de la Cámara de Llanza

• Dr. Rafael Duarte Palomino

• Dr. Ildefonso Espigado Tocino

• Dra. Estela Giménez Quiles

• Dra. Marta González Vicent

• Dr. Manuel Guerreiro

• Dra. María Ángeles Marcos Maeso

• Dr. Rodrigo Martino Bofarull

• Dr. Carlos de Miguel Jiménez

• Dr. David Navarro Ortega

• Dra. Ariadna Pérez Martínez

• Dr. José Luis Piñana Sánchez

• Dra. Monserrat Rovira Tarrats

y Dr. Rafael de la Cámara de Llanza

Alo-TPH: trasplante alogénico de MNRR: mortalidad no relacionada con

dt: tiempo de duplicación TAPH: trasplante autólogo de

3.2.2. ¿Se pueden establecer grupos de pacientes de mayor o menor riesgo de

3.3.2. ¿Cuándo iniciar el tratamiento anticipado? Nivel “alto” o “bajo”

3.4.2. ¿Cómo manejar episodios de viremia de brecha durante el uso

3.5.2. Recomendaciones de manejo de resistencia clínica y genética

3.5.3. ¿Cuándo y a quién habría que tratar con transferencia adoptiva

3.5.4. Fármacos alternativos con efecto anti-CMV disponibles y/o

• Dr. Rafael de la Cámara de Llanza

• Dr. Rafael Duarte Palomino

• Dr. Ildefonso Espigado Tocino

• Dra. Estela Giménez Quiles

• Dra. Marta González Vicent

• Dr. Manuel Guerreiro

• Dra. María Ángeles Marcos Maeso

• Dr. Rodrigo Martino Bofarull

• Dr. Carlos de Miguel Jiménez

• Dr. David Navarro Ortega

• Dra. Ariadna Pérez Martínez

• Dr. José Luis Piñana Sánchez

• Dra. Monserrat Rovira Tarrats

• Dr. Carlos Solano Vercet

• Dra. María Suarez-Lledó Grande

• Dra. Lourdes Vázquez López

¿Monitorización viral en sangre total o en plasma?

Monitorización: cuántas veces, cuándo y hasta cuándo

¿En qué grupos de pacientes (alo-TPH, TAPH, nuevos fármacos)?

Valor de la carga viral en el diagnóstico de enfermedad CMV, especialmente

Monitorización inmune CMV específica: ¿en qué pacientes y para qué?

• Medidas de prevencion de la infeccion/enfermedad por CMV

• ¿Se pueden establecer grupos de pacientes de mayor o menor riesgo de

• ¿Tratamiento anticipado adaptado al riesgo?

• ¿Cuándo iniciar el tratamiento anticipado? Nivel “alto” o “bajo” de DNAemia/

• ¿Cuándo finalizar el tratamiento PET?

• ¿Cuándo finalizar el tratamiento?

• ¿Cómo manejar episodios de viremia de brecha?

• ¿Profilaxis secundaria en pacientes que reactivan repetidamente?

• ¿Cuándo sospechar y cómo confirmar resistencia a antivirales?

• Recomendaciones de manejo de resistencia clínica y genética a antivirales

• ¿Cuándo y a quién habría que tratar con transferencia adoptiva de linfocitos T

• Fármacos alternativos con efecto anti-CMV disponibles y/o en desarrollo

• ¿Existen diferencias en el manejo de CMV en el paciente pediátrico?

OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD POR CMV

3.1.1.1. Dificultad en la comparación de resultados intercentros. Valor de UI/copias

3.1.1.2. ¿ Monitorización viral en sangre total o en plasma?

3.1.1.4. ¿ En qué grupos de pacientes (alo-TPH, TAPH, nuevos fármacos)?