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(12) SOLICITUD INTERNACIONAL PUBLICADA EN VIRTUD DEL TRATADO DE COOPERACIÓN EN MATERIA DE

PATENTES (PCT)
(19) Organización Mundial de la Propiedad
Intelectual
Oficina Internacional (10) Número de publicación internacional
(43) Fecha de publicación internacional WO 2020/194152 AI
01 de octubre de 2020 (01.10.2020) W IP O ¡! P G T

(51) Clasificación Internacional de Patentes: TR), OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW,
C07C 31/27 (2006 01) C07C 59/245 (2006 01) KM, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
C07C 59/00 (2006.01)
Publicado:
(21) Número de solicitud internacional:
— con informe de búsqueda internacional tArt. 21t311
PCT/IB2020/052596
— en blanco y negro, la solicitud internacional tal como
(22) Fecha de presentación internacional: se presentó contenía color o escala de grises y puede
20 de marzo de 2020 descargarse de PATENTSCOPE
(20.03.2020)
(25) Idioma de Inglés
presentación:
Inglés
(26) Idioma de publicación:
(30) Datos prioritarios:
201941011853 27 de marzo de 2019 (27 03 2019)EN
(71) Solicitante: DR. REDDY'S LABORATORIES LIMIT-
ED [IN/IN]; 8-2-337, Road No. 3, Banjara Hills, Hyder-
abad, Telangana 500034 (IN).
(72) Inventores: ORUGANTI, Srinivas; 205-G, Manjeera
Dia- mond Towers, Gopanpally, Gachibowli, Hyderabad,
Telan- gana 500046 (IN). SEN, Saikat; 309,
Rainkrishna Pal- ly, Sonarpur, Kolkata, Bengala
Occidental 700150 (IN). RUSO,
J. Sembian; 4/B, Railady Street, Kilvelur Taluk, Na-
tgapattinam , Tamil Nadu 611104 (IN). EDA, Vishnu
— Vardhana Vema Reddy EDA; 2-108/AHPLB /E/
1103, Apama Hill Park Lake Breeze, Chandanagar,
Hyder- abad, Telangana 500050 (IN). BUDBDEV,
Rehani Ra-
p jeev; Integrated Product Development, Dr. Reddy's Lab-
s oratories Ltd, Bachupally, Hyderabad, Telangana 500090
(IN). RAM, mushi; Integrated Product Development, Dr.
Reddy's Laboratories Ltd, Bachupally, Hyderabad, Telan-
gana 500090 (IN).
- (81) Estados designados, salvo indicación contraria, para cada
tipo de protección nacional disponible: AE, AG, AL, AM,
AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW, BY, BZ,
CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DJ, DK, DM, DO,
DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN,
HR, HU, ID, IL, IN, IR, IS, JO, JP, KE, KG, KH, KN, KP,
KR, KW, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LU, LY, MA, MD, ME,
MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ,
OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, RU, RW, SA,
SC, SD, SE, SG, SK, SL, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR,
TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, WS, ZA, ZM, ZW.
(84) Estados designados salvo indicación contraria, para
cada tipo de protección regional disponiblet : ARIPO
(BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL,
ST, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), Eurasia (AM, AZ, BY, KG,
KZ, RU, TJ, TM), Europa (AL, AT, BE, BG, CH, CY,
CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS,
IT, LT, LU, LV,
MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM,
20/194

(54) Título: PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DEL ÁCIDO BEMPEDOICO

(57) Resumen: Un aspecto de la presente solicitud proporciona un proceso rentable y comercialmente viable para la preparación de
ácido bempedoico. El proceso implica la reducción del compuesto de fórmula I para obtener el compuesto de fórmula II que se hidroliza
para obtener ácido bempedoico. La presente solicitud también proporciona el proceso para la preparación de ácido bempedoico
utilizando compuesto de fórmula II sin purificación.
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PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DEL ÁCIDO BEMPEDOICO

REFERENCIA CRUZADA A UNA SOLICITUD RELACIONADA

La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente
provisional de la India Nº 201941011853, presentada el 27 de marzo de 2019,
que se incorpora por referencia en su totalidad.

INTRODUCCIÓN
Aspecto de la presente solicitud proporciona proceso para la
preparación de Ácido Bempedoico o sus sales farmacéuticamente aceptables.
El ácido bempedoico es un inhibidor de la ATP citrato liasa que reduce
la biosíntesis del colesterol y disminuye el LDL-C mediante la regulación al
alza del receptor LDL. El compuesto farmacológico de nombre adoptado
"Ácido bempedoico" tiene el nombre químico de ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-
tetrameti1pentadecanodioico con la siguiente estructura:
OH
HO OH

Nexletol (ácido bempedoico) y Nexlizet (combinación de ácido

bempedoico y ezetimiba) han sido aprobados por la USFDA el 20 de febrero
de 2020 y el 26 de febrero de 2020, respectivamente.
El documento US7335799 divulga el ácido bempedoico, su proceso de
preparación o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable y su
composición farmacéutica.
El siguiente esquema- 1 describe el proceso del ácido bempedoico en el
ejemplo 6.19 y 6.20 como se indica en el documento US7335799.
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KOH/EtOH

HO OH

NaBH4
MeOH
HC1

OH
HO OH
Ácido bempedoico

Esquema 1
El proceso descrito anteriormente (Esquema 1) implica el uso de una
cantidad excesiva (más de 4,2 equiv) de borohidruro sódico (NaBH4)
correspondiente al material de partida y requiere más tiempo (más de 8 h) para
completar la reacción. Además, el ácido bempedoico se obtiene con bajo
rendimiento (60%), como aceite muy viscoso, con una pureza HPLC muy baja
83,8%. Esta baja pureza y naturaleza aceitosa viscosa del ácido bempedoico no es
adecuada como ingrediente activo p a r a s u uso en productos farmacéuticos. En
vista de estos inconvenientes, el proceso descrito en la bibliografía no es rentable
ni adecuado para la fabricación a escala comercial.
Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar un proceso rentable y
comercialmente viable para la preparación de ácido bempedoico sólido y puro que
sea adecuado para su uso en la composición farmacéutica.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente solicitud proporciona procesos para la

preparación de ácido bempedoico o sus sales farmacéuticamente aceptables que
superan los inconvenientes del proceso de ácido bempedoico conocido en la
literatura.
En un aspecto, la presente solicitud proporciona procesos para la
preparación de ácido bempedoico o sus sales farmacéuticamente aceptables que
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tienen lo siguiente

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ventajas sobre el proceso de la técnica anterior;

1. Aislamiento del ácido bempedoico sólido directamente a partir de la
masa de reacción en contraste con el jarabe oleoso obtenido en el
proceso del arte previo.
2. Ácido bempedoico de gran pureza.
3. Menor cantidad de agente reductor NaBH4 utilizado en la etapa de
reducción.
4. Reacción de reducción más rápida, lo que se traduce en una reducción
general del tiempo de ciclo.
En un aspecto, la presente solicitud proporciona un proceso para la
preparación de ácido bempedoico o sus sales farmacéuticamente aceptables que
comprende;
a) Reducir el compuesto de Fórmula I para obtener el compuesto d e
Fórmula II

Fórmula I

Reducción

OH

Fórmula II

b) Hidrolizar el compuesto de Fórmula II a ácido bempedoico o sus sales

farmacéuticamente aceptables.

OH

Fórmula II

OH
HO OH

Ácido bempedoico
En otro aspecto, la presente solicitud proporciona un procedimiento para

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la preparación de ácido bempedoico ácido o su
farmacéuticamente aceptable sales que comprenden;

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hidrolizar el compuesto de Fórmula II

OH

Fórmula II

OH
HO OH

Ácido bempedoico

En otro aspecto la presente solicitud proporciona un proceso pot para la

preparación de ácido bempedoico o sus sales farmacéuticamente aceptables que
comprende;
Reducir el compuesto de Fórmula I para obtener el compuesto d e
Fórmula II

Fórmula I

Reducción

OH

Fórmula II

e hidrolizando el compuesto de Fórmula II

OH

Fórmula II

OH
HO OH

Ácido bempedoico

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BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO

La figura 1 ilustra un patrón PXRD característico del ácido bempedoico

obtenido a partir del ejemplo 2.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

En un aspecto, la presente solicitud proporciona un proceso para la

preparación de ácido bempedoico o sus sales farmacéuticamente aceptables que
comprende;
a) Reducir el compuesto de Fórmula I para obtener el compuesto d e
Fórmula II

Fórmula I

Reducción

OH

Fórmula II

b) Hidrolizar el compuesto de Fórmula II a ácido bempedoico o sus sales

farmacéuticamente aceptables.

OH

Fórmula II

OH
HO OH

Ácido bempedoico

En realizaciones, el paso a) implica la preparación del compuesto de

Fórmula II reduciendo el compuesto de Fórmula I utilizando un agente reductor

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adecuado y

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un disolvente adecuado.
En las realizaciones de la etapa a), la reducción puede llevarse a cabo
utilizando un agente reductor adecuado. Los agentes reductores adecuados que
pueden utilizarse son, entre otros, borohidruro de litio, borohidruro de sodio
(NaBH4), hidruro de litio y aluminio (LiA1H4), triacetoxiborohidruro de sodio,
cianoborohidruro de sodio o similares. En algunas realizaciones, la cantidad de
agente reductor necesaria puede variar en función de la naturaleza del agente
reductor, las condiciones de reacción, etc.
In embodiments, the amount of reducing agent in the reaction may be in
the range of about 1 equiv to about 3.0 equiv with respect to the starting material.
Preferentemente, la cantidad de agente reductor puede utilizarse en el intervalo de
aproximadamente 1,5 equiv a aproximadamente 3,0 equiv, más preferentemente
en el intervalo de aproximadamente 2,0 equiv a aproximadamente 3,0 equiv con
respecto al material de partida.
3,0 equiv con respecto al material de partida.
En las realizaciones de la etapa a), la reacción de reducción puede llevarse
a cabo en presencia de un disolvente adecuado. Ejemplos de tales disolventes
incluyen, pero no se limitan a: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, MTBE, dioxano y dimetoxietano; alcoholes, tales como metanol,
etanol, etilenglicol, 1-propano1, 2-propano1, 2-metoxietanol, 1-butano1, 2-butano1,
alcohol isobutano1, alcohol t-butano1, glicerol y alcoholes CI-C6; hidrocarburos
halogenados, como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
clorobenceno; hidrocarburos aromáticos, como tolueno; hidrocarburos alifáticos,
nitrilos, ésteres y disolventes apróticos polares como DMF, DMSO,
dimetilacetamida (DMAc), agua; cualquier mezcla de dos o más de los mismos.
En una realización preferida, la reacción de reducción puede llevarse a cabo en una
mezcla de disolvente orgánico y agua. En una realización preferida, la reacción de
reducción puede llevarse a cabo en presencia de una mezcla de tetrahidrofurano y
agua.
En las realizaciones de la etapa a), la reacción puede llevarse a cabo a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente la
temperatura de ebullición del disolvente. En una realización, la reacción puede

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llevarse a cabo desde aproximadamente 10°C a 70°C. En una realización, la

reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. El tiempo requerido para
la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,

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especialmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el

disolvente empleados. Sin embargo, en las condiciones descritas anteriormente,
la reacción se lleva a cabo durante un período comprendido entre 30 minutos y
24 horas o más.
En las realizaciones de la etapa a), el compuesto de fórmula II puede
aislarse directamente de la propia mezcla de reacción una vez completada la
reacción, por filtración o después de la elaboración convencional con técnicas
como el enfriamiento con un reactivo adecuado, la extracción, la evaporación
del disolvente o similares.
En las realizaciones de la etapa a), el compuesto de Fórmula II se aísla
opcionalmente mediante extracción en un disolvente seguida de eliminación
del disolvente por evaporación. El compuesto de Fórmula II puede aislarse o
utilizarse directamente en la etapa siguiente sin aislamiento.
En las realizaciones de la etapa a), el compuesto de Fórmula II puede
purificarse mediante métodos convencionales. En algunas realizaciones, el
compuesto de Fórmula II puede purificarse mediante cromatografía en
columna.
En algunas realizaciones, el paso b) implica la conversión del compuesto
de Fórmula II en ácido bempedoico o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el ácido bempedoico se prepara hidrolizando el
compuesto de Fórmula II en un disolvente adecuado. En las realizaciones del
paso b), la hidrólisis puede llevarse a cabo en presencia de agua y puede incluir
opcionalmente la presencia de una base o ácido.
En algunas realizaciones, el agente hidrolizante comprende un ácido.
En algunas realizaciones, el ácido es ácido fórmico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico, ácido oxálico, ácido
láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido carbónico, ácido p-
toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido aminometilfosfónico,
ácido trifluoroacético (TFA), ácido fosfónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido etano sulfónico (ESA), o cualquier
combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el ácido es ácido acético,
ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético

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(TFA), ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, el ácido

es ácido trifluoroacético (TFA) o ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, el
ácido es á c i d o clorhídrico.
En algunas realizaciones, el agente hidrolizante comprende una base. En
algunas realizaciones,

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un agente hidrolizante adecuado puede ser utilizado son pero no limitado a

hidróxido alcalino como hidróxidos de metales alcalinos, tales como, por ejemplo,
hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, e hidróxido de cesio o
similares; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como, por ejemplo,
hidróxido de bario, hidróxido de estroncio, hidróxido de magnesio, hidróxido de
calcio, o similares; carbonatos de metales alcalinos, tales como, por ejemplo,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de cesio o
similares; carbonatos de metales alcalinotérreos, tales como, por ejemplo,
carbonato de magnesio, carbonato de calcio o similares; bicarbonatos de metales
alcalinos, tales como, por ejemplo, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o
similares
En realizaciones de la etapa b), la hidrólisis del compuesto de Fórmula II
puede llevarse a cabo en agua y, opcionalmente, en presencia de otro disolvente
adecuado. Ejemplos de tales disolventes incluyen, pero no se limitan a: éteres,
como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, MTBE, dioxano y
dimetoxietano; alcoholes, como metanol, etanol, etilenglicol, 1-propano1, 2-
propano1, 2- metoxietanol, 1-butano1, 2-butano1, alcohol isobutano1, alcohol t-
butano1, glicerol y alcoholes CI-C6; hidrocarburos halogenados, como
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y clorobenceno; hidrocarburos
aromáticos, como tolueno; hidrocarburos alifáticos, nitrilos, ésteres y disolventes
apróticos polares como DMF, DMSO, dimetilacetamida (DMAc), agua; cualquier
mezcla de dos o más de ellos.
En las realizaciones de la etapa b), la reacción puede llevarse a cabo a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente la
temperatura de ebullición del disolvente. En una realización, la reacción puede
llevarse a cabo desde aproximadamente 10°C a 80°C. En una realización, la
reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. El tiempo requerido para
la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el
disolvente empleado. Sin embargo, en las condiciones descritas anteriormente, la
reacción se lleva a cabo durante un período de unos 30 minutos a unas 24 horas o
más.

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En las realizaciones del paso b), el ácido bempedoico puede aislarse

directamente de la propia mezcla de reacción una vez completada la reacción, por
filtración o después de

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elaboración convencional con técnicas como el enfriamiento con un reactivo

adecuado, la extracción, la evaporación del disolvente o similares.
En las realizaciones del paso b), el ácido bempedoico obtenido puede
secarse opcionalmente a temperaturas adecuadas y presiones atmosféricas o
reducidas, durante aproximadamente 1-50 horas, o más, utilizando cualquier
tipo de equipo de secado, como un secador de bandejas, un horno de vacío, un
horno de aire, un secador de lecho fluidizado, un secador centrífugo, un
secador flash o similares.
En las realizaciones de la etapa b), el ácido bempedoico obtenido puede
purificarse opcionalmente mediante recristalización o mediante suspensión en
un disolvente adecuado o mediante cromatografía en columna o cualquier otra
técnica adecuada.
En otro aspecto, el paso a) y el paso b) pueden llevarse a cabo en un
solo recipiente. En algunas realizaciones, el ácido bempedoico puede aislarse
utilizando diversas técnicas (preparación, extracción, ajuste del pH,
cristalización, filtración, etc.), tal como se describe en la presente solicitud de
patente.
En otro aspecto, el ácido bempedoico puede obtenerse utilizando
directamente el compuesto crudo de Fórmula II (sin purificar el compuesto de
Fórmula II) obtenido de la etapa a) en la siguiente etapa de hidrólisis. En otro
aspecto, opcionalmente la presente solicitud proporciona un proceso para
obtener ácido bempedoico sin aislar el compuesto de Fórmula II obtenido de la
etapa a). En las realizaciones, el ácido bempedoico puede aislarse utilizando
diversas técnicas (preparación, extracción, ajuste del pH, cristalización,
filtración, etc.), tal como se describe en la presente solicitud de patente.
En otro aspecto la presente solicitud proporciona un proceso para la
preparación de ácido bempedoico o sus sales farmacéuticamente aceptables que
comprende; Hidrolizar el compuesto de Fórmula II.

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OH

Fórmula II

OH
HO OH

Ácido bempedoico
En algunas realizaciones, el ácido bempedoico se obtiene hidrolizando el
compuesto de Fórmula II en un disolvente adecuado.
En algunas realizaciones, la hidrólisis puede llevarse a cabo en presencia
de agua y puede incluir opcionalmente la presencia de una base o un ácido.
En algunas realizaciones, el agente hidrolizante comprende un ácido. En
algunas realizaciones, el ácido es ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico,
ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido
málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido carbónico, ácido p- toluenosulfónico,
ácido trifluorometanosulfónico, ácido aminometilfosfónico, ácido trifluoroacético
(TFA), ácido fosfónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido
clorhídrico, ácido etano sulfónico (ESA), o cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el ácido es ácido acético, ácido p-toluenosulfónico,
ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético (TFA), ácido sulfúrico o
ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, el ácido es ácido trifluoroacético
(TFA) o ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, el ácido es á c i d o
clorhídrico.
En realizaciones, el agente hidrolizante comprende una base En
realizaciones, puede utilizarse un agente hidrolizante adecuado son, entre otros,
hidróxido alcalino como hidróxidos de metales alcalinos, tales como, por ejemplo,
hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de cesio o
similares; hidróxidos de metales alcalinotérreos, como, por ejemplo, hidróxido de
bario, hidróxido de estroncio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio o
similares; carbonatos de metales alcalinos, como, por ejemplo, carbonato de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de cesio o similares;
carbonatos de metales alcalinotérreos, como, por ejemplo, carbonato de magnesio,

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carbonato de calcio o similares; carbonatos de metales alcalinos

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bicarbonatos, tales como, por ejemplo, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico o

similares
En realizaciones de la etapa b), la hidrólisis del compuesto de Fórmula II
puede llevarse a cabo en agua y, opcionalmente, en presencia de otro
disolvente adecuado. Ejemplos de tales disolventes incluyen, pero no se limitan
a: éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, MTBE,
dioxano y dimetoxietano; alcoholes, como metanol, etanol, etilenglicol, 1-
propano1, 2-propano1, 2- metoxietanol, 1-butano1, 2-butano1, alcohol isobutano1,
alcohol t-butano1, glicerol y alcoholes CI-C6; hidrocarburos halogenados, como
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y clorobenceno;
hidrocarburos aromáticos, como tolueno; hidrocarburos alifáticos, nitrilos,
ésteres y disolventes apróticos polares como DMF, DMSO, dimetilacetamida
(DMAc), agua; cualquier mezcla de dos o más de ellos.
El mismo proceso puede aplicarse para la hidrólisis, aislamiento del
ácido bempedoico como se describe en el paso b) anterior en esta solicitud.
En un aspecto de la presente solicitud, el ácido bempedoico puede
obtenerse como una sal en la etapa de hidrólisis que puede tratarse
posteriormente con ácido o base adecuados mediante métodos convencionales
conocidos en la bibliografía.
En algunas realizaciones, el ácido bempedoico puede purificarse
fabricando sales adecuadas de ácido bempedoico y convirtiendo después esas
sales en ácido bempedoico mediante el uso de bases o ácidos adecuados por
métodos convencionales conocidos en la bibliografía.
En otro aspecto la presente solicitud proporciona un proceso para la
preparación de ácido bempedoico o sus sales farmacéuticamente aceptables
que comprende; reducir el compuesto de Fórmula I para proporcionar el
compuesto de Fórmula II.

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Fórmula I

Reducción

OH

Fórmula II

e hidrolizando el compuesto de Fórmula II

OH

Fórmula II

OH
HO OH

Ácido bempedoico

En realizaciones, tanto la reducción de pasos seguido de hidrólisis

realizado en una olla es decir, sin aislamiento y purificación de compuesto
intermedio de fórmula II. En realizaciones, opcionalmente los disolventes de
reacción utilizados en la reducción (paso a) pueden evaporarse antes de añadir
el agente hidrolizante. En algunas realizaciones, el ácido bempedoico puede
aislarse utilizando diversas técnicas (preparación, extracción, ajuste del pH,
cristalización, filtración, etc.), tal como se describe en la presente solicitud de
patente.
Los inventores de la presente solicitud reprodujeron el proceso
reportado en la literatura US7335799 donde el producto ácido bempedoico se
obtenía como aceite almibarado con baja pureza que era muy difícil de
convertir en estado sólido.
El ácido bempedoico obtenido mediante el proceso de la técnica
anterior tiene una pureza HPLC muy baja, del 83,8%. Esta baja pureza y la
naturaleza viscosa y aceitosa del ácido bempedoico no son adecuadas como
ingrediente activo para su uso en productos farmacéuticos.
Sin embargo, el ácido bempedoico se obtiene directamente del proceso
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de la presente solicitud como sólido cristalino con alta pureza HPLC al menos
más de

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alrededor del 95%. En algunas realizaciones, el ácido bempedoico se obtiene a

partir del proceso de la presente solicitud con una pureza HPLC superior al
97%, preferiblemente superior al 98%, superior al 99% o incluso superior al
99,5%.
La siguiente tabla proporciona resultados comparativos del ácido
bempedoico obtenido a partir del proceso de la técnica anterior (US7335799) y
del proceso de la presente solicitud;
S. Parámetro Anterior Proceso de presente
No. art aplicación
e
(US7335799)
proceso (Datos
comunicados)
1. Cantidad de reductor Más que 4.2 2.5
agente (NaBH4) Equivalente Equivalent
correspondiente al e
material de partida correspondiente al
Ejemplo-6.20 material de partida
Ejemplo 1 y Ejemplo 3
2 Tiempo de reducción Más de 8 horas 2 -3 horas
3 HPLC pureza de 83.8 % Al menos el 95%.
Ácido bempedoico
4 Físico naturaleza Aceite viscoso Sólido blanco cristalino
de
Ácido bempedoico

Los datos proporcionados en la tabla anterior muestran claramente la

ventaja del proceso de la presente aplicación sobre el proceso reportado en la
literatura.
En las realizaciones de la presente solicitud, el ácido bempedoico
obtenido a partir del proceso de la presente solicitud se caracteriza por un patrón
de PXRD que tiene picos de difracción de polvo de rayos X seleccionados de
los siguientes en aproximadamente 10,24, 17,82 y 21,64 * 0,2° 28. La forma
cristalina de ácido bempedoico puede caracterizarse además por picos de
difracción de polvo de rayos X en aproximadamente 15,40, 17,28, 18,56,
19,42, 20,21, 22,41 y 27,39°+ 0,2° 28.
En las realizaciones de la presente solicitud, el ácido bempedoico se
caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X como se ilustra en
la Figura 1.
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En algunas realizaciones, la presente solicitud proporciona una

composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de ácido
bempedoico descrita en la presente solicitud junto con al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Excipientes farmacéuticamente aceptables que son útiles en la presente

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aplicación incluyen, pero no se limitan a, uno o más de: diluyentes tales como
almidones, almidones pregelatinizados, celulosa en polvo, celulosa
microcristalina, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, manitol, sorbitol, azúcar, o
similares; aglutinantes como acacia, goma guar, tragacanto, gelatina,
polivinilpirrolidonas, hidroxipropilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas,
almidones pregelatinizados, o similares; desintegrantes como almidones, almidón
glicolato sódico, almidones pregelatinizados, crospovidonas, croscarmelosa
sódica, dióxido de silicio coloidal, o similares; lubricantes, como ácido esteárico,
estearato de magnesio, estearato de zinc o similares; deslizantes, como dióxido de
silicio coloidal o similares; potenciadores de la solubilidad o la humectación,
como tensioactivos aniónicos, catiónicos y neutros; agentes formadores de
complejos, c o m o diversos grados de ciclodextrinas y resinas; y agentes de
control de la velocidad de liberación, como hidroxipropilcelulosas,
hidroximetilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, etilcelulosas, metilcelulosas,
diversos grados de metacrilatos de metilo, ceras o similares. Otros excipientes
farmacéuticamente aceptables que son útiles incluyen, pero no se limitan a ,
formadores de película, plastificantes, colorantes, agentes aromatizantes,
edulcorantes, potenciadores de la viscosidad, conservantes, antioxidantes, o
similares.
Ciertos aspectos específicos y realizaciones de la presente solicitud se
explicarán con mayor detalle en los siguientes ejemplos, que se proporcionan
únicamente con fines ilustrativos y no deben interpretarse como una limitación del
ámbito de la solicitud. Las variaciones de los procedimientos descritos, que
resultarán evidentes para los expertos en la materia, se incluyen en el ámbito de la
presente solicitud.

Descripción general del equipo de PXRD

La difracción de rayos X se midió utilizando el difractómetro de rayos X

de sobremesa Rigaku, Modelo: MiniFlex600. Descripción del sistema: CuK-
Alpha 1 longitud de onda= 1.54060, voltaje 40kV, corriente 15 mA, rendija de
divergencia = 1.25°; Etapa de muestra=Reflexión. Tipo de exploración: Continuo;

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Detector - Centelleador NaI (T1);

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Parámetros de medición: Posición inicial [°2Th.]: 3; Posición Final [°2Th.]: 40;

Tamaño de paso [°2Th.]: 0,02; Velocidad de exploración [°/min]: 1.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Preparación de Éster dietílico del

ácido 8-hidroxi-2,2,14,14- tetrametilpentadecanodioico (Compuesto de
Fórmula II) Se añadieron éster dietílico del ácido 2,2,14,14-tetrameti1-8-
oxopentadecanodioico (20 g) y THF (200 mL) a temperatura ambiente en un
matraz de 500 mL equipado con una barra de agitación magnética y entrada de
nitrógeno. Se añadió agua (10 mL) al matraz de reacción y la masa de reacción
se enfrió por debajo de 10°C. Se añadió borohidruro sódico (4,75 g) en
porciones a la masa de reacción a 10ºC. Se dejó subir la temperatura a 27ºC. Se
dejó que la temperatura aumentara hasta 27 °C y la masa de reacción se agitó
durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez
completada la reacción, se añadió agua (100 mL) a la masa de reacción, que se
extrajo con acetato de etilo (3X75 ml). La capa orgánica combinada se lavó
con solución de salmuera (2X50 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La capa
orgánica obtenida se evaporó a presión reducida por debajo de 45°C para
obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía
en columna usando gel de sílice (malla 60-120) para obtener el compuesto del
título como líquido amarillo pálido.
Rendimiento: 16,5 g; 82,08%.

Ejemplo-2: Preparación de ácido bempedoico

El éster dietílico del ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodioico (16
g), obtenido del ejemplo 1 y etanol (240 mL) se añadieron a temperatura
ambiente en un matraz de 500 mL provisto de una barra de agitación
magnética. Se añadió una solución acuosa de hidróxido potásico (35,85 g en 80
ml de agua) a la masa de reacción a temperatura ambiente. La masa de reacción
se sometió a reflujo durante 4 h a 75- 80°C. El progreso de la reacción se
controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la masa de reacción

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se enfrió a temperatura ambiente y se destiló el disolvente. Se añadió agua

(200 mL) al residuo. La capa acuosa

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se lavó con diclorometano (2 X 100 ml). La capa acuosa se enfrió a 10-15°C. Se

añadió ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a 2 y la capa acuosa se
extrajo con metilperl-butiléter (3 X 100 mL). La capa orgánica combinada se
lavó con solución de salmuera (100 mL) y se secó sobre sulfato sódico. La capa
orgánica obtenida se evaporó para obtener el producto bruto que se agitó con
acetato de etilo al 10% en hexano (50 ml) durante 30 minutos. El producto
sólido se obtuvo por filtración y se lavó con hexano (2 X 10 mL). El producto
sólido se secó en un horno de aire caliente a 45 °C durante 1 h para
proporcionar ácido bempedoico como un sólido blanco.
Rendimiento: 11,67 g; 84,81%. Pureza HPLC: 98,21
El patrón PXRD del producto se representa en la figura 1.

Ejemplo-3: Preparación de ácido bempedoico sin purificación del

compuesto de Fórmula II.
El éster dietílico del ácido 2,2,14,14-tetrameti1-8-oxopentadecanodioico (0,24 g)
y THF (2,4 mL) se añadieron a temperatura ambiente a un matraz de 50 mL
equipado con una barra de agitación magnética y entrada de nitrógeno. Se
añadió agua (0,12 mL) al matraz y la masa de reacción se enfrió a 10°C. Se
añadió borohidruro sódico (0,057 g) a la masa de reacción por partes a 10°C. Se
dejó subir la temperatura a 27°C. Se dejó que la temperatura aumentara hasta
27 °C y la masa de reacción se agitó durante 2-3 h. El progreso de la reacción se
controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, se añadió agua (5 mL)
y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3X10 ml). La capa
orgánica combinada se lavó con salmuera (2X5 ml) y se secó sobre sulfato
sódico. La capa orgánica se evaporó a presión reducida por debajo de 45°C
para obtener el producto bruto. El producto bruto obtenido se disolvió en
etanol (3,6 mL) y se llevó a un matraz de 50 mL, equipado con un refrigerante
de reflujo. Se añadió una solución acuosa de hidróxido potásico (0,54 g en 1,2
ml de agua) a la masa de reacción a temperatura ambiente. La masa de
reacción se sometió a reflujo durante 4 h a 75-80°C. El progreso de la reacción
se controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, el disolvente se
destiló a presión reducida a 45 °C y se añadió agua (10 mL) al residuo. La capa

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acuosa se lavó con

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diclorometano (3 X 10 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado para ajustar

el pH a 2 y la capa acuosa se extrajo con metilperl-butiléter (3 X 10 mL). La
capa orgánica combinada se separó, se lavó con solución de salmuera (2 X 5
mL) y se secó sobre sulfato sódico. La capa orgánica obtenida se evaporó para
obtener ácido bempedoico bruto que se agitó con n-hexano (10 mL) durante 10
minutos. La capa sobrenadante de n-hexano se decantó y el residuo sólido se
agitó con un lote fresco de n-hexano (10 mL). La capa sobrenadante de n-
hexano se decantó y el residuo sólido se secó utilizando un evaporador rotatorio
para obtener ácido bempedoico como sólido blanco.
Rendimiento: 0,126 g; 60,86%. Pureza HPLC: 96,68

Ejemplo de referencia:
Paso 1: Preparación del ácido 8-oxo-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodioico El
éster dietílico del ácido 2,2,14,14-tetrametil-1-8-oxo-pentadecanodioico (3 g) y el
etanol (120 mL) se añadieron a temperatura ambiente a un matraz de 250 mL
equipado con una barra de agitación magnética. Se añadió una solución acuosa
de hidróxido potásico (7,05 g en 15 ml de agua) a la masa de reacción a
temperatura ambiente y se dejó refluir la masa de reacción durante 4 h a 75-
80°C. Se controló el progreso de la reacción. El progreso de la reacción se
controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se destiló completamente. Se
añadió agua (10 mL) al residuo. La capa acuosa se lavó con diclorometano (2 X
10 mL. Se añadió ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a 2 y la
capa acuosa se extrajo con metilperl-butiléter (3 X 10 mL). La capa orgánica
combinada se lavó con solución de salmuera (10 mL) y se secó sobre sulfato
sódico. La capa orgánica obtenida se evaporó a presión reducida a 45 °C para
obtener el producto bruto como un líquido amarillo pálido. El residuo se
disolvió en metilperlbutiléter (7 ml). Se añadió n-hexano (14 ml) a la solución y
la mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos a 10-15 °C. El producto sólido
se obtuvo por filtración y se lavó con n-Hexano (2X5 ml) para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blanco.
Rendimiento: 1,92 g; 74,50%.

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Etapa 2: Preparación del ácido bempedoico

El ácido 8-oxo-2,2,14,14-tetrameti-1pentadecanodioico (1,9 g), obtenido del
paso 1, y metanol (19 mL) se añadieron a temperatura ambiente a un matraz de
100 mL provisto de una barra de agitación magnética. La masa de reacción se
enfrió entre 0 y 5°C. Se añadió borohidruro sódico (0,965 g) a la masa de
reacción en porciones de 0 a 5°C. Se dejó subir la temperatura a temperatura
ambiente. Se dejó que la temperatura aumentara hasta la temperatura ambiente
y la mezcla de reacción se agitó durante 8 h. El progreso de la reacción se
controló mediante TLC. Una vez completada la reacción, se añadió agua (20
mL) a la masa de reacción y se añadió ácido clorhídrico concentrado para
ajustar el pH a 1,0. La mezcla de reacción se extrajo con biclorobenceno. La
mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 X15 mL). La capa orgánica
combinada se lavó con solución de salmuera (1 X 20 mL) y se secó sobre
sulfato sódico. La capa orgánica obtenida se evaporó a temperatura reducida
por debajo de 45 °C. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía
en columna usando gel de sílice (malla 60-120) y la solución, que contenía
fracciones puras, se evaporó para obtener el compuesto de ácido bempedoico
como líquido almibarado amarillo pálido.

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CldllIlS '

1. Un proceso para la preparación de ácido bempedoico o sus sales

farmacéuticamente aceptables que comprende;
a) Reducir el compuesto de Fórmula I para obtener el compuesto d e
Fórmula II

Fórmula I

Reducción

OH

Fórmula II

b) Hidrolizar el compuesto de Fórmula II a ácido bempedoico o sus sales

farmacéuticamente aceptables.

OH

Fórmula II

OH
HO OH

Ácido bempedoico

2. El proceso según la reivindicación 1, en el que la reducción en el paso a)

se lleva a cabo en presencia de un agente reductor seleccionado entre
borohidruro de litio, borohidruro de sodio (NaBH4), hidruro de litio y
aluminio (LiA1H4), triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de
sodio.
3. El proceso según la reivindicación 1, en el que la reducción en el paso a)
se lleva a cabo en una mezcla de disolvente orgánico y agua.
4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reducción de la
etapa a) se lleva a cabo en una mezcla de THF y agua.

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5. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de

fórmula II puede utilizarse opcionalmente en la etapa b) sin purificación.
6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que en el paso b) el
agente hidrolizante comprende una base.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que la base es un
hidróxido de metal alcalino seleccionado entre hidróxido de litio (LiOH),
hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de
cesio (CsOH) y cualquier combinación de los mismos.
8. Un proceso para la preparación de ácido bempedoico o sus sales
farmacéuticamente aceptables que comprende; hidrolizar el compuesto de
Fórmula II.
OH

Fórmula II

OH
HO OH

Ácido bempedoico

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que el agente

hidrolizante comprende una base.
10. El proceso según la reivindicación 9, en el que la base es un hidróxido de
metal alcalino seleccionado entre hidróxido de litio (LiOH), hidróxido de
sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de cesio (CsOH), y
cualquier combinación de los mismos.

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 INFORME DE BÚSQUEDA INTEnsxrionw aplicación lntv-nicional ăo.

PCT/IB2020/052596

C07C31/27,C07C59/00,C07C59/245 Version=2020.01

Según Ii0v-ruational T-atent filassi6cation tIPC'j o' tanto a clasificación nacional como ITEC
n. rai.us srwcHED
búsqueda en la documentación del lvliniiuum (sistema de clasificación por símbolos de clasificación)

C07C

Documentación buscada distinta de la documentación mínima en la medida en que dichos documentos estén incluidos en los campos buscados

Electi 'nic Wit:i iiaso consultado duñn la búsqueda internacional (niime de datos biise y, cuando pnicticable. términos de búsqueda utilizados)

TotalPatent One, base de datos interna de la OPI

Categoría f?iiiitit'n c'l'docuineiil, svitli indicación. wlerc apptopnate, ol'thc relcv'tiit piixsagc.s Pertinente a la solicitud
nº
Y Ácido bempedoico, D.M. Paton, Fármacos del futuro 1-10
2017, 42(4): 201-208, DOI:
10.1358/dof.2017.042.04.2530248, 9 de mayo de
2017.
(09-05-2017) páginas-201-202, esquema 1
Y 1-10
Reacciones de intercambio de grupos funcionales:
Reductions, Michael B.Smith, Capítulo 7,
https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800720-4.00007-
6,
17
Febrero de 2017 (17-02-2017) páginas-309-418

Ambos documentos figuran iii la continuación de la caja C. Véase la familia de patentes anncx.
* Categorías especiales de documentos publicados documento posterior a la fecha de publicación nacional o prioritaria*'.
"' "Y" dccumeni definiendo el estado g.-n.-nil de tlz ari wli que no es consideud 'latr y no está en conflicto con la aplicación sino citcd a
undeisuind io ser de rcleviux particular.- el punciple o theoiy' und<-rlying. la invcntion
"D" documento presentado por el solicitante en la solicitud inicial "X" documento de especial relevancia; la invención reivindicada puede
ser una solicitud anterior o una petición presentada en o después de la fecha de entrada en vigor de la normativa nacional o no
puede ser considerada como una etapa innovadora en la que el documento no hayasidopresentado.
d'atimeis whicb mox throu' dudas 'ori prioridad cloim s) o vque "Y" documento de p'iiticular r e l e v a n c i a : el claitued iovention no puede
es "iJcJ establecer la fecha de publicación de iux'lher cita u otra o de otro tipo, se considera que implica un paso rus eniive cuando el
documen-
reasun especial (como sprvfied) couiluncd con cm o morc otlier sucli docuuiei0s, stich combinatiou
"p..
dccumem que se refiera a una divulgación, uso, exliibición u otliern'ra siendo obvio para un pcrscn experto en este arte
"P" decunieiu publicado ptioi a la<- fecha de presentación internacional pero posterior a "''k" documento triember de ttie sume
pstent f'iuiily la fecha de prioridad reivindicada.
Fecha de finalización efectiva de la búsqueda internacionalFecha de envío del informe de búsqueda internacional

25-06-2020 25-06-2020
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