UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGA, PARASITOLOGA E INMUNOLOGA

Terico 7 Infecciones causadas por Gneros Haemophilus Bordetella

Objetivos Conocer las diferentes patologas causadas por las especies del Gnero Haemophilus, su epidemiologa, diagnstico y prevencin. Conocer la patognesis de la Tos convulsa, su epidemiologa, el diagnstico de B. pertussis y formas se prevencin de la infeccin.

Gnero Haemophilus: bacilos o cocobacilos gram-negativos pleomrficos

Requieren para su aislamientos nutrientes provistos por la sangre chocolatada - Factor X : Hemina - Factor V: NAD o NADP

Agar Sangre Estra de Staphylococcus aureus

Agar chocolate

Gnero Haemophilus
Factores X H. influenzae* + H. haemolyticus + H.ducrey + H. parainfluenzae H. parahaemolyticus H. segnis H. paraphrophilus H. aphrophilus Hemlisis Fermentacin de sangre de caballo V Glucosa Sacarosa Lactosa Manosa + + + + + + + + + + + + + + + w + + + + + + + + +

* Incluye el biogrupo aegytius

Biotipos de Haemophilus influenzae y H. parainfluenzae

Indol H.influenzae I II III * IV V VI VII VIII H.parainfluenzae I II III IV VI VII VIII + + + + + + +

-

Ureasa + + + + + + + +
-

Ornitina Decarboxilasa + + + + + + + + -

*cepas de H. aegiptius pueden diferenciarse de las otras cepas biotipo III Las
mediante el perfil de las protenas de membrana externa)

Haemophilus influenzae Biotipos y Serotipos

Los diferentes biotipos pueden ser capsulados o no capsulados
Serotipos y Biotipos de N de Biotipos I II III IV V Aislamientos 227 87 59 34 16 a 3 0 0 0 0 b 182 8 0 4 0 Haemophilus influenzae Serotipos c 0 3 0 0 0 d 0 0 0 8 8 e 0 0 0 10 0 f 10 1 0 0 0 No Capsulados 32(14%) 75(86%) 59(100%) 12(35%) 16(100%)

El nico reservorio de Haemophilus influenzae es el hombre.

Coloniza: Nasofaringe, principalmente Conjuntiva. Tracto genitourinario.
(no la cavidad bucal)

La exposicin ocurre despus del nacimiento o durante la infancia. La portacin de una o varias cepas es muy frecuente por perodos de das a meses. La transmisin es de hombre a hombre

Haemophilus influenzae
La gran mayora de los biotipos y serotipos Coloniza la nasofaringe depuracin

Frecuentemente capsulados
OTITIS MEDIA SINUSITIS

Estado de Portacin Asintomtico

Invasin del epitelio respiratorio

EPIGLOTITIS NEUMONIA

Diseminacin contigua Dentro de las vas areas Altas y Bajas

BACTERIEMIA

OTITIS MEDIA

SINUSITIS

MENINGITIS
CELULITIS ARTRITIS SEPTICA

Frecuentemente no capsulados

En poblaciones no inmunizadas con vacunas conjugadas Haemophilus influenzae serotipo b es el ms frecuentemente aislado de infecciones en nios menores de 5 aos de edad

El aislamiento de esta bacteria del tracto respiratorio alto

No implica infeccin

Haemophilus influenzae serotipo b

Coloniza nasofaringe donde comparte el nicho ecolgico con otras especies de Haemophilus y otras bacterias comensales. Causa infecciones invasivas .

: evasin

P5: variacin antignica

Evasin del Sistema Inmune

Capsulados

Todos

Factor I

Slo en no capsulados

Ms en no capsulados

(a)

La cpsula protege a Hib (H. influenzae b) (i) contra la capacidad citoltica del complejo de ataque del complemento, y (ii) contra la opsonizacin con C3 (fagocitosis). Adems (iii) la variacin en los LOS, (iv) su sialilacin y (v) la expresin de OMP P6 contribuyen a la mayor resistencia al suero (en todos los H. influenzae) ( P6 integrante de vacunas???) (b) La unin de reguladores del complemento (i) C4BP (slo en no capsulados), (ii) Factor H, FHL-1 (Factor Hlike protein 1) y (iii) la unin de vitronectina a la superficie (PE: OMP conservada en todos los aislamientos, adhesina, Hsf: OMP tambin posee funcin de adhesina) de H. influenzae protegera contra el ataque ltico del complemento (importancia en los no capsulados).

Evasin del Sistema Inmune La concentracin del polisacrido

capsular en el serotipo b es

muy importante para la supervivencia de la bacteria durante la invasin.

Mayor concentracin del polisacrido capsular, mayor resistencia a la lisis mediada por el complemento y a la disminucin de la opsonizacin por depsito de C3. Adems del tipo de polisacrido capsular del serotipo b y otros capsulados, la diferencia es la cantidad de polisacrido expresado. H. Influenzae tipo b (Hib) duplica los genes relacionados. Se requieren por lo menos 2 copias de los genes cap. Los aislamientos Hib de pacientes con infecciones invasivas poseen de 3 a 4 copias (Patoadaptacin??).

LOS: variacin de fase de las enzimas que

transfieren azucares, est

relacionada con la disminucin del deposito de C4b. Sialilacin aumenta la resistencia a la lisis por complemento. Otros mecanismos en los no capsulados (deposito de reguladores del complemento, de vitronectina etc.).

Haemophilus influenzae serotipo b (Hib)

Los neonatos presentan la proteccin de los anticuerpos IgG maternos, que declinan generalmente a los 6 meses de vida. Grupo susceptible a las infecciones invasivas de 6 meses a 5 aos.

Nivel de anticuerpos anti-PRP inversamente proporcional a la susceptibilidad de infecciones invasivas.

Los polisacaridos capsulares de H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, y otras bacterias capsuladas pertenecen a la familia de antgenos T-independientes tipo II [TI2]

Polisacridos capsulares: antgenos polivalentes con epitopes repetitivos capaces de interactuar con mltiples receptores la superficie de los linfocito B e iniciar su activacin si producen un adecuado entrecruzamiento con sus BCRs. No son inmunognicos hasta los 2 aos de edad Razones: Retraso en el desarrollo de la poblacin de linfocitos B en la zona marginal del bazo (responsables principales de la respuesta antipolisacridos). Algunas seales co-estimulatorias de clulas accesorias (clulas dendrticas y los macrfagos)

y del sistema complemento esenciales para la respuesta anti-capsular se desarrollan tardamente en la ontognesis.

Inmunizacin Activa Vacuna de primera generacin contra Hib: polisacrido PRP de alto peso molecular purificado.

La vacunacin con PRP purificado, o frente a la colonizacin o infecciones invasivas por Hib induce una respuesta inmune con prevalencia de Ac IgM de corta duracin.

Hib
Meningitis: nios de 1-4 aos Epiglotitis: nios de 2-7 aos Neumona: nios de 4 meses a 4 aos Celulitis: nios menores de 2 aos Artritis sptica: nios menores de 2 aos Bacteriemia con foco oculto: nios de 6 meses-3 aos.

Celulitis

Frecuencia de Infecciones por Hib

OMP: P5, LOS

2.
Invasin del epitelio

Meningitis

Cpsula

1.
Fimbria tipo IV IgA proteasa
OMP LOS Cpsula

3.
El endotelio cerebral principal sitio de invasin: existen receptores en la laminina de microvasculatura (Barrera sangre-cerebro)

4. 5.
(Barrera sangre-LCR)

Sangre

Dentro del espacio subaracnoideo, las bacteria se multiplican, secretan componentes proinflamtorios por autolisis (Lpido A?), causando la inflamacin e invasin de las clulas inmunes.

Hib
Vacunas de segunda generacin: PRP ligado en forma directa o a travs de una molcula spacer a una protena. Actualmente existen 4 vacunas

PRP-T (nombre comercial, ActHIB, pasteur Biomeriex lab) PRP nativo conjugado a la protena carrier que es el toxoide tetnico

HBOC (HibTITER, Preaxis) oligosacridos conjugados a CRM197 toxina diftrica mutada)

PRP-OMP ( PedvaxHIB, Merck SD) PRP nativo con OMPC (complejo de OMP derivadas de Neisseria meningitidis serogrupo B,
PRP-D (ProHIBit, Conaught Lab) PRP conjugado a toxoide difterico.

Fundamento de Vacunas Conjugadas

Los LB toman el conjugado polisacrido protena, lo procesan y lo presentan como antgeno proteico al LT en el contexto del MHC clase II. LT reconocen los pptidos antignicos, se activan y diferencian a CD4+ T-helper. Estos inducen la proliferacin de los LB polisacridos-especficos, la produccin de Ac PRP-especficos, el switch isotpico, la maduracin de la afinidad y el desarrollo de LB de memoria.

Vacunas conjugadas

Distribucin anual de casos de meningitis por Hib. Argentina 1994-2006 Fuente: Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiolgica (SI.NA.VE) Direccin de Epidemiologa. Ministerio de Salud y Ambiente de la Nacin.

La vacunacin contra Hib reduce igualmente la colonizacin nasofarngea por este microorganismo, lo que determina una reduccin de la incidencia de la enfermedad sustancialmente superior. (Efecto rebao)

La vacuna conjugada est indicada para todos los menores de 5 aos, principalmente los menores de 2 aos, y para algunos nios de 5 aos o ms, con factores de riesgo como asplenia anatmica o funcional e inmunocomprometidos (incluida la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana/SIDA).

El esquema de tres dosis aplicadas en el primer ao de vida a partir de los 2 meses de vida, con dos meses de intervalo entre ellas, combinada con las vacunas DPT y antihepatitis B (vacuna pentavalente).

Haemophilus influenzae serotipificables no b

Se aislan generalmente de bacteriemia. El 85% son aislamientos del serotipo f.
Hif puede causar el mismo espectro de infecciones invasivas que Hib tanto en nios como adultos (mayor incidencia en adultos con factores de riesgo). La incidencia de Hif ocurre tanto en poblaciones inmunizadas con vacunas Hib-conjugadas como no inmunizadas.

En la era post-Hib vacuna conjugada H. influenzae no capsulados (Hinc) son los ms frecuentes en causar infecciones no invasivas y no invasinas
Tanto en nios como adultos: otitis, sinusitis,

Otitis Media causadas por Haemophilus influenzae no capsulados (Hinc)

La frecuencia de otitis media se correlaciona con la colonizacin nasofarngea en la niez. Durante el primer ao de vida la frecuencia de colonizacin con Hinc es 4 veces mayor con respecto a nios ms grandes o adultos. De 2-4 veces aumenta el riesgo de otitis media.

Se ha demostrado que Hinc se establece en biopelculas en el odo medio

Difcil erradicacin

Fimbria tipo 4

Hinc: Infecciones invasivas

En adultos traqueobronquitis, neumona (incidencia significativamente menor respecto a S. pneumoniae)
(Generalmente existen factores clnicos: enfermedades pulmonares crnicas, cncer, alcoholismo, o infecciones por HIV tipo I. El embarazo puede ser una situacin predisponerte).

Hinc biotipo IV,

relacionados a abscesos tubo-ovricos, salpingitis crnica, endometritis e infecciones del lquido amnitico (ruptura prematura de las membranas), septicmia (H. influenzae biotipo IV).

Nios prematuros de madres infectadas: sepsis neonatal, meningitis e infeccin respiratoria (indistinguible de Streptococcus agalactiae).

Biotipo III (H. aegyptius)

Conjuntivitis purulenta Segundo luego de S. pneumoniae en causar otitis media.

Fiebre purprica Braziliana o Bracilience: conjuntivitis purulenta, fiebre muy alta, dolor abdominal, vmitos lesiones hemorrgicas de piel, colapso vascular, y muerte.

Diagnstico de Haemophilus influenzae

Muestras Clnicas (capsulados): . Lquidos de puncin (LCR, puncin articular, L. pleural, L. subdural y pericardico), Hemocultivos. Los cultivos de epiglotis inflamada no deben ser tomados -a menos que se requieran procedimientos invasivos para el mantenimiento de del pasaje de aire (mtodos indirectos). -Aspiracin mediante aguja del odo medio (timpanocentecis) (mtodos indirectos) -El margen de los tejidos de celulitis.

No capsulados -Esputo en adultos con neumona. -Biopsia de las trompas y endometrio obtenidos por laparascopa

NUNCA HISOPADO O ASPIRADO NASOFARNGEO, a menos que se investigue portacin)

Aislamiento: Coloracin de Gram y aislamiento en Agar chocolate enriquecido (Isovital X).

En los lquidos de puncin: deteccin de antgenos capsulares (principalmente para serotipo b), reaccin de ltex, de coaglutinacin, o ELISA. Buscar antgenos capsulares en lquidos corporales (sangre, orina).

Otras Especies del Gnero Haemophilus Formar parte de la flora normal: Boca Vas respiratorias altas

Oportunistas: (Haemophilus spp)

H. parainfluenzae, H. aprhophilus, H. paraprhophilus

-otitis media, sinusitis, neumonas, meningitis, abscesos cerebrales endocarditis, septicemia, e infecciones de tejidos blandos.

Forman parte del grupo HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, y Kingella kingii), que causan el 5% de las endocarditis bacterianas.

H. parainfluenzae
Endocarditis polimicrobiana (H. parainfluenzae y especies del grupo Streptococcus viridans).

En la poblacin de drogadictos intravenosos Endocarditis polimicrobiana de foco oculto (H. parainfluenzae, Staphylococcus aureus y miembros del Gnero Streptococcus).

Haemophilus ducreyi
(patgeno primario)
Chancro blando o croncroide: enfermedad

ulcerativa genital de transmisin sexual El hombre la lesin aparece en el orificio prepucial, y en la mujer en los labios genitales, vestbulo, cltoris y cervix.

La infeccin generalmente se limita a los genitales externos El 50% de los pacientes presentan bubones unilaterales (ganglio inguinal infectado)

Chancro sifiltico

Haemophilus ducreyi
Dao: por accin de una toxina
Fimbrias, LOS (pueden sialilarse), protenas captadoras de hierro, Citotoxina (exotoxina) responsable de la lesin y una hemolisina. No produce elastasas, lecitinasas, lipasas o elastasas.
Citotoxina: ciclomodulina, interfiere con el ciclo de la clula eucaritica. Al inhibir el ciclo altera muchas de las funciones normales tanto en clulas epiteliales como inmunes. Es la responsable del dao.

FE FE

FE

Membrana Externa

Post infeccin por H. ducreyi, importante infiltrado de PMN y macrfagos que colaboran al desarrollo de la infeccin (pstula, mcula, ulcera) . La bacteria se mantiene extracelularmente adherida a los componentes de matriz (colgeno, fibronectina y laminina, una OMP, FgbA, provoca el deposito de fibrina en la superficie de la bacteria) Resiste la fagocitosis (mediada por LspA1 y LspA2, superantgenos, e interfieren en las vas de sealizacin de los fagocitos)

Diagnstico: (diferenciar de Chancro sifiltico, Herpes genitales). Cultivo: en medios enriquecidos con hemoglobina y suero fetal bovino. 5 das de incubacin en presencia de CO2. Extendido con Coloracin de Gram poco sensible. Actualmente est indicada la utilizacin de la tcnica de PCR como mtodo diagnstico ( sensibilidad del 95%).

Siempre descartar otras ITS concomitantes.

Gnero Bordetella
B. pertussis, B. parapertussis, B. bronchiseptica. B. avium B. pertussis. Agente etiolgico de la Tos Convulsa Coco-bacilos gram-negativos aerbicos. Bacteria fastidiosa en cuanto a su requerimiento de aislamiento. No crecen en agar chocolate o agar sangre comn, son inhibidos por cidos grasos, metales pesados, perxidos etc. Requiere el agregado en los medios de aislamientos primarios de almidn, o carbn activado, y altas concentraciones de sangre respecto al agar sangre comn.

Tos convulsa
Infeccin respiratoria aguda. Altamente contagiosa, taza de ataque del 90% o ms en los individuos no inmunizados. La transmisin es persona a persona. Individuos ms susceptibles: poblacin no inmunizada nios de 1 a 5 aos Tres fases: catarral, paroxstica, y convaleciente.

Catarral: mimetiza a un resfro comn: malestar general, rinorrea, tos suave, fiebre mnima, (infrecuente conjuntivitis). Durante este estadio la enfermedad es contagiosa

La bacteria puede ser aislada mediante el aspirado nasofarngeo.

El antibitico adecuado puede modificar el curso de la infeccin. Duracin 1 a 2 semanas.

Paroxstica: est marcada por los repentinos ataques de tos severa repetitiva (sonido caracterstico, paroxismos), puede provocar vmitos. Linfocitosis. En este estadio la bacteria no se recupera de la nasofaringe y la administracin de antibioticoterapia no modifica el curso de la enfermedad. Duracin 1 a 4 semanas

Pueden ocurrir complicaciones: infecciones bacterianas secundarias (otitis, neumonas), manifestaciones txicas del sistema nervioso central (convulsiones y encefalopatas), hemorragia, hernia y neumotrax y prolapso rectal.

Convaleciente: marcada por la reduccin en frecuencia e intensidad de la tos. La recuperacin total puede requerir varias semanas o varios meses.

Factores de patogenicidad

Adherencia
Hemaglutinana filamentosa (HAF, OMP): se une
a residuos de galactosa de sulfatidos abundantes en clula ciliadas. Pertactina (OMP) se une a integrinas por poseer la secuencia RGD Subunidades S2 y S3 de Toxina pertussis unida a la bacteria: S2 se une a clulas ciliadas y S3 a fagocitos. Fimbrias: Rol en la patognia ??????

Evasin Sistema inmune y Dao

Codifica diferentes toxinas. Las ms importantes en la patogenia son
Protena sensora

Toxina pertussis Adenilato ciclasa Citotoxina traqueal.

La transcripcin de estos factores est regulada por un sistema de dos componentes (BvgAS)
Aislamiento avirulento Aislamiento virulento
Transcripcin de genes

Activador transcricional

Toxina Pertussis (TP)

Como toxina presenta un modelo A+B con una estructura similar a la colrica.

Clulas ciliadas

S2 S3

S1
s s

S4 S5
Clulas fagocticas

S4
Toxina pertussis

Toxina Pertusis
S1

SSTIV: excreta un solo efector y al medio extracelular

Gi (-) Adenilciclasa
AMP cAMP

GiADPR

Clula Husped

A nivel sistmico: TP produce linfocitosis, leucocitosis, sensibilidad a la histamina e estimulacin de la secrecin de insulina conduciendo a hipoglucemia.

A nivel local sobre Inmunidad Innata TP: En la etapa temprana de la infeccin, principal blanco de accin de TP, macrfagos alveolares residentes. Inhibicin de las vas de sealizacin de la protena G-sensible que es importantes en la actividad de los macrfagos. Supervivencia de la bacteria en macrfagos??? Inhibicin del influjo de neutrfilos en las vas areas en forma indirecta, por inhibir de expresin de los genes (principalmente en macrfagos) que expresan quimioquinas (o quimiocinas) (KC, MIP-2 y LIX).

Inhibicin de la inmunidad adaptativa por TP Supresin de Ac sricos en respuesta a los antgenos de B. pertussis, reduccin de molculas de MHC clase II en la superficie de monocitos y modulacin de marcadores en la superficie de clulas dendrticas.

Adenilato Ciclasa (AC) de B. pertussis

Toxina formadora de Poros que presenta asociada la accin de adenilato ciclasa

calmodulina

La formacin de poros per se posee el efecto citotxica y se debe a los oligmeros. Los monmeros median la funcin de adenilato ciclasa translocndose a travs de la membrana celular, la cual es activada por la calmodulina.

Toxina AC Principal blanco de accin neutrfilos: Inhibe fagocitosis y estallido respiratorio. En clulas dendrticas, la actividad enzimtica tambin promueve la produccin de IL-10

Rol principal de TP y AC : inhibir la defensa del husped en el rbol traqueo bronquial

Citotoxina traqueal (CTT)

Glicopptido, fragmento del peptidoglicano.

Posee afinidad hacia las clulas epiteliales ciliadas.

(Por si sola es suficiente para producir el efecto citopatolgico caracterstico de las infeccin por B. pertussis en las clulas ciliadas de explantes de tejido traqueal).

Accin: inhibicin de la sntesis de ADN de las clulas ciliadas. Impide el clearece normal del moco, bacterias etc. de las vas respiratorias dando lugar a la tos caracterstica. Favorece las infecciones secundarias bacterianas. Es capaz de estimular la liberacin de IL-1 de linfocitos, macrfagos y clulas endoteliales causando la fiebre.

Diagnstico de B. pertussis Aspirado o Hisopado nasofarngeo Medio de transporte CAS (casoaminocido) Medio de aislamiento Bordet Gengou o Regan Lowen IFD
PCR

La especificidad del cultivo como mtodo diagnstico es del 100%. Puede ser negativo en: pacientes inmunizados. pacientes con tratamiento antibitico. pacientes que llevan ms de 3 semanas de evolucin de la tos. La negatividad del cultivo no excluye el diagnstico.

VACUNA COMBINADA PENTAVALENTE DPT- HBV-HIB (PENTAVALENTE CELULAR)

Suspensiones de Bordetella pertussis inactivadas mediante calor, formaldehdo o glutaraldehdo y posteriormente adsorbidas en hidrxido o fosfato de aluminio

ARGENTINA. calendario regular de vacunacin CINCO (5) dosis del componente pertussis celular incorporado en las vacunas combinadas de CINCO (5) componentes a los DOS (2), CUATRO (4), SEIS (6), DIECIOCHO (18) meses y SEIS (6) aos de edad.

La vacuna acelular (DPTa)

Hemaglutinina filamentosa (HAF), Toxina pertussis (TP), Pertactina (Pn) y aglutingenos de por lo menos dos tipos de fimbrias (tipo 2 y 3). La vacuna DPTa se indica a partir de los 7 aos de edad como refuerzo, en todos aquellos que han recibido un esquema bsico con DPT (a partir de los 7 aos est contraindicada la vacuna celular). Tambin, en nios menores de 7 aos que hayan presentado efectos postvacunales importantes con la vacuna DPT. Segn Resolucin Ministerial 506/2009, se incorpora la vacuna DPT acelular al Calendario Nacional de Vacunacin para los nios de 11 aos y para el personal de la salud como dosis nica.

Resolucin Ministerial 506/2009 El objetivo de esta medida es disminuir la circulacin de Bordetella pertussis considerando que la incidencia de la enfermedad que sta causa ha aumentado en la mayora de las jurisdicciones de nuestro pas, que la misma presenta un mayor impacto en los menores de seis meses, grupo en el que se registra la mayor morbilidad y mortalidad, el cual es contagiado por los adultos jvenes (hermanos, madre, padre, cuidadores). Recordamos que las vacunas celulares disponibles en la actualidad en el Calendario Nacional de Inmunizaciones no estn recomendadas en este ltimo grupo de edades.

Nuevas estrategias en el uso de vacunas acelulares propuestas Vacunacin de las madres en el posparto inmediato o de ambos padres, llamada tambin estrategia capullo. Dado que en muchos pases la madre, padres o incluso abuelos pueden ser fuente de trasmisin para el neonato, algunos pases han comenzado a vacunar con vacuna triple acelular a las mujeres en el posparto inmediato. Esta estrategia exige reprogramacin de la administracin de la vacuna doble (DT).

La vacuna pertussis, tanto celular como acelular, protege contra la coqueluche por un perodo de tres aos, aproximadamente.

Razones para la reemergencia de B. pertussis, ms marcada en adolescentes y adultos, aun en pases con alta cobertura de vacunacin:
Entre los factores: La eficacia de la vacuna, luego de la 3ra dosis, se estima en un 70-90%. La inmunidad, tanto por la enfermedad natural como por la vacuna, se perdera considerablemente tras 5-8 aos posteriores al ltimo refuerzo de vacunacin. Dado que el ltimo refuerzo antignico es a los 5-6 aos (vacuna DPT) queda un nmero de nios susceptibles, que son el real reservorio de la enfermedad y fuente de trasmisin para los no vacunados. Cambios en la edad de afectacin de casos, con cuadros clnicos atpicos, sin diagnstico o con diagnstico tardo. Nuevas variantes de pertussis: los aislamientos en poblacin europea y algunos estudios en el pas (Universidad de La Plata) detectaron la circulacin de cepas de Bordetella pertussis antignicamente diferentes a las cepas vacunales.

Recuerdan de Micro I, la importancia de las IS en la dinmica del cromosoma bacteriano?

En las ltimas dcadas algunas cepas de B. pertussis en circulacin en algunos pases de Europa han mostrado un cambio en el genotipo del tipo-vacunal al tipo no-vacunal. Todas las especies del Gnero Bordetella codifican un SSTIII (sistema de secrecin tipo III) que translocan como efector en la clula eucaritica la protena BteA una citotoxina capaz de producir la muerte no-apopttica de la clula husped cuando se expresa en altos niveles. Las cepas tipo-vacunal no expresa BteA, sin embargo las cepas tipo no-vacunal si la expresan debido a un nuevo promotor del gen que fue aportado por una IS.

Muchas Gracias