CNS Drugs. 2022; 36(7): 659–679.

Published online 2022 Jun 27. doi: 10.1007/s40263-022-00932-2

PMCID: PMC9243911
PMID: 35759211
A Guideline and Checklist for Initiating and Managing Clozapine Treatment in Patients with
Treatment-Resistant Schizophrenia
C. U. Correll,1,2,3 Ofer Agid,4 Benedicto Crespo-Facorro,5 Andrea de Bartolomeis,6 Andrea
Fagiolini,7 Niko Seppälä,8 and Oliver D. Howes

9
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This article has been corrected. See CNS Drugs. 2022 August 17; 36(9): 1015.

Checklist: Paper leido y resumido. “A Guideline and Checklist for Initiating and Managing
Clozapine Treatment in Patients with Treatment-Resistant Schizophrenia”.
• Título: A Guideline and Checklist for Initiating and Managing Clozapine Treatment in
Patients with Treatment-Resistant Schizophrenia
• Año de publicación: 2022
• Volumen: 36
• Número: 7
• Páginas: 659–679
• Fecha de publicación en línea: 27 de junio de 2022

Datos introducción: revision bibliográfica critica. Las palabras clave que utilizaron para la búsqueda
(Medline) fueron:
• algoritmo
• lista de verificación
• herramienta
• recomendación
• guía
• política
• revisión
• sistemática
• meta-análisis
• metaanálisis
• clozapina
• resistencia
• refractario
• esquizofrenia resistente al tratamiento
• TRS
• fracaso del tratamiento

Datitas introductoras:
• Incidencia Mediana de Esquizofrenia: Aproximadamente entre 246 y 331 de cada
100,000 personas pueden desarrollar esquizofrenia.
• Razón de Mortalidad Estandarizada Mediana: Las personas con esquizofrenia tienen
alrededor de 2.6 veces más probabilidades de fallecer que la población general.
• Esquizofrenia Resistente al Tratamiento: Entre el 20% y el 50% de las personas con
esquizofrenia pueden tener dificultades para responder a tratamientos convencionales.
• Clozapina y Mortalidad: Aquellos tratados con clozapina tienen un 44% menos de riesgo
de fallecer por cualquier causa que aquellos con otros medicamentos.
• Clozapina y Hospitalización: Las personas que toman clozapina tienen un 18.3% menos
de probabilidades de ser hospitalizadas que aquellos que toman otros antipsicóticos.
Estos resultados están respaldados por una alta confianza estadística. 95% de que sean acordes. No
verifique la matemática atras del estudio asique dependemos en la confianza a la revista/escritor.

Datita de color:
⁃ USA/FDA: indicación aprobada para (TRS) y comportamiento suicida en pacientes con
esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo.
⁃ Australia, Japón y Canadá, se indica únicamente para TRS.
⁃ Europa: EA neurológicos graves con antipsicóticos + trastornos psicóticos asoc. Parkinson.
Pediatria ( <16)

• Ni la EMA ni la FDA han establecido la seguridad y eficacia de clozapina en pacientes

pediátricos.

• Reino Unido y Canadá sugieren: clozapina incluidos niños, con esquizofrenia de inicio
temprano (EOS) con criterios de TRS.

• Revisiones muestran que la eficacia y tolerabilidad de clozapina en niños es similar a la de

adultos, con sedación y sialorrea como efectos secundarios comunes.

Adultos Mayores ( >65 años)

• En adultos mayores, se debe tener precaución debido a posibles efectos secundarios en el

sistema cardiovascular y anticolinérgicos.

Embarazo y Lactancia

• En embarazadas, clozapina no está contraindicada si es necesaria para el tratamiento, pero

se requiere monitoreo adicional debido a la falta de estudios.

• No se recomienda el uso de clozapina durante la lactancia debido a su presencia en la leche

materna

CLOZAPINA TRATAMIENTO
INICIO

Factores que pueden aumentar significativamente los niveles de clozapina en sangre incluyen:
• Sexo femenino (debido al estrógeno)
• Edad avanzada
• Ascendencia asiática/amerindia
• Obesidad
• Inflamación (causada por infección o titulación rápida de clozapina)
• Consumo elevado de cafeína
• Administración concomitante de ácido valproico
• Baja expresión de CYP1A2
• Administración concomitante de inhibidores de CYP1A2

Por otro lado, los niveles de clozapina en sangre pueden disminuir debido a:
• Fumar
• Otros inductores de CYP1A2, como fenobarbital, fenitoína y topiramato a dosis superiores
a 400 mg/día.

Tabla 1
Clozapine dose adjustment in patients taking concomitant medications [62]
Co-medications Scenarios
(selected examples)
Initiating clozapine Adding a co- Discontinuing a co-
 while taking a co- medication while medication while
medication taking clozapine continuing clozapine
Strong CYP1A2 Use 1/3 of the Increase clozapine
inhibitors: clozapine dose dose based on clinical
Fluvoxamina response
Ciprofloxacino
Enoxacina (Enoxacin)
Cimetidina
(Cimetidine)
Escitalopram
(Escitalopram)
Eritromicina
(Erythromycin)
Paroxetina
(Paroxetine)
Bupropión
(Bupropion)
Fluoxetina
(Fluoxetine)
Quinidina (Quinidine)
Duloxetina
(Duloxetine)
Terbinafina
(Terbinafine)
Sertralina (Sertraline)
Ciproheptadina
(Cyproheptadine)
Amiodarona
(Amiodarone)
Cimetidina
(Cimetidine)
Echinacea purpurea
(Echinacea purpurea)
Zafirlukast (Zafirlukast)
Hidroclorotiazida
(Hydrochlorothiazide)
Olanzapina
(Olanzapine)
Citalopram
(Citalopram)
Moderate or weak Monitor for adverse Monitor for lack of
CYP1A2 inhibitors: reactions. Consider effectiveness.
Fluvoxamina reducing the clozapine Consider increasing
(Fluvoxamine) dose if necessary clozapine dose if
Ciprofloxacina necessary
(Ciprofloxacin)
Enoxacina (Enoxacin)
Oral contraceptives
(Anticonceptivos
orales)
Cafeína en altas dosis
(High-dose caffeine)
Amiodarona
(Amiodarone)
Celecoxib (Celecoxib)
Ritonavir (Ritonavir)
Diclofenaco
(Diclofenac)
Omeprazol
(Omeprazole)
Mexiletina (Mexiletine)
Verapamilo
(Verapamil)
Ticlopidina
(Ticlopidine)
Lansoprazol
(Lansoprazole)
Lansoprazol
(Lansoprazole)
Sertralina (Sertraline)
Escitalopram
(Escitalopram)
Duloxetina
(Duloxetine)
Quinidina (Quinidine)
Tioridazina
(Thioridazine)
Paroxetina
(Paroxetine)
Bupropión
(Bupropion)
Warfarina (Warfarin)
Metadona (Methadone)
Ropinirol (Ropinirole)
Tamoxifeno
(Tamoxifen)
Fluoxetina
(Fluoxetine)
CYP2D6 or CYP3A4
inhibitors:
Inhibidores de
CYP2D6:

Paroxetina (Paroxetine)
Fluoxetina (Fluoxetine)
Bupropión (Bupropion)
Quinidina (Quinidine)
Duloxetina
(Duloxetine)
Cinacalcet (Cinacalcet)
Terbinafina
(Terbinafine)
Sertralina (Sertraline)
Terbinafina
(Terbinafine)
Haloperidol
(Haloperidol)
Atomoxetina
(Atomoxetine)
Ropinirol (Ropinirole)
Propafenona
(Propafenone)
Paroxetina (Paroxetine)
Ritonavir (Ritonavir)
Amiodarona
(Amiodarone)
Cinacalcet (Cinacalcet)
Quinidina (Quinidine)
Sertralina (Sertraline)
Inhibidores de
CYP3A4:

Cimetidina
(Cimetidine)
Eritromicina
(Erythromycin)
Ketoconazol
(Ketoconazole)
Ritonavir (Ritonavir)
Indinavir (Indinavir)
Nelfinavir (Nelfinavir)
Saquinavir (Saquinavir)
Itraconazol
(Itraconazole)
Voriconazol
(Voriconazole)
Fluconazol
(Fluconazole)
Claritromicina
(Clarithromycin)
Atazanavir (Atazanavir)
Telitromicina
(Telithromycin)
Ciprofloxacina
(Ciprofloxacin)
Delavirdina
(Delavirdine)
Strong CYP3A4 Concomitant use is not Reduce clozapine dose
Inducers (e.g., recommended. based on clinical
phenytoin, However, if the response.
carbamazepine, St. inducer is necessary, it
John’s wort, may be necessary to
rifampin):Fenitoína increase the clozapine
Carbamazepina dose. Monitor for
Hierba de San Juan (St. decreased
John's wort) effectiveness
Rifampicina
Nevirapina
Efavirenz
Fosfenitoína
Primidona
Rifabutina
Rifapentina
Enzalutamida
Mitotano
Modafinilo
Apalutamida
Barbexaclona
Bosentán
Etravirina
Moderate or weak Monitor for decreased Monitor for adverse
CYP1A2 or CYP3A4 effectiveness. reactions. Consider
inducers (e.g., tobacco Consider increasing reducing the clozapine
smoking, omeprazole, the clozapine dose if dose if necessary
dexamethasone, necessary
famotidine):
Carbamazepina
Rifampicina
Fenitoína
Fenobarbital
Hierba de San Juan
(Hipérico)
Fumar (tabaco)
Omeprazol
Montelukast
Duloxetina
Modafinilo
Efavirenz
Nevirapina
Ritonavir (en dosis
bajas)
Barbitúricos (en
general)
Primidona
Troglitazona
Pioglitazona
Rosiglitazona
Glucocorticoides (en
general)
Metilfenidato
CYP3A4 cytochrome P450 3A4, CYP1A2 cytochrome P450 1A2

• Consumo de cafeína y tabaco se debe advertir a los pacientes sobre cambios en su ingesta
diaria de estas sustancias.

• La inflamación reduce la actividad enzimática CYP1A2 y aumenta los niveles de

clozapina en la sangre: reducir a la mitad la dosis de clozapina en personas con infecciones graves,
incluido el COVID-19, hasta que el paciente esté sin fiebre durante 3 días.

• El nivel mínimo de clozapina en plasma //

• 350 ng/mL — buena respuesta terapéutica generalmente
• > 600 ng/mL — > riesgo EA dosis dep. El: convulsiones.

Inicio
• A. Entorno hospitalario, se recomienda comenzar con 12.5 mg una o dos veces al día el
primer día, seguido de un aumento diario de dosis de 25-50 mg hasta alcanzar una dosis
terapéutica mínima.

• B. En la comunidad u otros entornos donde los pacientes no están bajo monitorización

continua, se debe utilizar una titulación más lenta.

• La mayoría de los pacientes con TRS cambiarán de una terapia antipsicótica fallida. La
dosis del antipsicótico fallido debe reducirse gradualmente durante la iniciación del tratamiento con
clozapina.

La velocidad de titulación de clozapina (riesgo aum. EA):

• hipertermia benigna
• taquicardia
• hipotensión ortostática y
• riesgo de miocarditis
• neumonía
• agranulocitosis
• convulsiones

• La titulación más gradual combinada con una monitorización cuidadosa puede reducir la
ocurrencia y gravedad de estos eventos.

• Una guía del 2022 propone horarios de titulación personalizados basados en la ascendencia
del paciente, sexo, hábito de fumar y otras características que influyen en el metabolismo de la
clozapina.

• Estos horarios detallados, que incluyen objetivos de dosificación semanales y niveles de

clozapina en sangre durante la titulación, se resumen en una tabla.

Durante la titulación:
• la sedación excesiva
• la hipotensión ortostática
• los niveles de clozapina en sangre que excedan el límite para esa semana
• signos de inflamación
Son razones para pausar la escalada de dosis.

Tabla 2
Resumen de los horarios de titulación de clozapina basados en ascendencia y metabolismo de la
clozapina [82]
Características Dosificación Primera Segunda Tercera Cuarta y
del paciente esperada, Semana semana semana siguientes
(relación semanas
concentración
/dosificación,
ng por
mL/mg por
d)
Asia/ 75–150 Primera dosis Aumentar Objetivo de 25 2 aumentos de
amerindio con mg/día (4.7 a de 6.25 mg dosis diaria mg/día dosis de 12.5
metabolismo 2.3) por la noche en 6.25 mg mg/día
de clozapina
más bajo a
Asia/amerindio 175–300 Primera dosis Aumentar Objetivo de 50 2 aumentos de
con mg/día (2.1 a de 12.5 mg dosis diaria en mg/día dosis de 12.5
metabolismo de 1.3) por la noche 12.5 mg mg/día
clozapina
promedio b
Ascendencia 100–200 Primera dosis Aumentar Objetivo de 50 2 aumentos de
europea/asiátic mg/día (3.5 a de 12.5 mg dosis diaria mg/día dosis de 50
a occidental 1.75) por la noche en 12.5 mg mg/día
con
metabolismo
de clozapina
más baja c
Ascendencia 250–400 Primera dosis Aumentar Objetivo de 2 aumentos de
europea/asiática mg/día (1.4 a de 25 mg por dosis diaria en 100 mg/día dosis de 50
occidental con 0.88) la noche 25 mg mg/día
metabolismo de
clozapina
promedio b
Pacientes de 150–300 Primera dosis Aumentar Objetivo de 50 2 aumentos de
EE.UU. con mg/día (2.33 a de 12.5 mg dosis diaria en mg/día dosis de 25
ancestros no 1.17) por la noche 12.5 mg mg/día
europeos
excepto
asiáticos/ameri
ndios con
metabolismo de
clozapina más
bajo d
Pacientes de 300–600 Primera dosis Aumentar Objetivo de 2 aumentos de
EE.UU. con mg/día (1.17 a de 25 mg por dosis diaria en 100 mg/día dosis de 50
ancestros no 0.58) la noche 25 mg mg/día
europeos
excepto
asiáticos/ameri
ndios con
metabolismo de
clozapina
promedio b

TDM: Monitorización terapéutica de la concentración de clozapina, que puede ser útil para
personalizar las tasas de titulación.

1. (a) Metabolismo de clozapina más bajo, por ejemplo, obesidad, anticonceptivos orales,
valproato, consumo de cafeína (para bebidas que contienen cafeína, ver
https://www.caffeineinformer.com/the-caffeine-database)
2. (b) Administrar la mayor parte de la dosis por la noche para evitar la sedación diurna e
hipotensión ortostática
3. (c) Aumento del metabolismo de clozapina debido al consumo de tabaco
4. (d) Los asiáticos occidentales son aquellos cuya ascendencia proviene de países asiáticos al
oeste de Pakistán

Extraído de la información en referencia [82], permiso no requerido.

Monitorización de Respuesta a la Terapia

Escala de Síndrome Positivo y Negativo-6 (PANSS-6), compuesta por tres ítems positivos y tres
ítems negativos de la PANSS-30 [91, 92].
PANSS-30 Ítem Ítema PANSS-6
P1 Delirios
P2 Desorganización conceptual
P3 Alucinaciones
N1 Afecto embotado
N4 Retiro social
N6 Falta de espontaneidad y fluidez en la
conversación
Cada ítem se puntúa del 1 al 7 y los valores se combinan; la remisión corresponde a puntuaciones
totales de PANSS-6 < 14 (reproducido de la referencia [92], permiso no requerido).

Monitorización de efectos adversos durante la titulación

Los efectos secundarios comunes de la clozapina incluyen:

1. Constipación
2. Mareos
3. Somnolencia
4. Leucopenia (disminución de glóbulos blancos)
5. Sialorrea (exceso de saliva)
6. Taquicardia (ritmo cardíaco acelerado)
7. Aumento de peso

Además, la clozapina puede causar efectos adversos más graves como:

1. Agranulocitosis (disminución severa de glóbulos blancos)
2. Miocarditis (inflamación del músculo cardíaco)
3. Cardiomiopatía (afección del músculo cardíaco)
4. Neutropenia (disminución de un tipo de glóbulos blancos)
5. Íleo paralítico (intestino que no funciona correctamente)
6. Neumonía (infección pulmonar)
7. Convulsiones

Duración del Ensayo con Clozapina:

• Se recomienda monitoreo cuidadoso con clozapina durante al menos 12 semanas antes de
evaluar la respuesta, a menos que no sea tolerada. (Desde inicio de dosis plasmaticas terapéuticas
estables)
• Para pacientes con síntomas negativos fuertes, agresividad y/o alto riesgo de suicidio, se
sugiere una duración mínima del ensayo de al menos 16 semanas antes de evaluar la respuesta, a
menos que no sea tolerada.
Aripiprazol como Estrategia de Augmentación:
• En casos de esquizofrenia resistente a clozapina, se ha estudiado la augmentación con
aripiprazol.

Tratamiento Electroconvulsivo:
• Se ha demostrado que el tratamiento electroconvulsivo es una opción eficaz para pacientes
con esquizofrenia resistente a la clozapina.

Discontinuacion de Clozapina
• La interrupción de la clozapina puede ser motivada por problemas relacionados con su
efectividad, la adherencia del paciente, la tolerabilidad o la aparición de efectos adversos graves.
• En situaciones no urgentes, se recomienda reducir gradualmente la dosis de clozapina
durante un período de 6 meses, si es posible.
• Durante este proceso, se debe considerar la titulación cruzada a un antipsicótico
alternativo.
• La elección del alternativo debe basarse en:
1. La historia de respuesta del paciente.
2. Tolerabilidad.
3. Perfil de efectos secundarios.
• Independientemente del motivo de la interrupción, los pacientes deben recibir un
monitoreo cercano de cualquier signo de inicio o empeoramiento de la psicosis.
• Además, el monitoreo del recuento absoluto de neutrófilos debe continuar durante un
período de 2 semanas después de la interrupción de la clozapina.

Monitoreo Terapéutico de Medicamentos

Indicaciones:
1. Titulación inicial de la clozapina.
2. Durante el mantenimiento cuando hay signos de recaída,
3. inicio de efectos secundarios conocidos como dependientes de la dosis, o
4. cambios en factores que se sabe que influyen en los niveles en sangre, como medicamentos
concomitantes o el consumo de cigarrillos.

Tabla 4
Indicaciones típicas para el monitoreo terapéutico de medicamentos (MTM) en pacientes
psiquiátricos o neurológicos [103]:

• MTM obligatorio para medicamentos con altos niveles de recomendación para su uso.
• Optimización de dosis después de la primera prescripción o después de un cambio de dosis.
• Indicaciones específicas para el MTM para cualquier medicamento independientemente de
su nivel de recomendación para su uso.
• Adherencia incierta a la medicación.
• Falta de mejoría clínica con la dosis recomendada.
• Recaída durante el tratamiento de mantenimiento.
• Prevención de recaídas debido a la adherencia incierta a la medicación.
• Recurrencia de síntomas con dosis adecuadas.
• Efectos adversos y mejoría clínica con la dosis recomendada.
• Tratamiento combinado con un medicamento conocido por su potencial de interacción o
sospecha de interacción medicamentosa.
• Paciente con peso corporal anormalmente alto o bajo.
• Paciente embarazada o en período de lactancia.
• Paciente infantil o adolescente.
• Paciente adulto mayor (> 65 años).
• Paciente con comorbilidad farmacocinéticamente relevante (insuficiencia hepática o renal,
enfermedad cardiovascular).
• Paciente con inflamaciones o infecciones agudas o crónicas.
• Paciente con resección gastrointestinal restrictiva o cirugía bariátrica.
• Problema que ocurre después de cambiar de una preparación original a una forma genérica
(y viceversa).
Tabla 5
Algoritmo de toma de decisiones informado por el Monitoreo Terapéutico de Medicamentos (TDM)

Nivel de Clozapina Respuesta Tolerabilidad Acción

Subterapéutico (< 350 Insuficiente Intolerable Aumentar la dosis
ng/mL) lentamente al rango
de referencia y tratar
los efectos
secundarios si es
posible
Subterapéutico (< 350 Insuficiente Tolerable Aumentar la dosis al
ng/mL) rango de referencia
Subterapéutico (< 350 Suficiente Intolerable Considerar disminuir
ng/mL) la dosis
Subterapéutico (< 350 Suficiente Tolerable No se necesitan
ng/mL) cambios, continuar
monitoreo estándar de
efectos secundarios
Dentro del rango de Insuficiente Intolerable Tratar los efectos
referencia (350–600 secundarios y
ng/mL) aumentar la dosis
lentamente
manteniéndose en el
rango de referencia,
si se tolera
Dentro del rango de Insuficiente Tolerable Aumentar la dosis
referencia (350–600 lentamente
ng/mL) manteniéndose en el
rango de referencia,
si es posible
Dentro del rango de Suficiente Intolerable Si la tolerabilidad no
referencia (350–600 mejora, disminuir la
ng/mL) dosis, monitorear
para permanecer en
el rango de
referencia, si es
posible
Dentro del rango de Suficiente Tolerable Continuar monitoreo
referencia (350–600
ng/mL)
Supraterapéutico (> Insuficiente Intolerable Considerar disminuir
600 ng/mL) la dosis, monitorear.
Considerar
anticonvulsivo
profiláctico
Supraterapéutico (> Insuficiente Tolerable Considerar aumento
600 ng/mL) de dosis cauteloso o
augmentación.
Considerar
anticonvulsivo
profiláctico en ambos
casos
Supraterapéutico (> Suficiente Intolerable Disminuir la dosis
600 ng/mL) lentamente,
monitorear para
permanecer en el
rango de referencia, si
es posible
Supraterapéutico (> Suficiente Tolerable Continuar monitoreo
600 ng/mL) de concentraciones.
Estar atento a
problemas de
tolerabilidad y
considerar
anticonvulsivo
profiláctico

Monitoreo de Efectos Adversos y Manejo

Indicaciones para el monitoreo y manejo de efectos secundarios:

• La clozapina está asociada con efectos secundarios de diversas severidades, incluyendo
advertencias de la FDA sobre neutropenia severa, hipotensión ortostática, bradicardia, síncope,
convulsiones, miocarditis, cardiomiopatía e incompetencia de la válvula mitral. También se ha
observado un aumento de la mortalidad en adultos mayores con psicosis relacionada con demencia.

• Se debe considerar la relación riesgo-beneficio, ya que la clozapina es el único tratamiento

aprobado para la esquizofrenia resistente al tratamiento (TRS) y su uso está asociado con una
reducción significativa de la mortalidad general.
• Los efectos adversos deben ser monitoreados regularmente de acuerdo a las pautas locales,
las cuales pueden variar entre jurisdicciones. En varios países, se requiere la inscripción en registros
de monitoreo de pacientes que reciben clozapina.

• Otros efectos secundarios, como enuresis nocturna o incontinencia, pueden ser

preocupantes para el paciente y tener graves consecuencias si su carga conduce a la falta de
adherencia y a recaídas psicóticas.

• Las escalas de calificación de efectos secundarios compiladas por el paciente pueden ser
útiles como punto de partida para discutir el tema con los pacientes. Sin embargo, es importante
destacar que estas escalas pueden no detectar todos los efectos adversos, especialmente los
potencialmente mortales.

Agranulocitosis: Pruebas de Laboratorio, Complicaciones Clínicas

• La agranulocitosis inducida por clozapina (neutropenia severa) es una disminución

potencialmente mortal en el recuento absoluto de neutrófilos a niveles por debajo de 500/mm3 y
aumenta la susceptibilidad a las infecciones.
• Ocurre con mayor frecuencia durante el primer mes de tratamiento y afecta
aproximadamente al 1% de los pacientes tratados.
• Estas reacciones son impredecibles y no parecen depender de la dosis.
• Hallazgos de estudios genómicos sugieren la participación de múltiples genes, incluidos el
transportador de aniones orgánicos SLC22A6/SLC22A7 y miembros del complejo del antígeno
leucocitario humano.
• Las personas de ascendencia africana, del Medio Oriente o del Caribe pueden presentar
neutropenia étnica benigna (BEN; recuentos absolutos de neutrófilos de 1000–1800/mm3).
• BEN no está asociada con infecciones frecuentes o graves, ni con un mayor riesgo de
agranulocitosis con el tratamiento de clozapina; sin embargo, los niveles basales de neutrófilos más
bajos requieren un esquema de monitoreo separado.

Agranulocitosis: Detección y Complicaciones Clínicas

• Los recuentos de células sanguíneas han tenido éxito en la prevención de fatalidades y son
necesarios en todos los pacientes tratados.
• La FDA requiere monitoreo semanal durante los primeros 6 meses de tratamiento.
• Si el recuento absoluto de neutrófilos permanece ≥ 1500/µL (≥ 1000/µL para BEN),
entonces el monitoreo se puede reducir a cada 2 semanas durante los siguientes 6 meses, y luego
mensualmente (Ver Tablas 6 y 7) [62].

Tabla 6
Clozapine treatment recommendations based on absolute neutrophil count monitoring for the
general patient population [62].

Nivel de ANCa Recomendaciones de Monitoreo de ANC

Tratamiento
Rango Normal (≥ 1,500/μL) Iniciar tratamiento Semanal desde inicio hasta 6

Neutropenia Leve (1,000–
1,499/μL)a
Neutropenia Moderada (500–
999/μL)a
Neutropenia Severa (< 500/μL)a
ANC: recuento absoluto de neutrófilos, BEN: neutropenia étnica benigna.
a. Confirmar todos los informes iniciales de ANC menor de 1,500/μL con una medición de ANC
repetida dentro de las 24 horas.
b. Si es clínicamente apropiado.
Tabla 7
Clozapine treatment recommendations for patients with benign ethnic neutropenia, based on
absolute neutrophil count (ANC) monitoring [62]
Nivel de ANC
Rango BEN Normal (valor
ANC basal establecido ≥
1,000/μL)
Continuar tratamiento;
considerar la adición de litio que ANC ≥ 1,500/μL. Una vez
en dosis baja para aumentar el ANC ≥ 1,500/μL, regresar al
recuento de glóbulos blancos
Recomendar consulta
hematológica <br> Interrumpir
tratamiento por neutropenia
inducida por clozapina
sospechada <br> Reanudar
tratamiento una vez que ANC
≥ 1,000/μL; considerar la
adición de litio en dosis baja
para aumentar el recuento de
glóbulos blancos
Recomendar consulta
hematológica. Interrumpir
tratamiento por neutropenia
inducida por clozapina
sospechada. No reintentar a
menos que el médico
determine que los beneficios
superan los riesgos
Recomendaciones de
Tratamiento
Obtener al menos dos niveles
de ANC basales antes de
iniciar el tratamiento,
considerar la adición de litio a
baja dosis para aumentar el
recuento de células blancas
meses. Cada 2 semanas de 6 a
12 meses. Mensual después de
12 meses
Tres veces por semana hasta
intervalo de monitoreo ANC
"rango normal" del pacienteb
Diario hasta ANC ≥ 1,000/μL,
luego. Tres veces por semana
hasta ANC ≥ 1,500/μL. Una
vez ANC ≥ 1,500/μL, verificar
ANC semanalmente durante 4
semanas, luego regresar al
intervalo de monitoreo ANC
"rango normal" del pacienteb
Diario hasta ANC ≥ 1,000/μL,
luego. Tres veces por semana
hasta ANC ≥ 1,500/μL. Si el
paciente es reintentado,
reanudar tratamiento como un
paciente nuevo bajo monitoreo
ANC de "rango normal" una
vez ANC ≥ 1,500/μL
Monitoreo de ANC
Si el tratamiento se interrumpe
≤ 30 días, continuar el
monitoreo como antes; si > 30
días, monitorear como si fuera
un paciente nuevo Semanal
desde el inicio hasta los 6
meses Cada 2 semanas de 6 a

Discontinuación del tratamiento Reducir la dosis durante 1-2
por razones distintas a la
neutropenia
BEN neutropenia leve (500–
999/μLa)
BEN neutropenia severa <
500/μLa
12 meses Mensual después de
12 meses
semanas si no es urgente Para
la interrupción abrupta,
continuar el monitoreo
existente hasta que ANC ≥
1000/μL o > basal Se requiere
monitoreo adicional si hay
fiebre (≥ 38.5 °C) dentro de las
2 semanas posteriores a la
interrupción
Recomendar consulta
hematológica Continuar el
tratamiento; considerar la
adición de litio a baja dosis
para aumentar el recuento de
células blancas Tres veces por
semana hasta que ANC ≥
1,000/μL o ≥ valor basal
conocido del paciente Una vez
que ANC ≥ 1,000/μL o en el
valor basal del paciente,
verificar ANC semanal durante
4 semanas, luego regresar al
intervalo de monitoreo ANC
de "rango BEN normal" del
paciente
Recomendar consulta
hematológica Interrumpir el
tratamiento por sospecha de
neutropenia inducida por
clozapina No reintentar a
menos que el médico
determine que los beneficios
superan los riesgos; considerar
la adición de litio a baja dosis
para aumentar el recuento de
células blancas Diario hasta
que ANC ≥ 500/μL, luego Tres
veces por semana hasta que
ANC ≥ valor basal del
paciente Si el paciente es
reintentado, reanudar el
tratamiento como un paciente
nuevo bajo monitoreo de
"rango normal" una vez que
ANC ≥ 1,000/μL o en el valor
basal del paciente
BEN: Neutropenia Étnica Benigna
aConfirmar todos los informes iniciales de ANC < 1,000/µL con una medición de ANC repetida
dentro de las 24 horas
bSi es clínicamente apropiado

La EMA requiere un monitoreo semanal del recuento absoluto de neutrófilos durante las
primeras 18 semanas de tratamiento, seguido de un monitoreo mensual durante toda la duración
del tratamiento [63].

La posibilidad de reintentar el tratamiento después de una neutropenia inducida por la clozapina

está contemplada en las directrices de la FDA.

Un resumen de 259 casos de reintento de clozapina después de eventos adversos importantes

informó una tasa de éxito del 63.0% (128/203) para pacientes con neutropenia y del 17.7% (3/17)
para aquellos con agranulocitosis [119].

Según los casos revisados, el reintento puede ser más exitoso con una titulación lenta y la
coadministración de litio a baja dosis (300–600 mg/día), que estimula la producción de leucocitos
en la médula ósea.

Aunque el litio estimula la producción de leucocitos, también puede enmascarar el inicio de la

agranulocitosis.

Datos preliminares sugieren que el factor estimulante de colonias de granulocitos, ampliamente

utilizado para reducir la incidencia y gravedad de la neutropenia inducida por quimioterapia,
puede ser útil para estimular la leucopoyesis durante el reintento de la clozapina [120–123].

Myocarditis and Other Cardiological Adverse Events

La miocarditis es una condición aguda que implica inflamación del miocardio y suele ocurrir
durante el primer mes de tratamiento [124, 125], mientras que la miocardiopatía involucra cambios
estructurales en el ventrículo izquierdo que ocurren a lo largo de meses o años [126]. Estas
condiciones no parecen depender de la dosis.

la tasa de miocarditis fue del 0.7% (IC del 95% 0.3–1.6) y la tasa de miocardiopatía fue del 0.6%
(IC del 95% 0.2–2.3)

casos definidos como síntomas similares a la gripe más ≥ 1 síntoma/signo de disfunción cardíaca
más ≥ 1 anormalidad diagnóstica indicativa y sin evidencia de causa viral.

El riesgo de miocarditis es mayor entre los pacientes que comienzan el tratamiento con clozapina
mientras reciben valproato (130).
1. Signos y síntomas de la miocarditis pueden incluir fiebre, malestar,
taquicardia/palpitaciones, arritmias, dolor en el pecho y/o síntomas asociados con insuficiencia
cardíaca como disnea, taquipnea y fatiga [63]; destacando la necesidad de monitorear marcadores
de cardiotoxicidad y factores de riesgo cardiovascular (Fig. (Figura 5) [90, 131–133].
2. La troponina I es un marcador sensible y específico para el daño miocárdico. La
ecocardiografía puede estar indicada cuando hay signos clínicos o biomarcadores anormales
presentes.
3. La miocardiopatía a menudo se presenta con disminución de la tolerancia al ejercicio,
edema periférico, congestión miocárdica, y puede llevar al desarrollo de arritmias malignas,
insuficiencia cardíaca y fallo cardíaco [132]. El péptido natriurético tipo B (BNP) y el proBNP N-
terminal son marcadores sensibles y específicos para la insuficiencia cardíaca y la miocardiopatía.
4. En la mayoría de los casos, la clozapina se suspenderá una vez que se desarrolle miocarditis
o miocardiopatía, pero puede haber circunstancias en las que los beneficios superen los riesgos.

5. Cualquier decisión de reintentar debe tomarse con la consulta de un cardiólogo o

especialista en insuficiencia cardíaca, y el reto debe intentarse al menos 6 meses después del
episodio de miocarditis asociada a clozapina utilizando una titulación en la que la dosis se aumente
lentamente (por ejemplo, en 25 mg por semana) [133].

Hipomotilidad Gastrointestinal (es importante, no pasar por alto)

• El uso de clozapina puede causar hipomotilidad gastrointestinal en cualquier parte del tracto
digestivo y, dependiendo de la ubicación, esto puede llevar a estreñimiento con aumento del riesgo
de íleo paralítico y pseudoobstrucción, gastroparesia, o disfagia y neumonía por aspiración y muerte
[134].
• Un meta-análisis de 32 estudios (n = 2,013 pacientes) mostró que la prevalencia agrupada
de estreñimiento asociado a clozapina fue del 31.2% [135]. Una revisión exhaustiva de
publicaciones hasta 2010 reveló una tasa de mortalidad por hipomotilidad gastrointestinal
potencialmente mortal del 15.0–27.5% [136], mientras que la mortalidad en pacientes que
desarrollan íleo paralítico fue del 43.7% [137]. El riesgo es mayor durante los primeros 4 meses de
tratamiento, pero persiste durante todo el tratamiento [138]. El riesgo aumenta con la edad y la dosis
de clozapina, y es mayor en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos
anticolinérgicos, otros medicamentos con propiedades anticolinérgicas u opioides [139].
• Síntomas y Signos: Los síntomas pueden incluir dolor o distensión abdominal, defecación
infrecuente/difícil y otros síntomas conocidos de estreñimiento; sin embargo, los pacientes con
esquizofrenia pueden no ser conscientes de los síntomas abdominales, y la detección no debe
depender de la presentación espontánea. Simplemente preguntar al paciente si experimenta
estreñimiento puede no ser fiable. La evaluación puede usar una escala de estreñimiento breve
como la Escala de Evaluación de Estreñimiento de ocho ítems (Tabla 8) [140], o el instrumento
ROME IV [141].
Table 8
Constipation assessment scale [140]
Ítem Sin Problema Algun Problema Problema Severo
Distensión Abdominal 0 1 2
o Hinchazón
Cambio en la Cantidad 0 1 2
de Gas Rectal
Movimientos 0 1 2
Intestinales Menos
Frecuentes
Pérdida de Heces 0 1 2
Líquidas
Plenitud o Presión 0 1 2
Rectal
Dolor Rectal Durante la 0 1 2
Defecación
Volumen Pequeño de 0 1 2
Heces
Incapacidad para 0 1 2
Defecar
Puntuación Total
(severidad = suma de
puntuaciones)
Adaptado de referencia [140], no se requiere permiso.

Protocolos y Procedimientos para Prevenir la Hipomotilidad Gastrointestinal

1. Informar y recordar al paciente sobre los riesgos potenciales.

2. Aconsejar sobre una dieta saludable, ingesta adecuada de líquidos y actividad física.
3. Supervisar medicamentos concomitantes para evitar aquellos conocidos por promover la
constipación o reducir la motilidad gastrointestinal (por ejemplo, opioides, antihistamínicos, otros
medicamentos anticolinérgicos).
4. Este enfoque debe combinarse con un escrutinio frecuente de la constipación (por ejemplo,
administración semanal de una escala breve durante los primeros meses).
5. La auscultación abdominal, palpación y percusión pueden ser útiles para identificar
obstrucciones.

//

Neumonía Asociada a Clozapina

• La neumonía es más frecuente con clozapina que con otros antipsicóticos de segunda
generación [144–146].
• La neumonía asociada a clozapina tiene una tasa de mortalidad más alta que sus efectos
adversos cardiovasculares y hematológicos mejor reconocidos [145, 147].
• Varios efectos asociados a clozapina pueden aumentar el riesgo de aspiración y el inicio de
la neumonía.
• Una detección de neumonía puede requerir una reducción o interrupción de la terapia con
clozapina hasta que la infección se resuelva [147].
• Resalta la importancia de reducir los efectos secundarios utilizando la dosis mínima efectiva
de clozapina y estar alerta a los signos de infección del tracto respiratorio.
• Mantener la vacunación contra la influenza estacional y COVID-19. Familiares y
cuidadores deben ser informados sobre los riesgos y signos de neumonía por aspiración.
//

Sialorrea

• Es uno de los eventos adversos más frecuentes de la terapia con clozapina (prevalencia de
hasta el 90%).
• Puede reducir la tolerancia y adherencia al tratamiento.
• La sialorrea inducida por clozapina puede aumentar el riesgo de neumonía por aspiración en
pacientes frágiles y debe ser monitoreada en cada visita.
• Se aborda en escalas de efectos secundarios breves (por ejemplo, el GASS-C) y puede ser
monitoreada con escalas como el DSFS o el NHRS.
//

Convulsiones Inducidas por Clozapina

• Clozapina puede causar cambios en el EEG, pero la asociación con el inicio de

convulsiones no está clara.
• La terapia anticonvulsiva profiláctica generalmente no está indicada en ausencia de
antecedentes o factores de riesgo.
• Clozapina reduce el umbral de convulsiones de manera dependiente de la dosis y se asocia
con convulsiones a una incidencia anual de aproximadamente el 5%.
• El riesgo aumenta con dosis más altas y se debe tener precaución al prescribir clozapina en
pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores de riesgo.

//

Síndrome Metabólico y Clozapina

• Cambios metabólicos incluyen hiperglucemia, dislipidemia y aumento de peso.
• Estos predisponen a los pacientes a diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular.
• Clozapina es el antipsicótico con mayor riesgo de aumento de peso y otros efectos
metabólicos.
• Los cambios en glucosa, insulina y peso comienzan dentro de las 6–10 semanas del
tratamiento.
• Se recomienda el monitoreo regular de niveles de glucosa, peso y síntomas de
hiperglucemia.
• La hemoglobina A1C es más sensible para detectar prediabetes y diabetes que la glucosa en
ayunas.
Opciones de tratamiento incluyen considerar metformina para mejorar hiperglucemia, triglicéridos
elevados y obesidad.
Los agonistas de receptor de péptido similar al glucagón pueden promover la secreción de insulina
y disminuir la secreción de glucagón, teniendo un mayor efecto en la pérdida de peso que la
metformina. Se deben promover claramente los cambios en el estilo de vida.

//

CNS Drugs. 2022; 36(7): 659–679.

Published online 2022 Jun 27. doi: 10.1007/s40263-022-00932-2
PMCID: PMC9243911
PMID: 35759211
A Guideline and Checklist for Initiating and Managing Clozapine Treatment in Patients with
Treatment-Resistant Schizophrenia
C. U. Correll,1,2,3 Ofer Agid,4 Benedicto Crespo-Facorro,5 Andrea de Bartolomeis,6 Andrea
Fagiolini,7 Niko Seppälä,8 and Oliver D. Howes

9
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This article has been corrected. See CNS Drugs. 2022 August 17; 36(9): 1015.