A.

METABOLISMO DE FRMACOS
1.- DEFINICIN DE METABOLISMO: al conjunto de reacciones bioqumicas que producen modificaciones sobre su estructura qumica. En trminos de metabolismo estas modificaciones pueden producir metabolitos inactivos, metabolitos activos o productos metablicos con actividad farmacolgica distinta a la del frmaco original. Estos cambios metablicos se producen mediante dos tipos de reacciones que frecuentemente son secuenciales, y que se conocen como reacciones de fase 1 y reacciones de fase 2. 1.1.- REACCIONES DE FASE 1 Suelen consistir en oxidaciones (hidroxilaciones, N y O-desalquilaciones.) reducciones o hidrlisis. Estas reacciones suelen introducir en la estructura del frmaco un grupo reactivo que lo convierte en ms activo quimicamente. Las reacciones de fase 1 ms frecuentes son las oxidaciones, que son catalizadas por un sistema enzimtico complejo conocido como sistema de oxigenasas de funcin mixta, cuyo sistema enzimtico ms importante es el sistema del citocromo P450(CYP), del que existen quizs unas 100 isoenzimas. Las isoenzimas mas importantes para el metabolismo de frmacos en humanos son las CYP 3A4, 2D6 y 2C19. Tambin son reacciones de fase 1 alguna reducciones y reacciones hidrolticas.
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Guin n: 04 Departamento de Farmacologa y Teraputica Facultad de Medicina

Curso de Farmacologa. 3er Curso

T4.1.2.- REACCIONES DE FASE 2 Suelen ser reacciones de conjugacin, que por regla general, inactivan el frmaco. En trminos tambin generales estas reacciones actan sobre el grupo reactivo introducido en las reacciones de fase 1, aadiendo un sustituyente ms grande, como un glucuronilo, un sulfato o un acetilo que disminuye la liposolublidad y favorece por tanto la eliminacin renal o biliar. La mayora, aunque no todas, de las reacciones de conjugacin del organismo tienen lugar en el hgado. 2.- INDUCCIN E INHIBICIN METABLICA

Un gran nmero de frmacos tienen la propiedad de aumentar o de frenar la capacidad enzimtica heptica. Los frmacos y las sustancias inductoras metablicas actan incrementando la actividad oxidasa microsomal y la actividad de los sistemas conjugantes, por mecanismos no bien conocidos. Estos efectos, de algunos frmacos, pueden ser importantes en la clnica, al ser responsables de interacciones farmacolgicas. 3.- METABOLISMO DE PRIMER PASO Algunos medicamentos son metabolizados con gran eficacia por el hgado a partir de la circulacin portal, lo que supone la necesidad de administrar dosis mucho mayores cuando se administran por va oral que por cualquier otra va.

B.- ELIMINACIN DE FRMACOS

Consiste en la expulsin del frmaco o sus metabolitos desde el organismo al exterior. En general los frmacos muy polares se eliminan en gran parte sin metabolizar y los muy liposolubles metabolizados. VAS DE ELIMINACIN: 1.- Va renal (la ms importante) 2.- Va biliar (con recirculacin enteroheptica) 3.- Leche (de importancia toxicolgica para el recin nacido) 4.- Saliva, sudor, piel, pulmones, etc.
4-2 Metabolismo y eliminacin de frmacos Guin n: 04 Curso de Farmacologa. 3er Curso

1.- ELIMINACIN DE FRMACOS POR VA RENAL 1.1.- SISTEMAS DE ELIMINACIN: 1.1.1.- Filtracin glomerular Mecanismo: Presin hidrosttica Factores condicionantes: Flujo renal, tamao poro, unin a protenas plasmticas 1.1.2.- Secrecin activa: Existen dos sistemas: uno localizado en el tbulo proximal (el principal) y otro en el tbulo distal. Hay un sistema para cidos y otro para bases. Mecanismo: Sistema de transporte activo Consideraciones anatmicas: Flujo renal Factores condicionantes:Depende de energa, transporte mximo,no depende de unin a proteinas. Puede existir competencia entre frmacos con carga similar 1.2.- REABSORCIN ACTIVA Tiene caractersticas similares al sistema de secrecin activa Importante para aminocidos, glucosa, iones y algn frmaco. 1.3.- REABSORCIN PASIVA EN TBULO DISTAL Y EN TBULO PROXIMAL Mecanismo: Gradiente de concentracin

Factores condicionantes: Caracteristicas fisicoqumicas del frmaco, pH de orina. Concentracin del frmaco en sangre y orina 1.4.- MODIFICACIONES EN LA ELIMINACIN RENAL Aumento de flujo Modificacin del pH de la orina Competicin en los sitemas de secrecin tubular Insuficiencia renal: importante cuando el frmaco se elimina por rin, habr que reducir la dosis o alargar los intervalos de dosificacin. 1.5.- ACLARAMIENTO DE UN FRMACO El volumen aparente de plasma (en mililitros) que queda depurado de un frmaco en la unidad de tiempo (minutos). Concentracin de frmaco en orina (mg/ml) x Vol. orina (ml/min) Aclaramiento = Cl = ______________________________________________________ Concentracin de frmaco en plasma (mg/ml) Si C1 > 130 ml/min existe secrecin activa del frmaco Si C1 < 130 ml/min existe reabsorcin
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2.- ELIMINACIN BILIAR: Algunos frmacos slo se eliminan por esta va mientras que los otros lo hacen por va renal y en parte biliar. 2.1.- MECANISMO: Es un transporte activo desde el hepatocito hasta el polo biliar. Se conocen 3 sistemas: Aniones orgnicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el cido glucurnico). Cationes orgnicos (compuestos que contienen NH4+) Otras molculas: sustancias neutras no ionizables (algunas hormonas y digitlicos) 2.2.- CIRCULACIN ENTEROHEPTICA Contribuye a aumentar la vida media de los frmacos Puede alterarse por la presencia de microorganismos y por otros mecanismos Participacin de la flora intestinal 3.- ELIMINACIN POR LECHE 3.1.- Es poco importante en cuanto a la cantidad 3.2.- MECANISMO: Difusin pasiva 3.3.- FACTORES CONDICIONANTES: pK del frmaco (cido o base dbil) Concentracin en plasma y leche pH de la leche (6-7) Unin a proteinas de plasma y leche 3.4.- IMPORTANCIA PRCTICA:

Posibilidad de sensibilizacin del lactante Posibilidad de ejercer efectos txicos por la inmadurez del lactante 4.- ELIMINACION POR SALIVA 4.1.- Es poco importante en cuanto a la cantidad, puede serlo para monitorizar frmacos. 4.2.- MECANISMO: Difusin pasiva; pH = 5.8-7.8 4.3.- Conceptualmente es importante saber que la concentraciones salivares de frmacos son fiel reflejo de la concentracin libre de frmaco en plama y en el LCR. Adems la obtencin de saliva es ms facil que obtencin de plasma. 4.4.- Expecionalmente hay frmacos que se eliminan activamente a saliva y otros que producen toxicidad local.
4-4 Metabolismo y eliminacin de frmacos Guin n: 04 Curso de Farmacologa. 3er Curso

EXCRECION DE UN FARMACO

Los frmacos se excretan principalmente por la orina. El hgado tambin excreta algunos frmacos a travs de la bilis, conducida por el conducto coldoco hacia el intestino, para ser eliminada finalmente con las materias fecales.

El hgado tiene unas enzimas que facilitan las reacciones qumicas como la oxidacin, la reduccin y la hidrlisis de los frmacos, y tambin otras que adhieren sustancias al frmaco, produciendo reacciones llamadas conjugaciones. Los conjugados (molculas del frmaco con sustanciasadheridas) se excretan en la orina. La excrecin se refiere a los procesos que utiliza el cuerpo para eliminar un frmaco. Los riones son los rganos ms importantes de excrecin. Son particularmente eficaces en la eliminacin de frmacos solubles en agua y de sus metabolitos. Los riones filtran los frmacos de la sangre y los excretan en la orina, pero existen muchos factores que afectan a la capacidad de excrecin de los riones. Un frmaco o un metabolito debe ser soluble en agua y no estar demasiado unido a las protenas del plasma. La acidez de la orina afecta la proporcin en que se excretan algunos frmacos cidos o alcalinos. La capacidad de los riones para excretar frmacos depende tambin del flujo de orina, del flujo de sangre a travs de los riones y del estado de stos.