ACTUALIZACIÓN

Colangiocarcinoma
A. M. Matilla Peña*, A. Clemente Sánchez, E. Ramón Botella y D. Rincón
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario. Gregorio Marañón. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Colangiocarcinoma Los colangiocarcinomas (CCA) suponen un grupo de neoplasias que se originan en cualquier localización
intrahepático a lo largo del árbol biliar, con una gran heterogeneidad intertumoral e intratumoral. Son muchos los facto-
- Colangiocarcinoma perihiliar res de riesgo conocidos, todas aquellas enfermedades que asocian inflamación crónica de la vía biliar,
así como las infecciones por los virus de las hepatitis, la cirrosis per se de cualquier etiología y algunos
- Colangiocarcinoma distal tóxicos. Pero, en los próximos años, será la obesidad y el consiguiente síndrome metabólico probable-
- Trasplante hepático mente una de las principales causas predisponentes para su desarrollo, al menos en los países occiden-
tales. El diagnóstico generalmente se basa en hallazgos radiológicos, biomarcadores no específicos y
muestras de tumor, desempeñando la endoscopia un papel fundamental en él y permitiendo la obtención
de muestras. La resección completa del tumor es el único tratamiento que consigue supervivencias pro-
longadas, pero son pocos los pacientes que se pueden beneficiar de ella, dado que el diagnóstico del
CCA es habitualmente tardío. La enfermedad avanzada es solo candidata a tratamiento quimioterápico
con beneficio muy pobre en términos de supervivencia. Los resultados de la investigación actual en el
tratamiento médico con terapias dirigidas contra mutaciones específicas y la inmunoterapia conseguirán
cambiar, en el futuro, el pronóstico y la calidad de vida de estos pacientes.

Keywords: Abstract
- Intrahepatic Cholangiocarcinoma
cholangiocarcinoma Cholangiocarcinoma (CC) is a diverse group of cancers arising from any locations within the biliary tree
- Perihilar cholangiocarcinoma showing a deep inter- and intratumor heterogeneity. Several risk factors are identified: chronic liver-duct
- Distal cholangiocarcinoma inflammation-related diseases, viral hepatitis, cirrhosis of different causes and some toxic substances. In
the next years, obesity, and hence metabolic syndrome, will become one of the main predisposing
- Liver transplantation factors, at least in western countries. Usually, diagnosis is based on imaging findings, non-specific tumor
markers and tumor samples. Endoscopy plays a basic diagnostic role and allows the sampling. Although
complete tumor resection is the only treatment with the best outcomes (prolonged survival rates), the
number of candidates is limited (late diagnosis of CC). The chemotherapy is reserved for advanced stages
of disease, and survival rates are poor. In the future, targeted therapies against driver mutations and
immunotherapy will change the prognosis and the quality of life of these patients.

Introducción colédoco. Así, de acuerdo con su localización, el CCA puede

El colangiocarcinoma (CCA) constituye un grupo muy hete-
rogéneo de neoplasias que pueden originarse en cualquier
punto del árbol biliar, desde los canales de Hering que comu-
nican con el canalículo biliar entre los hepatocitos, hasta el
*Correspondencia
Correo electrónico: ammatilla@gmail.com
ser intrahepático (CCAi), perihiliar (CCAp) y distal (CCAd)
con similitudes, pero también importantes diferencias que
pueden afectar a su patogenia y pronóstico. Desde un punto
de vista histológico, comparten características de diferencia-
ción del árbol biliar y se presume que pueden derivar del
mismo, pero trabajos recientes sugieren que el CCA puede
originarse también directamente de los hepatocitos. El cán-
cer de vesícula biliar es diferente al resto de CCA en cuanto
a epidemiología, patogénesis, presentación clínica y manejo
y debería por ello ser considerado una forma diferente de

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 COLANGIOCARCINOMA

cáncer del árbol biliar. En los últimos años, también se ha

reconocido al CCAi como una forma diferente de CCA y, de
1,4
hecho, se ha impulsado la creación de guías de práctica clíni-
ca independientes del resto de CCA de otras localizaciones1. 1,2

Por 100 000 personas/año,

Considerado globalmente, el CCA supone el segundo

estandarizado por edad

tipo de cáncer hepático primario en frecuencia, por detrás 1,0
del carcinoma hepatocelular (CHC) y aproximadamente el 0,8
3% de todos los tumores gastrointestinales2. La incidencia
del CCA varía de forma importante a lo largo de todo el 0,6
mundo, de acuerdo con la distribución de los factores de
0,4
riesgo, siendo en la mayoría de los países una neoplasia poco CCAi
frecuente, pero existen países y regiones con una incidencia 0,2
CCAe
alta como son Chile, Bolivia, Sur de Corea y Norte de Tai-
landia2. 0,0

1973
1975
1977
1979
1981
1983
1985
1987
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2001
2003
2005
2007
2009
2011
La incidencia de CCAi ha ido aumentando durante los
años 90, alcanzando su meseta en la última década del siglo
pasado por razones que no se conocen, mientras la incidencia Fig. 1. Incidencia ajustada por edad del colangiocarcinoma (CCA) intrahepá-
del CCAp o del CCAd ha ido disminuyendo3 (fig. 1). tico (CCAi) y CCA extrahepático (CCAe) (EE. UU. 1973-2012).
Debido a su biología agresiva, diagnóstico frecuente-
mente tardío y naturaleza refractaria, el CCA tiene actual-
mente una alta mortalidad. Generalmente cursa de una for-
ma silente, realizándose el diagnóstico en la gran mayoría
de los casos no precozmente, mediante una combinación de
biomarcadores no específicos, muestras de biopsia y hallaz-
gos en las pruebas de imagen radiológicas y endoscópicas. El
diagnóstico tardío imposibilita los tratamientos más eficaces,
la resección quirúrgica y el trasplante hepático (TH), siendo
la quimioterapia virtualmente paliativa debido a la marcada
quimiorresistencia de esta neoplasia. El tamaño tumoral, su CCA intrahepático
localización anatómica, la invasión vascular o ganglionar y la
presencia de enfermedad metastásica condicionan las opcio- CCA perihiliar
nes de tratamiento. En los pocos casos en los que se puede
hacer una cirugía de inicio, la recurrencia es muy frecuente,
por lo que la adyuvancia ha cobrado un papel muy impor-
CCA distal
tante.

Clasificación y características histológicas Fig. 2. Tipos de colangiocarcinoma (CCA) según localización anatómica.

Considerando diferentes aspectos de estos tumores, se han

propuesto distintas clasificaciones. Según su localización
anatómica, el CCA se clasifica en CCAi, CCAp y CCAd
(fig. 2). De acuerdo con su patrón de crecimiento, se clasifica Mass-forming Periductal Intraductal
en mass-forming cuando crece en forma de efecto masa, peri-
ductal infiltrativo cuando crece a lo largo del conducto en su
periferia e intraductal cuando crece por dentro de la luz del
conducto (fig. 3).
La variedad mass-forming es la más frecuente en CCA
asociado a enfermedad hepática crónica y surge de los con-
ductos biliares de menor tamaño y periféricos, mientras que
las formas periductal o intraductal se originan de conductos
biliares de gran tamaño.
Histológicamente, la gran mayoría de los CCAp y CCAd
son adenocarcinomas mucinosos, mientras que los CCAi son
tumores altamente heterogéneos, pero con dos subtipos fun-
damentales, reflejando su origen anatómico a lo largo del
árbol biliar, tipo biliar ductular (mixto) que se origina de los
conductos intrahepáticos más pequeños y el tipo ductal (mu-
Fig. 3. Tipos de colangiocarcinoma según su patrón de crecimiento.
cinoso) originándose de los conductos biliares de mayor ta-

Medicine. 2020;13(12):666-77 667

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII)

maño. Estos dos tipos de CCAi se corresponden con muy TABLA 1

Factores de riesgo para el desarrollo de colangiocarcinoma
diferentes características clinicopatológicas. El tipo ductular
(o mixto) de CCAi se presenta casi siempre como mass- General
forming y frecuentemente se asocia a una enfermedad hepá- Edad > 65 años
tica crónica (hepatitis viral o cirrosis) y no viene precedida Obesidad
por lesiones premalignas. Por otra parte, el CCAi tipo ductal Diabetes mellitus
(mucinoso) puede tener crecimiento en forma de efecto
Enfermedades inflamatorias
masa, periductal infiltrativo o intraductal, más frecuente-
Colangitis esclerosante primaria
mente asociado a colangitis esclerosante primaria (CEP) y
Hepatolitiasis
puede venir precedido de lesiones premalignas como la neo-
Litiasis biliar
plasia biliar intraepitelial o la neoplasia papilar intraductal4. Bilio-enteroanastomosis
Cirrosis hepática

Epidemiología y factores de riesgo Enfermedades infecciosas

Opisthorchis viverrini
Clonorchis sinensis
La colangiocarcinogénesis es un proceso multifactorial y las
Hepatitis C
importantes diferencias geográficas y étnicas en su epide-
Hepatitis B
miología reflejan las diferencias genéticas, ambientales y cul-
Infección por el VIH
turales que predisponen a desarrollar el tumor. Han sido
identificados muchos factores de riesgo (tabla 1)5; sin embar- Drogas, toxinas, agentes químicos

go, en la gran mayoría de los CCA que se diagnostican no se Alcohol

conocen cuáles han sido los factores de riesgo asociados.
Desafortunadamente, los estudios en los que se han exami-
nado los potenciales factores de riesgo no diferencian entre
los distintos tipos de CCA, por lo que el riesgo que suponen
dichos factores para cada uno de los tipos de CCA no es
conocido.
Las infecciones por parásitos (Opisthorchis viverrini and
Clonorchis sinensis) son un factor de riesgo común en el Este
Asiático, donde el CCAi es muy frecuente. Existe también
una asociación clara entre el CCA, especialmente el CCAp,
y la CEP6.
Más relevante desde el punto de vista epidemiológico es
la relación entre el CCA y la enfermedad hepática por virus
de la hepatitis B (VHB) y C (VHC) con una potente relación
especialmente con el CCAi en Europa y países asiáticos6. De
hecho, el incremento en la incidencia de CCAi registrada al
final del siglo pasado se ha relacionado con la prevalencia de
la infección por el VHC.
La cirrosis de cualquier etiología parece ser también un
factor de riesgo, así como el consumo de alcohol. Otros es-
tudios han demostrado la asociación entre el CCA y la dia-
betes o el síndrome metabólico, que podría ser una causa de
aumento del CCA en países occidentales debido al aumento
de la obesidad7.
La hepatolitiasis y los trastornos congénitos de las vías
biliares como la enfermedad de Caroli también predisponen
al CCA. Todos ellos comparten un mismo mecanismo pato-
génico, la inflamación crónica del árbol biliar y un turnover
celular aumentado.
Algunos tóxicos y factores ambientales se han relaciona-
do con el CCA: comida contaminada con nitrosaminas, as-
bestos, dioxinas, etc. La asociación no está tan bien demos-
trada con la presencia de enfermedad inflamatoria intestinal
o un hábito tabáquico importante que sí puede representar
ser un cofactor relevante.
A pesar de la prevalencia de los factores de riesgo, solo
una minoría de los pacientes expuestos a ellos desarrollan
CCA, con diferencias geográficas y étnicas importantes, lo
Tabaco
Thorotras
Cloruro de vinilo
Dioxinas
Nitrosaminas
Asbestos
Contraceptivos orales
Isoniazida
Congénitas
Quistes de colédoco
Enfermedad de Caroli
Fibrosis hepática congénita
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
que apoya el hecho de que puedan existir factores genéticos
en el huésped que predispongan a la aparición de CCA. Se
han descrito diferentes polimorfismos genéticos del huésped
asociados a un incremento del riesgo de CCA, pero son ne-
cesarios estudios genéticos amplios que aporten más infor-
mación a este respecto.
Patogenia
La patogenia del CCA no es bien conocida. CCA de diferen-
tes localizaciones presentan una gran heterogeneidad, lo que
ha hecho pensar que cada subtipo de CCA pudiera tener di-
ferentes orígenes celulares8.
En este sentido, se piensa que el CCAp se origina de los
colangiocitos secretores de mucina y de las células glandula-
res peribiliares localizadas en los conductos biliares hiliares8.
Los CCAp están asociados a lesiones preneoplásicas que apa-
recen en el epitelio y glándulas peribiliares. Por el contrario,
el CCAi muestra una heterogeneidad intertumor que ha mo-
tivado el reconocimiento de sus dos subtipos histológicos
antes descritos, probablemente con diferentes orígenes celu-
lares. Mientras, el CCAi tipo conducto biliar (mucinoso) se
piensa que se origina en conductos hepáticos de gran calibre

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con apariencia histológica y embriológica similar con el ár-
bol biliar extrahepático y el sistema ductal pancreático. Este
subtipo muestra una inmunohistoquímica, perfil genético y
perfil clinicopatológico muy similar a la CCAp y ambos con
gran similitud con el adenocarcinoma pancreático ductal8. El
tipo CCAi tipo ductular (mixto) muestra una inmunohisto-
química y un perfil genético de colangiocitos no productores
de mucina presentes en conductos biliares de pequeño tama-
ño. Presenta un perfil fenotípico y genotípico de carcinoma
colangiocelular que se origina de células progenitoras hepá-
ticas8, lo que soporta la hipótesis de ancestros celulares co-
munes entre el CCAi y el CHC en clases moleculares espe-
cíficas.
Además, los CCA son muy heterogéneos desde el punto
de vista molecular. Dicha heterogeneidad no solo se relacio-
na con las diversas localizaciones anatómicas sino también
con los factores de riesgo predisponentes y patologías asocia-
das. Se han descrito un gran número de mutaciones, aberra-
ciones cromosómicas, disregulación de vías de señalización y
cambios epigenéticos involucrados en el desarrollo del CCA.
Todo ello representa una oportunidad de hacer un trata-
miento personalizado dirigido en este tipo de neoplasia. La
mayoría de los CCA muestran una mutación genética driver,
aunque tumores de diferentes localizaciones muestran dife-
rentes perfiles genéticos. En los últimos años, ha habido va-
rios intentos de clasificar el CCA de acuerdo con los distin-
tos perfiles genéticos; sin embargo, todavía no disponemos
de una clasificación molecular del CCA basada en firmas
genéticas y anomalías moleculares para su aplicación clínica.
Diagnóstico del colangiocarcinoma
Diagnóstico clínico
Los CCA son generalmente asintomáticos en estadios inicia-
les. En estadios más avanzados pueden asociarse a pérdida de
peso, debilidad, molestias abdominales y hepatomegalia,
siendo la ictericia por obstrucción biliar infrecuente en el
CCAi. Por el contrario, en el CCAp, la ictericia indolora es
la forma más habitual de presentación. En pacientes con
CEP, el CCA puede comenzar como un rápido deterioro de
la situación clínica, con una estenosis dominante en el segui-
miento por pruebas de imagen de la anatomía del árbol biliar
o incluso como hallazgo incidental en el TH.
Diagnóstico serológico
Los marcadores tumorales en suero o bilis no son específi-
cos, aunque han demostrado cierto valor diagnóstico y pro-
nóstico. El antígeno carbohidrato 19.9 (CA 19.9) y el antí-
geno carcinoembrionario (CEA) pueden tener un gran
solapamiento con lesiones benignas y sobre todo muy baja
sensibilidad en el diagnóstico precoz. Un CA 19.9 superior a
130 U/ml en pacientes con CEP tiene una sensibilidad y es-
pecificidad del 79 y 98% para la detección de CCA9. La ele-
vación del CA 19.9 además puede tener un cierto valor pro-
COLANGIOCARCINOMA
nóstico, siendo mayor en los CCAi no resecables10 y un valor
por encima de 100 U/ml parece predecir un peor pronóstico
tras la resección quirúrgica11. Además, una obstrucción biliar
y/o colangitis puede elevar el CA 19.9 sin CCA subyacente.
Se han descrito otros marcadores en suero, en orina y en
bilis más específicos, pero no están todavía disponibles en la
práctica clínica.
Diagnóstico radiológico
Habitualmente es un hallazgo incidental. No existe un com-
portamiento radiológico característico. En general, el tipo
mass-forming, la forma más habitual de CCAi (más del 90%),
aparece en la imagen como una lesión ocupante de espacio
(LOE) hepática. Cuando aparece en el contexto de una ci-
rrosis hepática deberemos hacer el diagnóstico diferencial
con el CHC. El comportamiento más habitual en la tomo-
grafía computarizada (TC) con contraste es el de una LOE
hipodensa en el estudio basal de márgenes imprecisos, con
una captación periférica en anillo en la fase arterial y una
progresiva hiperatenuación en la fase venosa o tardía. La TC
con contraste puede distinguir entre CCAi y CHC. Más del
80% de los CCAi se caracterizan por esa progresiva capta-
ción de contraste desde la fase arterial a la venosa y especial-
mente en la fase tardía. Este comportamiento puede reflejar
la presencia de fibrosis, que tarda en coger el contraste pero
luego lo retiene, mientras que el CHC se caracteriza por una
rápida captación de contraste en la fase arterial y un rápido
lavado en la fase venosa o tardía. Sin embargo, algunos CCAi
en forma de LOE pueden captar en fase arterial e imitar al
CHC. En la resonancia magnética (RM) hepática con gado-
linio, el comportamiento vascular es el mismo, pero es algo
más sensible en lesiones menores de 3 cm. Estos signos ra-
diológicos para el diagnóstico de CCAi no tienen tanta espe-
cificidad como la hipervascularidad y el lavado en el CHC.
En los últimos años, está ganando interés el uso de con-
trastes hepatoespecíficos en la RM como el ácido gadoxético
que permite valorar no solo el comportamiento vascular de
las lesiones hepáticas sino la función hepatocitaria, dis-
tinguiendo así entre lesiones que contienen hepatocitos y
aquellas que no o en las que los hepatocitos están muy po-
bremente diferenciados (metástasis, CCA o CHC muy indi-
ferenciados) (fig. 4).
Pero además pueden existir signos radiológicos adiciona-
les que apoyan el diagnóstico de CCAi: retracción capsular,
presentar una zona de marcada hipointensidad central que
corresponde a un área de cicatriz central en la secuencia T2
en la RM o la dilatación periférica de la vía biliar.
Radiológicamente, el CCAp o CCAd suele aparecer
como una estenosis biliar. En estos casos, la RM con colan-
giorresonancia tiene la mayor precisión diagnóstica para lo-
calizar y determinar la longitud de la estenosis, pero precisa
de la obtención de muestras del tumor para confirmar el
diagnóstico definitivo.
Especialmente complicado es el diagnóstico de CCA en
el contexto de la CEP. En muchos casos, ninguna prueba
de imagen (RM, TC, ultrasonografía endoscópica —EUS—
ni FDG18 con tomografía por emisión de positrones
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 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII)
Fig. 4. Comportamiento de un carcinoma hepatocelular (CHC) y un colangiocarcinoma intrahepático (CCAi) en una resonancia magnética (RM) con ácido gadoxético. A, B,
C, D y E: CHC. A. No se identifica el CHC en fase basal. B. Hiperdenso en fase arterial. C. Hipodenso en fase portal. D. Hipodenso en fase de transición. E. Hipodenso en
fase de excreción biliar. F, G, H, I y J: CCAi. F. No se identifica en fase basal. G. Captación periférica en anillo en fase arterial. H e I. Se mantiene hiperdenso en fase portal
y de transición. J. Se hace hipodenso en fase de excreción biliar.
—PET-TC—) consigue demostrar la naturaleza maligna de
la estenosis. En muy pocos casos, la estenosis biliar asocia
una masa perihiliar que permite hacer el diagnóstico sin ne-
cesidad de confirmación histológica.
La PET con FDG puede detectar CCA. Es útil en el
CCAi, en la forma efecto masa con LOE hepáticas tan pe-
queñas como de 1 cm12, con una sensibilidad comunicada del
85-95%. Sin embargo, es menos útil en tumores de tipo in-
filtrativo y en ningún caso es útil para el diagnóstico precoz.
Los estudios radiológicos son además necesarios para va-
lorar la extensión locorregional y a distancia, y así determi-
nar el estadio y con ello su posible resecabilidad. Por ello, en
los últimos años ha cobrado mayor interés la PET en la va-
loración de extensión de la enfermedad no visible en los es-
tudios radiológicos y metástasis no sospechadas y, de hecho,
puede cambiar la indicación de cirugía en más de un 30% de
los pacientes12. Por ello, se recomienda la realización de una
PET para descartar localizaciones no vistas en la TC intra- o
extrahepáticas.
Diagnóstico endoscópico
La importancia de la endoscopia en el diagnóstico de los tu-
mores de las vías biliares radica en su posibilidad de obtener
muestras del tumor, necesarias para confirmar el diagnóstico
definitivo. Debido a su acceso a través del duodeno, las téc-
nicas endoscópicas son fundamentalmente útiles en el diag-
nóstico del CCAd. La precisión para diferenciar entre este-
nosis benignas o malignas en base a los hallazgos de la
colangiografía (irregularidad, asimetría y extensión) es muy
baja, incluso en manos de expertos endoscopistas.
La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE)
desempeña un papel clave en el estudio y tratamiento de las
estenosis biliares, incluyendo los tumores de la vía biliar.
Obtiene imágenes de gran calidad del árbol biliar y confirma
hallazgos basados en los datos del estudio histológico del
670 Medicine. 2020;13(12):666-77
material obtenido para citología por cepillado o biopsia
transpapilar.
Ecoendoscopia
La ecoendoscopia (EUS) puede tener un papel clave espe-
cialmente cuando el resto de las exploraciones no han sido
concluyentes. Con esta técnica, se pueden obtener imágenes
de alta definición sobre la morfología de la estenosis que
pueden ayudar a caracterizar su naturaleza maligna. Además,
permite una excelente visualización del árbol biliar extrahe-
pático, vesícula, ganglios regionales y estructuras vasculares.
Su principal limitación es la mala visualización a nivel proxi-
mal del árbol biliar extrahepático, zona perihiliar y del árbol
biliar intrahepático. Se ha demostrado más sensible que la
TC y la PET en la valoración de las metástasis ganglionares
regionales, especialmente en pacientes con CCAd13. La EUS
puede desempeñar también un papel importante en la iden-
tificación de CCA en estadios precoces. En estos casos, la
combinación de EUS y colangiorresonancia mejora la sensi-
bilidad del 80 al 90% y la especificidad del 90 al 98%13.
Colangioscopia
La colangioscopia permite la visualización directa de la mu-
cosa intraductal y la identificación de anormalidades sugesti-
vas de malignidad (vasos dilatados y tortuosos, estenosis ul-
ceradas, nódulos intraductales). Además, puede facilitar
dirigir la biopsia. Puede existir más riesgo de colangitis res-
pecto de la CPRE convencional. Su papel no está todavía
bien establecido en la práctica clínica.
Ecografía intraductal
Puede ofrecer información útil en casos de duda diagnóstica.
Obtiene imágenes de alta definición del árbol biliar extrahe-
pático, vena porta y arteria hepática derecha. Tiene mayor
precisión diagnóstica de malignidad que la EUS en estenosis
indeterminadas (89 frente a 76%), en establecer el grado de
resecabilidad en caso de CCAd (82 frente a 76%) y en cate-

gorizar correctamente el CCAp (95-100%)14. La superiori-
dad frente a la EUS es mayor en los CCAp, donde la EUS
está más limitada. Sin embargo, no permite la obtención de
muestras, es menos útil en la estadificación ganglionar regio-
nal y precisa una CPRE para su realización. Todavía es una
técnica poco usada.
Diagnóstico histológico
El diagnóstico específico se alcanza con la biopsia. De
acuerdo con la mayoría de las guías clínicas, esta no debe
hacerse por el riesgo de diseminación en los casos potencia-
les candidatos a resección quirúrgica1,5. El diagnóstico his-
tológico del CCAi es especialmente necesario en los pacien-
tes cirróticos con LOE pequeñas de comportamiento
radiológico inespecífico. La sensibilidad de la biopsia es
variable dependiendo de la localización, tamaño y experien-
cia del explorador. Para la obtención de una muestra ade-
cuada es necesario la core-biopsia1. Debemos hacer siempre
el diagnóstico diferencial con lesiones biliares benignas y
malignas (hepatocolangiocarcinoma, CHC, CCA y metás-
tasis) y no existen marcadores específicos validados. En tu-
mores pobremente diferenciados, este diagnóstico diferen-
cial es complejo. La inmunohistoquímica con la expresión
de citoqueratinas (CK7+, CK19+ y CK20-) en combinación
con la inmunohistoquímica Herp-Par1, Glypican 3, HSP70
o glutamina sintetasa suele ser suficiente para descartar
CHC15.
En el CCAp, el diagnóstico definitivo precisa de la de-
mostración de malignidad en una estenosis detectada en la
RM. Para ello, generalmente se realiza una CPRE con múl-
tiples posibles procedimientos para obtención de muestra
y/o demostración de malignidad: citología por aspiración o
cepillado, biopsia, ecografía intraductal, colangioscopia con
chromoendoscopia, etc., pero con todos ellos la sensibili-
dad diagnóstica es todavía baja. De hecho, hasta un 40% de
los pacientes remitidos a cirugía no tienen un diagnóstico
definitivo de CCAp y en un 10% de los casos operados no
se encuentra demostración del CCA en la pieza de resec-
ción16. Para estudiar la naturaleza de una estenosis domi-
nante, la punción aspiración con aguja fina a través de EUS
parece haberse confirmado como un adecuado procedi-
miento para distinguir estenosis benignas y malignas, sin
riesgo de diseminación. La EUS, además, permite obtener
imágenes de alta definición sobre la morfología de dicha
estenosis.
En pacientes con resultados negativos por citología/
biopsia, pruebas citológicas más recientes, que todavía no
han sido uniformemente validadas, tales como el FISH-Po-
lisomy, análisis de imágenes digitales o citometría de flujo
pueden aumentar la sensibilidad levemente, manteniendo
una alta especificidad. El FISH (Fluorescence in situ hybriza-
tion) que evalúa la presencia de aneuploidía cromosómica
puede confirmar el CCA en los pacientes en los que la cito-
logía estándar es negativa; sin embargo, su papel es todavía
controvertido por su baja sensibilidad en un reciente meta-
análisis17.
COLANGIOCARCINOMA
Sistema de estadificación
El objetivo fundamental en el manejo del CCA es determi-
nar la posibilidad de resección quirúrgica y su pronóstico,
para ello una correcta estadificación es crucial.
En el CCAi, el sistema de estadificación más empleado ha
sido la clasificación de la Unión Internacional contra el Cán-
cer y el American Joint Committee of Cancer (AJCC/UICC)
basada en el TNM, que se ha ido perfeccionando con el
tiempo. Hasta la 6ª edición era común con el CHC, pero en
la 7ª edición se hicieron modificaciones basándose en crite-
rios específicos para el CCAi como número de tumores, in-
vasión vascular, infiltración de estructuras adyacentes e in-
filtración ganglionar. En la última actualización, la 8ª,
publicada en el año 2018, ha habido algunos cambios gracias
a nuevos conocimientos referentes a la anatomía patológica
y la importancia relativa de las diferentes estaciones ganglio-
nares involucradas18 (fig. 5). Todo ello englobado en un con-
tinuo esfuerzo por estratificar de la forma más correcta posi-
ble a los pacientes de acuerdo con su pronóstico y guiar
mejor las decisiones terapéuticas.
El CCAp durante muchos años ha sido catalogado de
acuerdo con la Clasificación de Bismuth y Corlette basada en
la extensión y forma de afectación de la vía biliar (fig. 6)19. Sin
embargo, la ausencia de información acerca de la invasión
vascular o la enfermedad a distancia la hacía poco útil para la
toma de decisiones terapéuticas. En el año 2011, la Clínica
Mayo propuso un sistema de estadificación en el que se tenía
en cuenta: el tamaño tumoral, la extensión de la enferme-
dad en el sistema biliar, la invasión o no de la arteria hepática
y de la vena porta, la afectación ganglionar, las metástasis a
distancia y el volumen remanente. A pesar de su complejidad,
tiene la ventaja de que define bien las posibilidades de resec-
ción, estandarizando los resultados que se comunican y dife-
renciando clases pronósticas20. Pero tanto para el CCAp
como para el CCAd, es la clasificación de la AJCC/UICC 8ª
edición, publicada en el año 2018, la más ampliamente utili-
zada (figs. 7 y 8). Desde la 7ª edición se ha generado un sis-
tema de estadificación diferente para el CCA extrahepático,
considerando por separado en CCAp (proximal) y CCAd,
siendo la 8ª edición la actualmente utilizada. No permite eva-
luar la resecabilidad, pero mejora la predicción de supervi-
vencia de los pacientes sometidos a resección quirúrgica18.
Tratamiento
El CCA debe manejarse en hospitales terciarios en el seno de
grupos multidisciplinares con experiencia amplia en procedi-
mientos endoscópicos, percutáneos y quirúrgicos.
Cirugía
La cirugía con resección completa del tumor representa la
única opción de tratamiento con intención curativa en el
CCA, con márgenes microscópicamente libres (R0). En la
mayoría de las series de CCA, tan solo un 30-65% de los
Medicine. 2020;13(12):666-77 671
 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII)

Tumor primario (pT)
Tx: Tumor primario desconocido
T0: No evidencia de tumor primario
Tis: Carcinoma in situ
(tumor intraductal)
T1: Tumor solitario sin invasión
vascular
T1a: Tumor único ≤ 5 cm
sin invasión vascular
T1b: Tumor único > 5 cm
sin invasión vascular
Ganglios linfáticos regionales (pN) Metástasis a distancia (pM) Estadios
Nx: Ganglios linfáticos no evaluados 0: Tis N0 M0
IA: T1a N0 M0
M0: Sin metástasis a distancia IB: T1b N0 M0
II: T2 N0 M0
N0: Sin metástasis ganglionares regionales M1: Metástasis a distancia IIIA: T3 N0 M0
IIIB: T4 N0 M0, cualquier
T N1 M0
N1: Con metástasis ganglionares regionales

T2: Tumor solitario con invasión

vascular intrahepática o múltiples
tumores con o sin invasión vascular

T3: Invade peritoneo visceral

T4: Invade estructuras

extrahepáticas locales por invasión
directa
NOTA: La forma de crecimiento
tumoral (mass-forming frente
a periductal) debe ser reportada
NOTA: Los ganglios regionales dependen
de la localización del tumor. Lesiones
izquierdas incluyen ganglios frénicos
inferiores hiliares y gastrohepáticos.
Lesiones derechas incluyen ganglios
hiliares, periduodenal y peripancreáticos

Fig. 5. Colangiocarcinoma intrahepático. 8ª edición de la clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la International Union Against Cancer.
(2017-2018).

La morbimortalidad en la cirugía
del CCA es alta y aumenta especial-
mente en pacientes con colestasis e
hipoalbuminemia, por lo que una op-
timización preoperatoria de los pa-
cientes es fundamental. En los últimos
años, la aproximación clásica por lapa-
rotomía está siendo gradualmente re-
emplazada por técnicas mínimamente
Tipo I Tipo II Tipo IIIa Tipo IIIb Tipo VI invasivas, laparoscopia o cirugía robó-
tica guiada, con menor morbilidad y
Fig. 6. Clasificación de Bismuth-Corlete. Tipo I. La lesión está próxima al hilio pero no lo invade. Tipo II. La
lesión invade el hilio hepático, pero no se introduce por ninguna de sus ramas. Tipo III. La lesión invade el mejores resultados clínicos.
hilio hepático y se introduce por la rama principal derecha (IIIa) o izquierda (IIIb). Tipo IV. La lesión invade En el CCAi la cirugía conlleva la
el hilio y las dos ramas principales derecha e izquierda. resección de los segmentos o del lóbu-
lo afecto. Lógicamente, ello supone
valorar la posible resecabilidad del
pacientes son candidatos potenciales a cirugía, debido a que tumor conforme a la extensión del tu-
se trata de tumores localmente avanzados, con infiltración mor, relación con estructuras vasculares, tener un volumen
peritoneal o metástasis a distancia, con imposibilidad de re- remanente suficiente y la comorbilidad. Sin embargo, en los
construcción biliar o inadecuado remanente hepático21. Los pacientes con enfermedad hepática de base, la posibilidad de
criterios de resecabilidad, así como el abordaje quirúrgico cirugía va a estar también condicionada por la reserva fun-
son diferentes en centros occidentales y orientales. En los cional hepática del paciente. El riesgo quirúrgico se va a va-
últimos años, aproximaciones quirúrgicas más agresivas (re- lorar de la misma manera que en el CHC, de acuerdo con la
secciones hepáticas amplias con resecciones vasculares en escala Child-Pugh y la presencia de hipertensión portal clí-
CCAp precoces) han permitido incrementar las opciones nicamente significativa. En el CCAi no existe todavía con-
quirúrgicas y mejorar los resultados22. senso sobre la necesidad de realizar linfadenectomía reglada,

672 Medicine. 2020;13(12):666-77

 COLANGIOCARCINOMA

Tumor primario (pT)
Tx: Tumor primario desconocido
T0: No evidencia de tumor primario
Tis: Carcinoma in situ/displasia alto
grado
T1: Tumor confinado al conducto
biliar con extensión a la capa
muscular o tejido fibroso
T2: Invade más allá de la pared del
conducto biliar, tejido adiposo
circundante o parénquima hepático
adyacente
T2a: Invade tejido adiposo
circundante
T2b: Invade parénquima hepático
adyacente
Ganglios linfáticos regionales (pN) Metástasis a distancia (pM) Estadios
Nx: Ganglios linfáticos no evaluados 0: Tis N0 M0
I: T1 N0 M0
M0: Sin metástasis a distancia II: T2a-b N0 M0
IIIA: T3 N0 M0
N0: Sin metástasis ganglionares regionales M1: Metástasis a distancia IIIB: T4 N0 M0
IIIC: Cualquier T, N1 M0
N1: 1-3 ganglios + en hilio, cístico, conducto IVA: Cualquier T, N2 M0
hepático común, arteria hepática, IVB: cualquier T, cualquier
pancreatoduodenales posteriores y de la N M1
vena porta
N2: 4 o más ganglios + de los sitios
descritos en N1

T3: Invade unilaterlamente ramas de

la vena porta o arteria hepática

T4: Invade la porta principal o sus

ramas bilateralmente, o la arteria
hepática común o unilateralmente
radicales biliares de 2.º orden con
afectación de la vena porta o arteria
hepática contralateral
Fig. 7. Colangiocarcinoma perihiliar. 8ª edición de la clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la International Union Against Cancer.
(2017-2018).

Tumor primario (pT)
Tx: Tumor primario desconocido
T0: No evidencia de tumor primario
Tis: Carcinoma in situ/displasia alto
grado
Ganglios linfáticos regionales (pN) Metástasis a distancia (pM) Estadios
Nx: Ganglios linfáticos no evaluados 0: Tis N0 M0
I: T1 N0 M0
M0: Sin metástasis a distancia IIA: T1 N1 M0 o T2 N0 M0
IIB: T2 N1 M0 T3 N0-1 M0
N0: Sin metástasis ganglionares regionales M1: Metástasis a distancia IIIA: T1-3 N2 M0
IIIB: T4 N0-2 M0
N1: 1-3 ganglios +

T1: Invade la pared del conducto N2: 4 o más ganglios + d

biliar con una profundidad < 5 mm

T2: Invade la pared del conducto

biliar con una profundidad de 5-12
mm

T3: Invade la pared del conducto

biliar con una profundidad > 12 mm

T4: Invade el eje celíaco, arteria

mesentérica superior o arteria
hepática común

Fig. 8. Colangiocarcinoma distal. 8ª edición de la clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la International Union Against Cancer. (2017-
2018).

Medicine. 2020;13(12):666-77 673

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII)
pero, dado lo frecuente de la afectación ganglionar y su ex-
traordinario valor pronóstico, algunos autores consideran
que debe realizarse en todos los pacientes para guiar las de-
cisiones terapéuticas y su seguimiento tras la cirugía23. En el
CCAd es necesaria la realización de una duodenopancreatec-
tomía y en el CCAp, dependiendo de la extensión del tumor,
resección de los conductos biliares intra- y extrahepáticos
afectos, del lóbulo ipsilateral, de la vesícula y de los ganglios
linfáticos regionales. En un porcentaje importante de pa-
cientes, la resección completa del tumor obliga a resecciones
mayores, muchas veces con resección y reconstrucción biliar,
por lo que esta cirugía debe realizarse en centros con alto
volumen de cirugía hepatobiliopancreática.
La mortalidad posoperatoria media es de 8,2% (3-17%),
con una morbilidad de 50% (31-85%) en centros con amplia
experiencia y un volumen alto de cirugía hepática. La super-
vivencia tras la cirugía va a depender de conseguir márgenes
libres y de la ausencia de invasión vascular y de metástasis
ganglionares, así como de la función del remanente hepáti-
co24. La supervivencia comunicada a los 5 años tras la resec-
ción es del 22-44% para el CCAi, 11-41% para el CCAp y
de 27-37% para el CCAd21.
El TH tiene un papel muy limitado en el tratamiento del
CCA. Las series hasta ahora comunicadas daban unas cifras
de supervivencia muy inferiores a la supervivencia de los pa-
cientes trasplantados por otras etiologías25. Sin embargo, en
pacientes muy seleccionados en estadios precoces (I-II) de
CCAp, la tasa de supervivencia libre de recurrencia a los
5 años ha llegado al 65-68% tras el TH, siguiendo protoco-
los bien establecidos con terapia neoadyuvante (radioterapia
—RT— externa con quimioterapia radiosensibilizante, bra-
quiterapia endoluminal y quimioterapia de mantenimien-
to)25,26. Además recientemente en un estudio sobre una
cohorte multicéntrica internacional se han comunicado re-
sultados prometedores con el TH en pacientes cirróticos con
CCAi muy precoces27, tumores únicos de 2 cm o menos,
con cifras de supervivencia a los 5 años del 65% y de recu-
rrencia del 18%, claramente mejor que los CCAi más avanza-
dos, por lo que se ha abierto la posibilidad de no contraindicar
el TH en pacientes con CCAi muy seleccionados, en centros
de referencia y de acuerdo a estrictos protocolos clínicos.
Tratamiento endoscópico y radiológico
En el paciente con CCA, no se debe realizar un drenaje biliar
antes de hacer una correcta estadificación tumoral y determi-
nar su resecabilidad. El drenaje biliar previo a la cirugía se
colocará solo en casos de colangitis, ictericia sintomática
marcada, ictericia previa a quimioterapia neoadyuvante, en
paciente con desnutrición grave, insuficiencia renal o hepáti-
ca o en pacientes que deban recibir embolización portal28.
Las principales ventajas de un drenaje biliar son la mejora de
la ictericia, la prevención de colangitis y la prevención de la
toxicidad hepática de los fármacos quimioterápicos usados.
Pero también existen riesgos inherentes al drenaje como la
pancreatitis o la contaminación de un lugar estéril, el árbol
biliar. Por ello se debe valorar cada caso en el seno de grupos
multidisciplinares.
674 Medicine. 2020;13(12):666-77
Un drenaje paliativo puede estar indicado en pacientes
en los que la expectativa de supervivencia sea prolongada. Se
puede hacer por vía endoscópica (CPRE o EUS) técnica de
elección, por vía percutánea a través de colangiografía trans-
parietohepática cuando fracasa la anterior o en CCAp y por
vía quirúrgica, esta última con mayor coste. Se pueden utili-
zar prótesis plásticas o stents metálicos autoexpandibles, estos
últimos parece que con una más prolongada permeabilidad.
Terapias locorregionales
Un porcentaje importante de pacientes con CCA tienen la
enfermedad confinada al hígado y no son candidatos a ciru-
gía, bien por enfermedad localmente avanzada, por dificulta-
des técnicas, comorbilidades, cirrosis hepática de base des-
compensada o porque se trate ya de una recidiva. Cuando el
paciente no es candidato a cirugía solo va a ser candidato a
tratamientos locorregionales (TLR), evaluados fundamen-
talmente en el contexto del CCAi.
Existen muchas alternativas de TLR; sin embargo, no se
puede hacer ninguna recomendación por falta de evidencia
en la literatura, se necesitan estudios controlados para saber
cuál es la mejor opción del TLR y si es mejor la combinación
de TLR con tratamiento sistémico. En este escenario se re-
comienda valorar siempre a estos pacientes en el seno de
grupos multidisciplinares.
Radioterapia externa
No ha demostrado un papel claro y, por ello, no hay consen-
so en su recomendación. No existen estudios controlados y
solo en algunas series retrospectivas demuestra algunas ven-
tajas paliativas con reducción de la carga tumoral y anecdó-
ticos beneficios en la supervivencia. La RT externa demues-
tra beneficio en la supervivencia en adyuvancia en pacientes
resecados especialmente con margen positivos, ganglios po-
sitivos en el CCAi y CCAp y en el CCAp no candidato a
cirugía ni TH22. La SBRT (radioterapia corporal estereotác-
tica) tras la quimioterapia mejora la supervivencia libre de
progresión y el control local, por lo que podría ser conside-
rada en el futuro como terapia adyuvante, pero se requieren
más estudios.
Terapias intraarteriales
Se han usado en el CCAi. Aunque el CCAi no se ve hipervas-
cular en la TC o en la RM, en la angiografía suele detectarse
bien. En cuanto al uso de la quimioembolización existe poca
evidencia en la literatura y no existen estudios controlados.
El análisis de lo publicado es complejo, pues pocos estudios
son prospectivos o comparativos, la mayoría con pocos pa-
cientes y experiencias de un solo centro. Además, existe una
gran heterogeneidad en cuanto a los pacientes, así como los
tratamientos aplicados a través de los estudios, que limita la
interpretación de los resultados.
La evidencia disponible claramente indica alguna activi-
dad de las terapias intraarteriales en el CCAi, al menos en
términos de tasa de respuesta, lo que justifica que muchas
sociedades científicas admitan su papel en el CCA tanto en
primera línea como en pacientes refractarios a la quimiote-

rapia. Se ha visto que el beneficio en la supervivencia puede
ser mayor combinado con una quimioterapia sistémica se-
cuencial.
Debido al pobre pronóstico y las escasas alternativas de
tratamiento sistémico en los últimos años, la radioemboliza-
ción (TARE) con itrio-90 ha cobrado un gran auge en el
tratamiento del CCAi en pacientes seleccionados. Se han
publicado diferentes series de TARE en el tratamiento del
CCAi, con cifras de supervivencia comparables a las logradas
con la terapia sistémica, con un perfil de seguridad adecuado,
algo peor cuando se combina TARE y terapia sistémica29. Se
han comunicado casos incluso de downstaging con TARE en
pacientes no resecables inicialmente. Por tanto, la TARE
puede representar una nueva opción terapéutica en el futuro.
Actualmente hay ensayos clínicos en marcha que definirán
mejor el papel de la TARE en estos pacientes.
Termoablación percutánea
Ya sea por radiofrecuencia (RF) o microondas (MW) es una
alternativa de tratamiento recomendada en otros tumores
hepáticos en las guías de práctica clínica en pacientes con
tumores pequeños, estadios muy precoces que no han podi-
do ser candidatos a resección quirúrgica. En el CCA, toda la
experiencia es retrospectiva y no hay estudios aleatorizados.
Se han utilizado distintos procedimientos de ablación, pero
la RF es el más frecuente, seguido de las MW. Se ha utiliza-
do la ablación percutánea por RF en el tratamiento del CCAi
tanto inicial como en la recidiva. En un reciente metaanálisis
que incluye 7 estudios, con un total de 84 pacientes, las cifras
de supervivencia comunicadas a los 1, 3 y 5 años son de 82,
47 y 24%, con una baja tasa de complicaciones, menor de un
4%30. Parece por tanto que la RF tiene beneficio en la super-
vivencia comparado con otros tratamientos paliativos30. De
acuerdo con ello, la ablación percutánea por RF puede estar
indicada en pacientes muy seleccionados con tumores únicos
y de pequeño tamaño (menores de 3 cm) no candidatos a
cirugía. La ablación por RF intraductal se ha demostrado
como un tratamiento seguro y posible en el CCA extrahepá-
tico31, así como una forma segura de mejorar la permeabili-
dad de los stent biliares.
A pesar de los prometedores resultados de muy diferentes
tipos de TLR, no existe una evidencia robusta sobre su bene-
ficio y, por ello, se necesitan más estudios que apoyen su uso.
Terapia adyuvante
La base racional para la adyuvancia es el tratamiento de la
enfermedad micrometastásica y, con ello, una mejoría en
la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia glo-
bal. En los tumores del tracto biliar, son altas las tasas de re-
currencia o metástasis a distancia en los pacientes sometidos
a cirugía. Los estudios que han evaluado la adyuvancia, con
diferentes regímenes de quimioterapia o quimioterapia com-
binada con RT o RT sola, han arrojado resultados dispares en
cuanto al beneficio en términos de supervivencia global.
El estudio BILCAP que no consiguió el objetivo princi-
pal en el análisis por intención de tratamiento, sí consigue
beneficio en la supervivencia en un análisis de sensibilidad
COLANGIOCARCINOMA
ajustando por estatus N32. Esto, junto con la diferencia nu-
mérica en las cifras de supervivencia (mediana 51 meses fren-
te a 36 meses; hazard ratio —HR— 0,81, intervalo de con-
fianza —IC— 95%: 0,63-1,06), ha hecho que muchos
clínicos adopten capecitabina como estándar de tratamiento
en adyuvancia.
Un metaanálisis reciente que incluye 20 estudios publi-
cados, con más de 6 000 pacientes, sobre el beneficio de la
terapia adyuvante en los tumores del tracto biliar, sugiere
que los pacientes con más alto riesgo, ganglios positivos o
margen afecto parecen tener claramente beneficio con las
estrategias de adyuvancia. Se observa una mejoría significati-
va en la supervivencia global en los pacientes con ganglios
positivos con cualquiera de las modalidades de adyuvancia
(odds ratio —OR— = 0,49; IC 95%: 0,30-0,80), y resultados
similares en los pacientes con margen positivo (OR = 0,36;
IC 95%: 0,19-0,68). La RT parece solo beneficiar a los pa-
cientes con margen positivo, mientras que existe una tenden-
cia a empeorar la supervivencia en los pacientes con cirugía
R0. Sin embargo, la calidad de los estudios incluidos y la
heterogeneidad de los datos hacen que dicha hipótesis re-
quiera una validación que posiblemente resuelvan los ensa-
yos clínicos actualmente en marcha33.
A la espera de una evidencia más robusta, parece que
existe beneficio de la terapia adyuvante en pacientes someti-
dos a resección quirúrgica con criterios de mal pronóstico,
ganglios positivos o margen afecto, pero no está clara la me-
jor modalidad de tratamiento adyuvante en este escenario ni
el beneficio de la adyuvancia en pacientes de bajo riesgo
(ganglios negativos y R0).
Tratamiento sistémico
Quimioterapia sistémica
Dos tercios de los pacientes diagnosticados de CCA están en
estadios avanzados en el momento del diagnóstico y la gran
mayoría de los operados presentan recidiva local o a distancia.
En los pacientes con enfermedad tumoral localmente
avanzada o enfermedad metastásica y adecuado performans
status (PS), el tratamiento de elección es la quimioterapia sis-
témica. El único tratamiento con un nivel de evidencia 1 es
la combinación de gemcitabina y cisplatino en primera línea,
ofreciendo una mediana de supervivencia de aproximada-
mente un año y no habiéndose establecido ninguna pauta de
quimioterapia en segunda línea. Esta evidencia procede
de dos ensayos clínicos34,35 y un metaanálisis36 en los que se
incluyeron CCAi, CCAp y CCAd, pero la magnitud del be-
neficio en la supervivencia fue consistente en todos los sub-
grupos anatómicos34. Tras este ensayo clínico, se han evalua-
do otros agentes quimioterápicos o incluso la adicción de un
tercero a la combinación previa, pero todavía no se han ob-
tenido resultados relevantes.
En pacientes con deterioro de función renal oxaliplatino
puede sustituir a cisplatino. En un estudio fase II de
GEMOX, la mediana de supervivencia fue de 15,4 meses en
el subgrupo de pacientes con buen PS y adecuada función
hepática37. En pacientes con peor PS (PS 2), gemcitabina en
monoterapia puede ser una opción36.
Medicine. 2020;13(12):666-77 675
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII)
En muchos pacientes con hepatopatía de base cuando la
enfermedad oncológica es extensa y con enfermedad metas-
tásica, la posibilidad de acceder a la quimioterapia va a estar
limitada y en muchas ocasiones contraindicada de inicio.
Los resultados de la quimioterapia en el CCA son pobres
y más allá de esta primera línea su papel está muy cuestiona-
do. El rápido deterioro de la situación clínica del paciente
con la progresión, en muchas ocasiones impide el acceder a
una segunda línea y no existen en la actualidad estudios alea-
torizados en segunda línea con resultados positivos.
Las cifras tan pobres de supervivencia y la intención pa-
liativa han hecho, si cabe, más necesaria la adición de facto-
res para la selección del tratamiento, lo que pone en eviden-
cia la necesidad de buscar biomarcadores moleculares.
Otros tratamientos sistémicos
El rápido avance en los esfuerzos por una medicina de preci-
sión ha permitido descubrir el escenario mutacional subya-
cente en el CCA, permitiendo orientar terapias moleculares
en pacientes seleccionados en muy diferentes ensayos clíni-
cos.
La vía de señalización FGF (factores de crecimiento de
fibroblastos) regula la proliferación celular, la migración y la
angiogénesis. Alteraciones en los genes de los receptores de
los FGF (FGFR) pueden promover una activación aberrante
de esta vía de señalización FGF, promoviendo la carcinogé-
nesis38. Las fusiones y traslocaciones FGFR constituyen mu-
taciones driver en el CCA presentes en el 13-17% de los
CCAi, especialmente la fusión FGFR2. También se han des-
crito mutaciones en los genes isocitrate dehidrogenasa (IDH)
IDH1 e IDH2, presentes en el 20% de los CCAi, por lo que
constituyen otra diana terapéutica en el tratamiento de los
tumores del árbol biliar. Los resultados preliminares de
los ensayos clínicos que exploran las alteraciones IDH y
FGFR2 han destacado su prometedor potencial como alter-
nativas terapéuticas en el CCA.
Otros agentes diana en diferentes estadios de desarrollo
clínico están siendo testados como inhibidores EGFR (Epi-
dermal Grow factor receptor), inhibidores de receptores multi-
quinasa (inhibidores FGFR, MEK y BRAF).
Debido a la importancia de la angiogénesis en el desarro-
llo del CCA y basándose en datos de estudios preclínicos, la
actividad de muchos tratamientos antiangiogénicos con anti-
cuerpos monoclonales (bevacizumab y ramucirumab) y con
inhibidores multiquinasa (sorafenib, vandetanib, cabozanti-
nib y regorafenib) están siendo explorados solos o en asocia-
ción con quimioterapia y/o fármacos anti-EGFR en múlti-
ples ensayos, con resultados controvertidos posiblemente
debido al desconocimiento de los mecanismos de resistencia
y la falta de selección molecular.
A medida que vamos aprendiendo acerca del valor pro-
nóstico y la historia natural de los diferentes grupos de CCA
de acuerdo con su perfil molecular, se hace más necesario
diseñar estudios en población seleccionada de acuerdo con
su perfil molecular. Es necesario poder identificar a aquellos
subgrupos de pacientes con hiperactivación de vías de seña-
lización proangiogénicas o con específicas aberraciones que
permitan definir grupos de pacientes con CCA que se pue-
den beneficiar de ciertas combinaciones de agentes diana.
676 Medicine. 2020;13(12):666-77
Cuando seamos capaces de integrar la caracterización mole-
cular con cada una de las terapias diana, conseguiremos el
objetivo de la medicina de precisión en los pacientes con
CCA.
Inmunoterapia
El CCA se relaciona con situaciones de inflamación crónica
e infecciones virales, por lo que parece razonable pensar que
pueda existir algún papel de los agentes inmunomoduladores
en este tipo de neoplasia.
Se han ensayado vacunas sin gran éxito, terapia celular
adoptiva en series de pocos casos con resultados prometedo-
res y actualmente los inhibidores de check point inmunológi-
cos (ICPI) son los que tienen un desarrollo clínico mayor.
Fundamentalmente anti-PD1 y anti-CTLA4, inhibidores de
la respuesta inflamatoria local contra las células tumorales,
están siendo evaluados actualmente en múltiples ensayos clí-
nicos, en monoterapia o en combinaciones múltiples.
Además, se ha demostrado que ciertas aberraciones gené-
ticas se han asociado a la probabilidad de respuesta a los
ICPI, lo cual podría relacionarse con la presencia de neoan-
tígenos capaces de estimular una respuesta inmune celular T.
Un ejemplo es la deficiencia de tumor DNA mismatch repair
(MMR) y/o la inestabilidad de microsatélites (IMS), cuya
presencia está asociada a una alta tasa y durabilidad de la res-
puesta al tratamiento con ICPI en múltiples tipos de tumo-
res39,40. En este sentido, la IMS está presente en un 3% de los
CCA, pudiendo justificar el uso de terapias anti-PD1 en él.
Por otra parte, el CCA asociado a una infección viral cró-
nica o inflamación crónica como en la CEP podría represen-
tar el subgrupo de pacientes con CCA con carga mutacional
y de neoantígenos elevada, que podrían condicionar un ma-
yor beneficio del tratamiento con ICPI. Además, existen in-
dicios preclínicos que soportan la evidencia de que existe
correlación entre la infiltración tumoral por células inmunes
y un mejor pronóstico en el CCA, otra razón más para explo-
rar los ICPI en esta enfermedad41. Las estrategias que están
actualmente evaluándose son combinaciones de ICPI con
otros ICPI, con quimioterapias, con vacunas y con agentes
diana.
Conclusiones
Los CCA suponen un grupo heterogéneo de neoplasias de
diferentes localizaciones, con una gran heterogeneidad inter-
e intratumoral y una incidencia creciente. En el pasado se han
clasificado de acuerdo con la localización anatómica, sus alte-
raciones genéticas, la histología, sus factores de riesgo y el
perfil molecular. De acuerdo con este perfil molecular, se han
descrito diferentes subtipos que pueden ser útiles en el diseño
de ensayos clínicos con terapias diana específicas para cada
subtipo. En espera de estos resultados, la cirugía con resec-
ción completa del tumor y el TH en casos muy seleccionados
son la única terapia curativa en el CCA, aplicable en una mi-
noría de pacientes dado el diagnóstico tardío en la mayoría de
los casos. Una aproximación diagnóstica y terapéutica perso-
nalizada de estos pacientes debe realizarse en el seno de gru-
pos multidisciplinares en centros con gran experiencia.

Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pa-
cientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
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✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
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