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Evaluación experimental del potencial adictivo

en animales
X. Codony
Descubrimiento Biológico, Farmacología Conductual, Esteve I+D, Barcelona.

Introducción
social para modular los efectos de diversas dro-
Los modelos animales de adicción incluyen to- gas sobre el individuo experimental ha sido des-
dos aquellos procedimientos que permiten obte- crita desde hace tiempo1,2. Recientemente se ha
ner alguna información acerca de los procesos demostrado, utilizando el modelo de AA intrave-
básicos implicados en el abuso y dependencia a nosa (AAIV) en monos, que la cocaína tiene ma-
sustancias, tanto a nivel conductual como far- yor eficacia como reforzador en los individuos su-
macológico o fisiológico. El desarrollo de nuevas bordinados que en los dominantes3.
moléculas para su uso terapéutico implica siem- Estos aspectos, junto con otras consideracio-
pre un balance entre los beneficios que reporta y nes del máximo interés, como las diferencias
los efectos indeseables que, en mayor o menor sexuales4, las diferencias genéticas no ligadas al
grado, puedan llevar asociados. Para las molé- sexo, que pueden explicar la diferente suscepti-
culas destinadas al tratamiento de patologías del bilidad de los individuos a los efectos de las dro-
sistema nervioso central, un punto particular- gas5-7, las influencias ambientales en el resulta-
mente relevante a descartar es la posible capaci- do final de un determinado procedimiento8,9, o el
dad para inducir fenómenos de adicción o de- papel de los ritmos circadianos10 no serán abor-
pendencia. Por tanto, una de las aplicaciones dados en este artículo, en el que presentaremos
más importantes de estos modelos es la de servir una breve revisión de los principales métodos uti-
como filtro con el cual discriminar entre diferen- lizados para evaluar el potencial adictivo en ani-
tes entidades químicas y ayudar a seleccionar la males de experimentación.
molécula más adecuada para su desarrollo y
eventual utilización terapéutica. Esta aproxima-
Criterios para la validación
ción condiciona y limita el tipo de modelo y pro-
de los modelos animales
cedimiento a utilizar, así como las variables a
considerar. Normalmente la primera fase de la Las categorías más ampliamente usadas para
evaluación del potencial adictivo de una nueva validar los modelos animales dentro de la psico-
sustancia se realiza en animales libres de todo farmacología son la validez predictiva, la validez
tratamiento y estabulados en condiciones están- de constructo, la validez etiológica, la validez de
dar. Por tanto, factores que podrían condicionar convergencia/discriminación y la validez de apa-
la capacidad adictiva como posibles adicciones riencia11. Brevemente, un modelo tiene validez
previas o paralelas, como es habitual con el alco- predictiva en la medida en que es capaz de su-
hol o el tabaco, situaciones tales como el estrés o gerir lo que sucederá en el humano a partir de las
las relaciones interpersonales y el entorno social, observaciones realizadas con el modelo. Ello im-
no se tienen en cuenta. Así, por ejemplo, si en un plica que se ha de tener la capacidad clínica para
estudio de autoadministración (AA) se sustituye tener observaciones comparables. La validez de
la cocaína por una sustancia con menor potencia constructo hace referencia al grado de precisión
reforzante, ésta no será capaz de mantener la con que el modelo mide aquello para lo que ha
respuesta y, por tanto, concluirse, erróneamen- sido diseñado. La validez etiológica, como su
te, que no tiene potencial adictivo. Diferentes ti- nombre indica, hace referencia al grado de simi-
pos de estrés, físico, social o emocional, pueden litud de la etiología del fenómeno estudiado en el
facilitar la adquisición o aumentar la AA de diver- animal y en el humano. Dado el conocimiento,
sas drogas tanto en roedores como en primates con demasiada frecuencia escaso, que se tiene
no humanos. Así mismo, la capacidad del grupo de las patologías psiquiátricas, parece claro que

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ASPECTOS BÁSICOS Y CLÍNICOS SOBRE LA NEUROBIOLOGÍA DE LA ADICCIÓN

no se puede ser muy exigente con un determi- con algunas excepciones. Recientemente, se ha
nado modelo en este punto. El auge y las posibi- demostrado cómo la dopamina ejerce una papel
lidades que la genética está aportando con la relevante en la respuesta de Drosophila a cocaí-
proteogenómica o con la generación de mutan- na, nicotina o etanol, proponiéndose a dicho su-
tes o animales transgénicos pueden dar más re- jeto experimental como un buen modelo para el
levancia a este tipo de validación. Un modelo tie- estudio de las respuestas conductuales promovi-
ne validez de convergencia cuando los resultados das por las drogas de abuso14. Finalmente, otras
correlacionan con los obtenidos en otros mode- ventajas a tener en cuenta son las poblaciones
los que miden el mismo “constructo”. Contraria- manipulables y el tiempo entre generaciones
mente, un modelo tendrá validez discriminante (para una revisión consúltese Wolf FW y Heber-
cuando sea capaz de medir aspectos diferentes lein U15).
a los medidos por otros. Finalmente, la validez de Dentro de los vertebrados se utilizan muchas
apariencia hace referencia al grado de semejan- especies, incluyendo peces (p. ej., Danio rerio),
za entre la conducta del animal y los síntomas es- palomas, perros, gatos, cerdos y diversos prima-
pecíficos que se dan en el humano. Si bien los tes no humanos (p. ej., Macaca sp., Saimiri sciu-
demás criterios de validez tienen valor heurístico, reus, Papio sp., Cercopithecus aethiops). Sin em-
los criterios necesarios y suficientes para la vali- bargo, los roedores, rata y ratón, son sin duda las
dación de los modelos animales en el ámbito que especies más utilizadas, con una creciente im-
nos ocupa se reducen a dos: su fiabilidad y su portancia del ratón por la irrupción de los ratones
capacidad predictiva12. Fiabilidad se refiere a la knockout. En este punto cabe mencionar las pre-
consistencia y estabilidad con que las variables cauciones a tomar con dichos ratones en cuanto
pueden ser observadas, tanto las independientes a procesos tales como la compensación que la
como las dependientes. En este punto cabe ausencia de un determinado gen puede ejercer
mencionar que, con demasiada frecuencia, se durante el desarrollo en otros sistemas, las dife-
insiste en la consistencia de los datos, infravalo- rencias debidas al fondo genético sobre el cual
rando la variabilidad, incluso considerándola estudiamos a un gen particular o la importancia
como un error, cuando a veces, precisamente la de discriminar una determinada característica fe-
variabilidad es “el fenómeno”. El tema de la vali- notípica de otros efectos que puedan afectar
dez de un modelo hace referencia, en definitiva, inespecíficamente dicha característica16,17.
a las bases del método científico y un análisis de-
tallado de los modelos que vamos a discutir es-
Modelos animales del potencial adictivo
capa a las pretensiones de este artículo.
Los modelos que se van a discutir van desti-
nados a poner de relieve la capacidad reforzante
Sujeto experimental
positiva de la sustancia estudiada. Sin embargo,
La diversidad de sujetos experimentales utili- bajo otras circunstancias los mismos modelos
zados en el estudio de los mecanismos implica- pueden servir para evaluar las propiedades de di-
dos en los procesos de adicción es muy amplia. chas sustancias para actuar como reforzadores
Se han utilizado invertebrados como el nemáto- negativos cuando se produce la retirada de éstas.
do Caenorhabditis elegans, el molusco Aplysia La mayoría de los signos físicos asociados con la
californica o el insecto Drosophila melanogaster. retirada de una sustancia adictiva pueden ser fá-
En el estudio de la adicción a sustancias, las es- cilmente cuantificados. Sin embargo, la medición
pecies de invertebrados que han recibido más del estado motivacional, mediante la aplicación
atención han sido D. melanogaster y C. elegans. de las técnicas operantes, ha demostrado ser
Estas especies tienen la ventaja de la simplicidad más sensible en la valoración de los efectos de la
(p. ej., unas 300.000 neuronas en Drosophila y abstinencia (para una revisión consúltese Koob
302 neuronas en C. elegans) y una genética pro- GF12).
fusamente caracterizada. Las moscas tienen ca-
pacidad para tomar decisiones ante señales vi-
Autoadministración
suales contradictorias, y pueden generalizar entre
señales relacionadas13, lo cual permite atribuirles Utilizando las técnicas de condicionamiento
unas capacidades superiores a las que habitual- operante definidas por Skinner, si la infusión de
mente estamos dispuestos a otorgarles. Estas es- una sustancia en contingencia con una determi-
pecies disponen de casi todos los neurotransmi- nado conducta (p. ej., apretar una palanca) in-
sores, receptores, canales y sistemas de trans- crementa la probabilidad de que se vuelva a pro-
ducción de señales que actúan en vertebrados, ducir la conducta que condujo a la obtención de

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EVALUACIÓN EXPERIMENTAL DEL POTENCIAL ADICTIVO EN ANIMALES

la infusión, la sustancia puede ser considerada de ayudar en la identificación de dichas zonas


como un estímulo reforzante positivo, y, por tan- necesarias.
to, estudiada como cualquier otro reforzador po-
sitivo, como el agua o la comida. Es sin duda uno Autoadministración intravenosa. En el modelo
de los modelos más utilizados para el estudio de de AAIV, al sujeto experimental se le implanta,
los procesos neurobiológicos implicados en la habitualmente en la yugular, un catéter a través
adicción. El método de AA más habitual es por del cual el animal puede administrarse la sustan-
vía intravenosa, pero también se han utilizado cia a estudiar. El catéter se hace pasar subcutá-
otras rutas de administración, como la oral, la in- neamente hasta la zona dorsal interescapular o
tracraneal y, en menor grado, la intragástrica. hacia la cabeza, donde se fija y se hace accesi-
ble, y se conecta a una bomba de infusión. Aun-
Autoadministración oral. Este método tiene como que los estudios iniciales se hicieron en mono, la
principales ventajas que no requiere preparación mayor parte de los estudios se han realizado en
quirúrgica de los sujetos ni aparatos especiales. rata. El avance de la manipulación genética y la
Existen dos aproximaciones, una se basa simple- irrupción de los ratones knockout ha llevado a mu-
mente en la libre elección de la botella de la cual chos laboratorios a adaptar el modelo a esta es-
se bebe. A partir de esta configuración básica, se pecie. Como en todos los procedimientos de con-
han desarrollado diversas variantes18. En general, ducta operante, si el sujeto experimental tiene un
estos procedimientos experimentales puede man- buen nivel de actividad, el aprendizaje de la res-
tenerse por largos periodos de tiempo y el núme- puesta puede producirse al azar, pero general-
ro de animales utilizados puede ser muy elevado. mente, para que el animal empiece a responder,
La otra aproximación implica el uso de programas debe realizarse una primera administración (pri-
de condicionamiento operante, el entrenamiento ming) por parte del experimentador. Si quiere evi-
del sujeto experimental a realizar una respuesta tarse esta primera administración no contingen-
para obtener el reforzador. La AA oral se utiliza, te puede aumentarse la motivación mediante un
sobre todo, para estudiar la adicción a etanol. Li- cierto grado de privación de comida, poniendo
mitaciones debidas a solubilidad, estabilidad, comida en las palancas u otros sistemas. La ma-
gusto o cantidad de sustancia necesaria han res- yoría de las drogas de abuso han demostrado ca-
tringido su uso para otras drogas o nuevas sus- pacidad de inducir AAIV en una especie u otra.
tancias. Algunas sustancias, como por ejemplo el ∆9-te-
trahidrocannabinol (THC), pueden requerir de
Autoadministración intracraneal. La AA intra- condiciones especiales para mantener su AAIV19.
craneal permite diseccionar la localización ana- Existen en la literatura múltiples variantes experi-
tómica de las áreas cerebrales responsables de mentales y aplicaciones de este procedimiento
la acción reforzante de una sustancia. La posibi- donde se analiza el potencial adictivo de nuevas
lidad de coadministrar antagonistas selectivos moléculas, la capacidad de antagonizar el efecto
permite, además, analizar la implicación de los de diferentes drogas o la interacción de diferen-
diferentes sistemas de neurotransmisión. Re- tes sistemas de neurotransmisión20-23.
cientemente, utilizando esta técnica en rata, se Los problemas asociados a este modelo son
ha podido discriminar en qué zona del núcleo ac- varios. Algunos son de orden puramente técnico,
cumbens ejerce su efecto reforzante la cocaína19. como las dificultades para mantener el catéter
En este mismo estudio, la coadministración del operativo y los cuidados necesarios para evitar
antagonista D2/D3 sulpirida bloqueó el efecto de posibles infecciones o el tiempo necesario para
la cocaína. Sin embargo, la demostración de un obtener un nivel estable de respuesta. Otros pro-
efecto reforzante tras la administración de una blemas que se dan en los experimentos de susti-
sustancia en una localización específica, o su tución, particularmente cuando hablamos de la
bloqueo con antagonistas selectivos, sólo indica evaluación del potencial reforzante de una nue-
que esa zona o sistema de neurotransmisión son va sustancia, pueden ser: a) las posibles interac-
suficientes para inducir reforzamiento, pero no ciones entre la droga utilizada para obtener el pa-
nos indica que esa zona/sistema sean necesarios trón estable de respuesta y la nueva sustancia a
para el efecto reforzante de una sustancia admi- estudiar, y b) una capacidad reforzante menor a
nistrada sistémicamente. Puede suceder que la de la droga sustituida que sea incapaz de man-
existan diversas zonas cerebrales cuya activación tener la respuesta. En la evaluación directa de
sea suficiente para reforzar la conducta. Los es- una nueva sustancia nos podemos encontrar
tudios de administración intravenosa juntamente con: a) la posible interferencia con los procesos
con el bloqueo selectivo en zonas discretas pue- de aprendizaje; b) una sustancia puede necesi-

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ASPECTOS BÁSICOS Y CLÍNICOS SOBRE LA NEUROBIOLOGÍA DE LA ADICCIÓN

tar de periodos de exposición considerables para de programas de segundo orden en los que el re-
manifestar su capacidad reforzante, y c) la sus- forzador primario no desaparece, pero para su
tancia puede tener potencial adictivo sólo bajo obtención el sistema requiere que el animal res-
determinadas circunstancias. Sin embargo, jun- ponda para obtener diversos EC. Posteriormente,
to a una elevada validez de apariencia, este mo- estos programas se adaptaron a los paradigmas
delo ha demostrado una alta concordancia entre de AA. Estos programas permiten analizar la con-
la capacidad de una sustancia para mantener ducta del animal antes de la obtención de la pri-
AAIV en animales y su potencial adictivo en hu- mera dosis de droga (drug-seeking) y tras la ob-
manos. tención de la droga (drug-taking), pudiéndose
analizar ambas conductas y su modulación am-
biental o farmacológica por separado (para una
Programas de reforzamiento
revisión consúltese Everitt BJ y Robbins TW24;
Como ya se ha comentado, los principios del Schindler CW et al25).
condicionamiento operante pueden ser aplicados
directamente en los estudios de AA. Por tanto, los
Autoestimulación intracraneal
resultados obtenidos dependen del programa de
reforzamiento utilizado, tal y como sucede con La estimulación eléctrica con microelectrodos
otros reforzadores más convencionales. La elec- de ciertas zonas cerebrales tiene efecto reforzan-
ción de un determinado programa estará en fun- te. Los animales de experimentación aprenden
ción del objetivo o proceso a estudiar. rápidamente la respuesta que conduce a la au-
toestimulación. Se postula que con esta inter-
Programas simples. Estos programas requieren vención experimental se puede actuar directa-
un número determinado de respuestas para obte- mente sobre los circuitos neuronales que se
ner la infusión de la sustancia. Son el punto de activan de forma natural con los reforzadores na-
partida de los demás programas de reforzamiento turales (agua, comida, sexo, etc.). Las sustancias
y aportan como resultado básico la capacidad o no con potencial adictivo disminuyen el umbral ne-
de mantener un patrón estable de respuesta. cesario de autoestimulación intracraneal para
mantener el nivel de respuesta. Es decir, la fre-
Programas múltiples. En estos experimentos dos cuencia y el número de respuestas necesarias
programas de reforzamiento para dos reforzado- para que la estimulación mantenga el nivel de
res distintos se suceden alternativamente en una respuesta disminuye si la sustancia administrada
misma sesión. Con ello se intenta evaluar el efec- tiene capacidad reforzante.
to específico de una manipulación experimental
sobre un reforzador determinado, así como el
Estudios de discriminación
efecto del patrón de respuesta de un reforzador
sobre el otro y viceversa. La hipótesis de trabajo en estos estudios es
que cuando una sustancia es capaz de inducir
Programas de razón progresivos. Estos progra- discriminación lo hace mediante los mismos
mas se han utilizado para evaluar la eficacia re- mecanismos que inducen los efectos “subjec-
forzadora de la sustancia autoadministrada, tivos” en humanos. Aunque existen múltiples
mediante el incremento del número de res- variantes, los estudios de discriminación im-
puestas necesarias para obtener el reforzador y plican el entrenamiento de los animales en la
determinando la razón de respuesta a partir de realización de una respuesta operante a fin de
la cual el animal deja de responder (breaking obtener una recompensa cuando han sido tra-
point). tados con la sustancia a estudiar, y deben rea-
lizar otra respuesta cuando han sido tratados
Programas de segundo orden. En el condicio- con vehículo. El animal debe discriminar cuál
namiento clásico, un estímulo condicionado (EC) es su estado interno, tras una administración u
puede actuar como un reforzador, incrementan- otra, a fin de elegir la respuesta correcta. Una
do las conductas que conducen a la presentación vez establecida la discriminación, sustancias
del estímulo. Para ello precisa de una historia pre- con capacidad para inducir los mismos efectos
via con un reforzador primario. Los primeros es- internos llevarán al sujeto experimental a efec-
tudios para evaluar la capacidad de un EC para tuar la misma respuesta 26 . Se dice entonces
actuar como reforzador implicaban la extinción que las nuevas sustancias “generalizan” para la
del reforzador primario, con lo que los resultados droga inicialmente administrada. Con este pro-
eran débiles y breves. Ello condujo al desarrollo tocolo, los estudios de discriminación son una

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EVALUACIÓN EXPERIMENTAL DEL POTENCIAL ADICTIVO EN ANIMALES

buena herramienta para identificar la relativa si- Conclusiones


militud de los efectos discriminantes y un indi-
cador del potencial adictivo. La capacidad de Los modelos animales pueden aportar una in-
discriminar los efectos de una sustancia per se, formación valiosa en la investigación de la adic-
no por generalización respecto a una droga co- ción y la dependencia a sustancias químicas,
nocida, no indica que esa sustancia tenga po- aunque ninguno de los modelos utilizados sea
tencial adictivo en humanos. Fármacos como capaz de cumplir todos los criterios de validez
los neurolépticos o los antihistamínicos pueden exigibles a un modelo animal. Esta carencia se
ser discriminados en estudios animales y no debe, principalmente, y por ello insalvable, a la
son drogas de abuso. distancia existente entre el sistema nervioso hu-
mano y el de los animales utilizados, pero tam-
bién se debe a la falta de conocimiento de los
Preferencia condicionada de lugar
procesos neurobiológicos que sustentan la con-
El modelo de preferencia condicionada de lu- ducta adictiva y la dependencia.
gar (conocida como CPP, en inglés) se basa en Los modelos disponibles tienen un alto grado
la asociación espacial y temporal entre el efecto de fiabilidad y los resultados son reproducibles
reforzante de la sustancia administrada y los es- con diferentes especies, laboratorios y sustan-
tímulos ambientales presentes cuando se está cias. Sin embargo, la validez predictiva, aunque
produciendo el efecto reforzante, siguiendo los bien establecida cuando los resultados indican
principios del condicionamiento Pavloviano. capacidad reforzante de la sustancia estudiada,
Conceptualmente, el modelo tiene similitud con es más limitada cuando los resultados son nega-
la situación en humanos, donde la probabilidad tivos, debido a la multiplicidad de factores que
de recaída aumenta al volver al entorno donde se pueden afectar al potencial adictivo de una sus-
consumió la droga. El aparato básico de CPP tancia.
consiste en una caja experimental con dos com-
partimientos conectados directamente a través
BIBLIOGRAFÍA
de una puerta o mediante un tercer comparti-
miento. Los dos compartimientos difieren en di- 1. Crowley TJ, Stynes AJ, Hydinger M, Kaufman IC.
versos aspectos (suelo, color, olor, iluminación, Ethanol, methamphetamine, pentobarbital, morp-
o incluso la forma de éstos), de manera que hine, and mokey social behavior. Arch Gen Psy-
sean suficientemente diferenciables por el ani- chiatry 1974; 31: 829-838.
mal. Se plantean entonces dos posibilidades: a) 2. Miczek KA, Gold LH. d-Amphetamine in squirrel
no balanceado, si el animal manifiesta preferen- monkeys of different social status: effects on social
and agonistic behavior, locomotion, and stereotypes.
cia por uno de los compartimientos, o b) balan-
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ceado, si le son indiferentes, por lo menos en 3. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan
cuanto al tiempo de permanencia se refiere, que JR, Prioleau O et al. Social dominance in monkeys:
es el parámetro principal que se contabiliza. En dopamine D2 receptors and cocaine self-adminis-
la versión más habitual, los compartimientos son tration. Nature Neurosci 2002; 5: 169-174.
equivalentes y lo que se pretende es que el efec- 4. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME. Biological basis of
to reforzante de la sustancia sea el único es- sex differences in drug abuse: preclinical and cli-
tímulo que haga permanecer al animal más nical studies. Psychopharmacology (Berl) 2002;
tiempo en el compartimiento donde la ha recibi- 164: 121-137.
do. Una descripción detallada de las múltiples 5. Crabbe JC, Phillips TJ. Genetics of alcohol and
variantes está más allá del objetivo de este ar- other abused drugs. Drug Alcohol Depend 1998;
tículo (para una revisión consúltese Tzschentke 51: 61-71.
TM27). En cualquier caso, la capacidad de indu- 6. Nestler EJ. Genes and Addiction. Nat Genet 2000;
cir CPP ha sido demostrada para muchas drogas. 26(3): 27-281.
En el caso del THC, que inicialmente mostraba 7. Nestler EJ, Landsman D. Learning about addiction
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aversión condicionada de lugar, la preexposición
8. Crabbe JC, Wahlsten D, Dudek BC. Genetics of
a cannabinoides antes del condicionamiento Mouse behaviour: Interactions with laboratory envi-
comportó CPP28. Por otra parte, y añadiendo va- ronment. Science 1999; 284: 1670-1672.
lor al modelo, sustancias consideradas aversivas 9. Wahlsten D, Metten P, Phillips TJ, Boehm II SL,
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DISCUSIÓN
R. MALDONADO: Estoy totalmente de acuerdo con búsqueda de la droga. Por tanto, estos resulta-
la existencia de falsos negativos, pero creo que dos muestran la posibilidad de falsos positivos.
falsos positivos también pueden existir. Ahora X. CODONY: La validez predictiva se basa en los re-
se están intentando poner a punto modelos de sultados positivos obtenidos con las drogas de
búsqueda de sensación, con lo cual lo único abuso conocidas. Por tanto, entra dentro de lo
que utilizan es el estímulo condicionado, la luz, posible que nuevas moléculas den resultados
ruido, lo que sea. Y se consigue también un positivos en los modelos animales y no tengan
comportamiento instrumental perfectamente capacidad adictiva en humanos. Sin embargo,
constante para simplemente una búsqueda de la obtención de resultados positivos en diferen-
sensación que coincide con los mismos es- tes modelos animales lo hacen bastante menos
tímulos condicionados que utilizamos para la probable.

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