FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

La epilepsia es una enfermedad muy frecuente cuyo tratamiento debemos

conocer ya que tendremos que seguirlo y tenerlo en cuenta en los pacientes sea
cual sea la especialidad que hagamos. En ocasiones se diagnostican epilepsias
cuando en realidad no lo son, de ahí la importancia de conocerlas.

Los objetivos de esta clase son:

-Aplicar los principios farmacológicos discutidos en clase, para poder

identificar y resolver los problemas clínicos relacionados con los fármacos
antiepilépticos.
-Conocer el tratamiento de las convulsiones febriles
-Conocer el tratamiento de las convulsiones tóxicas, el estado epiléptico
y las crisis aisladas.

Conceptos:

-Epilepsia: grupo de enfermedades neurológicas crónicas del SNC

caracterizadas por convulsiones recurrentes. Se considera que
una persona padece epilepsia cuando ha presentado dos o más
crisis epilépticas separadas entre sí más de 24 horas y que tiene
epilepsia activa cuando ha padecido una o más crisis en los
últimos 5 años.

-Convulsiones: son episodios no controlados súbitos y transitorios,

resultado de una disfunción cerebral, debida a descargas
anormales de células neuronales con cambios motores,
sensoriales y del comportamiento asociados.

Epidemiología:

Solo en USA hay más de 2.5 millones de epilépticos. Se han identificado más
de 40 formas distintas de epilepsia. Aproximadamente el 30% de los pacientes
responden bien al tratamiento con monoterapia y pueden abandonar el tratamiento
tras 2 a 5 años sin crisis, un 20% responde bien al tratamiento pero puede precisar
politerapia y suelen recidivar tras la suspensión del tratamiento.
 El tratamiento de la epilepsia es normalmente sintomático, los fármacos
evitan las convulsiones, pero en muchas ocasiones no van a realizar una profilaxis
efectiva ni van a curar la enfermedad.

A continuación hay una gráfica en la que se representa la incidencia de la

epilepsia frente a la edad, y vemos que es más frecuente en menores de 1año y en
mayores de 50años.

CAUSAS DE LAS CONVULSIONES AGUDAS

-Idiopáticas: constituye el 65% de las convulsiones febriles.

-Adquiridas:
traumatismos craneoencefálicos penetrantes con coma o sin él
encefalitis
fármacos; como la clozapina
traumatismos al nacer
retirada brusca de algunos antidepresivos
tumores
fiebre alta
hipoglucemia
acidosis o alcalosis extremas
hiponatremia
hipocalcemia
vasculares
degenerativas
herencia; un pequeño subgrupo es adquirida por herencia.
 Las convulsiones agudas causadas por meningitis se tratan con fármacos
antiepilépticos pero nunca o casi nunca desencadenan una epilepsia, a no ser que
desencadenen convulsiones crónicas.

Cuado las convulsiones son desencadenadas por tóxicos o fármacos el

tratamiento va encaminado a retirar dicho tóxico.

ione
s

El Cerebro

Canales Ionicos/Receptores

Lo que pongo hasta el siguiente título es a modo de repaso de las epilepsias,

lo he sacado de la comisión del año pasado pero no se dio en clase

La epilepsia se produce por una alteración en la transmisión del impulso

sináptico a través de los canales iónicos. Se afecta sobre todo la corteza motora.

La descarga paroxística de un foco epiléptico es consecuencia de un fracaso

en el equilibrio entre mecanismos de carácter excitador e inhibidor. Como sabemos,
las neuronas del SNC dan y reciben miles de aferencias tanto excitatorias como
inhibitorias que actúan por medio del glutamato y el GABA. Por tanto, se piensa que
el desequilibrio entre estos 2 neurotransmisores es la principal causa de la
epilepsia.
 Algunas de las alteraciones que encontramos en la epilepsia son:
-Alteración de los canales iónicos voltaje-dependientes
-Alteración de los canales iónicos receptor-dependientes
-Alteración de las concentraciones iónicas extracelulares
-Reclutamiento anormal de neuronas que forman circuitos de
descarga espontánea.

Parece que en el inicio y en la propagación de la descarga paroxística

intervienen:
-La capacidad de un grupo de neuronas para generar la descarga
-La capacidad del sistema excitador glutamatérgico, en especial de
los receptores NMDA, para amplificar la señal y propagarla
-La capacidad del sistema inhibidor GABAérgico para regular la
activación de los receptores NMDA, impedir la génesis de la descarga
y controlar su propagación intracerebral.

Cuando tiene lugar una descarga neuronal:

-El sistema inhibitorio GABAérgico no funciona
-El sistema excitador glutamatérgico se estimula mucho
-Se produce un reclutamiento anormal de neuronas.

CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS

Convulsiones parciales:
• Convulsión parcial simple
• Convulsión parcial compleja

Convulsiones generalizadas:
• Convulsiones tónico-clóniccas
• Ausencias
• Convulsiones tónicas
• Convulsiones atónicas
• Convulsiones clónicas y mioclónicas
• Espasmos infantiles
 En las convulsiones generalizadas están involucrados ambos hemisferios. El
lugar de la corteza cerebral donde tiene origen la convulsión es el que determina las
manifestaciones de las mismas. El 40% de todos los síndromes epilépticos
presentan este tipo de convulsiones.

TRATAMIENTO DE LAS CONVULSIONES

El tratamiento de esta entidad se puede abordar de varias formas:

1-Tratamiento no farmacológico: se trata de una serie de cuidados

básicos:
-Vida saludable
-Horas de sueño constante
-Nutrición adecuada, rica en vitaminas
-Evitar precipitantes como alcohol, exposisión solar, destellos de
luces
2-Farmacoterapia: es el tratamiento principal
3-Estimulación del nervio vago: en casos refractarios
4-Neurocirugía: hemisferectomía focal
5-Dieta cetogénica

Los objetivos de este tratamiento consisten en:

• Bloquear las descargas repetitivas neuronales anormales
• Bloquear la sincronización de las descargas
• Bloquear la propagación de las convulsiones
• Minimizar los efectos indeseables usando el tratamiento más sencillo
(muy importante este punto)
• La monoterapia se recomienda en la mayoría de los casos, ya que
tiene mejor pronóstico, pero siempre y cuando controle las
convulsiones, si esto no ocurre se pueden asociar 2 o más fármacos.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

1_ Inhibición de los canales de Na+ (que son voltaje-dependientes)

2_Inhibición de los canales de Ca+²
3_Facilitación de la transmisión GABAérgica ( nt inhibitorio). Estos
fármacos son barbitúricos y benzodiazepinas
 4_Inhibición de la transmisión Glutamatérgica (nt excitatorio por
excelencia).

No explicó más sobre estos 4 mecanismos de acción pero os voy a añadir lo

que pone en la comisión del año pasado con respecto a cada mecanismo porque
ayuda bastante a entenderlo. Los tres primeros grupos de fármacos son los más
efectivos

1_Se van a inhibir aquellos canales de Na+ pertenecientes a neuronas que

se encuentran despolarizadas, de modo que el bloqueo selectivo de estos canales
afecta más a los grupos de neuronas que se están descargando de forma
paroxística y menos a las de transmisión normal.

2_La entrada de calcio en la terminal facilita la liberación de

neurotransmisores y da lugar a la despolarización mantenida que se observa en los
focos marcapasos, al bloquear estos canales disminuirá esa despolarización. El
bloqueo es a dos niveles:
-Presináptico: inhibición de la liberación de neurotransmisor
-Postsináptico: se inhiben lor receptores NMDA, y con ellos el mantenimiento
y propagación del potencial de acción.

3_El aumento de GABA se puede conseguir:

-Estimulando la enzima que sintetiza el GABA (GAD)
-Aumentando la liberación de GABA formado
-Inhibiendo su recaptación
-Inhibiendo la enzima que lo metaboliza

4_La disminuición de la actividad Glutamatérgica consiste en:

-Inhibir la liberación de glutamato
-Antagonizar sus receptores: AMPA, KAINATO y NMDA.

Por tanto, podemos resumir las estrategias del tratamiento en 3 puntos:

• Modificar la conductividad de los canales iónicos
• Incrementar la inhibición de la transmisión ( GABA)
• Disminuir la actividad excitatotria (Glutamato)
Acciones de la FENITOÍNA en los canales de Na+

Cuando el canal de Na+ se encuentra en reposo no puede entrar éste, la

llegada del potencial de acción va a despolarizar y abrir los canales de Na+
permitiendo la entrada del mismo. La Fenitoína va a actuar uniéndose a estos
canales despolarizados bloqueándolos y aumentado su período refractario para que
el próximo potencial de acción no sea capaz de despolarizarlos, de esta forma los
inactiva. Es un ejemplo del primer mecanismo de acción que veíamos en la página
anterior.

SINAPSIS GABAÉRGICA. Fármacos que actúan en la sinápsis GABAérgica:

• GABA agonistas
• GABA antagonistas (disminuyen su activadad)
• Barbitúricos
• Benzodiazepinas
• Estimulantes de las enzimas de la síntesis del GABA
• Inhibidores de la captación del GABA
• Inhibidores de enzimas que metabolizan el GABA
 »Todos ellos excepto los antagonistas van a aumentar la actividad
GABAérgica.

SINAPSIS GLUTAMATÉRGICA. Características

• Excitatoria
• Permeable a Na+, Ca+² y K+, gracias a sus recptores
• En estado de reposo el ión Mg+ mantiene a los receptores NMDA inactivos
• La glicina se une al receptor NMDA aumentando así la acción del glutamato

Todas estas características las vimos en la primera clase asique no las voy a
explicar de nuevo.
A continuación veis una tabla con el mecanismo de acción de diferentes fármacos

CARBAMACEPINA (Tigretol)
Indicaciones:
Es el antiepiléptico de elección en la epilepsia parcial y el sde de Lennox-
Gastaut y en general se usa ante:
-convulsiones generalizadas tónico-clónicas
-convulsiones parciales
Puede empeorar las ausencias y las mioclonías.

Mecanismo de acción:
Bloquea los canales de Na+ dependientes de voltaje, pero es un bloqueo
selectivo de las descargas de alta frecuencia que se producen para la propagación
de la crisis epiléptica. Por tanto, no interfiere con las funciones fisiológicas
cognitivas ni tiene acción sedante.

Farmacocinética:
-Absorción oral lenta imcompleta, por lo que es necesario aumentar el
número de tomas o utilizar preparados de liberación sostenida.
 -Metabolismo microsómico hepático mayor del 95%, se conjuga con
ácido glucurónico y se excreta en parte por la orina.
-Tiempo de vida medio de 24 a 48 horas.
-Unión a proteínas plasmáticas del 72%, por lo que interaciona con
otros fármacos que también se unan a estas proteínas.
-Es un inductor enzimático, esto hace que reduzca su semivida tras 2
semanas de tratamiento (habría que aumentar la dosis) y que interfiera en el
metabolismo de otros fármacos.

Efectos indeseables:
Al inico del tratamiento puede provocar nauseas, cefaleas, mareo,
somnolencia, incoordinación y diplopía pero éstos cederán una vez instaurado
el tratamiento.
Hay unas reacciones de idiosincrasia que obligan a suspender el tratamiento
que aunque son casi excepcionales se pueden dar y son: el Sde De Stevens-
Johnson y la Anemia aplásica.
Otros efectos adversos más comunes son: hepatotoxicidad,
hiponatremia por secreción inadecuada de ADH, vértigo, ataxia y astenia.

Interacciones:
Al se inductor enzimático interaciona (acelerando su metabolismo) con:
-Anticonceptivos orales: es una de las interacciones más importantes y que
hay que tener en cuenta. Los antiepilépticos son teratogénicos y las mujeres no
deben quedarse embarazadas durante el tratamiento. La eliminación de los
anticonceptivos está incrementada por lo que será necesario aumenta la dosis
mientras se tome tratamiento antiepiléptico.
-Anticoagulantes
-Corticoides
-Antipsicóticos

Si a la vez el paciente está tomando ACAs, cimetidina, isoniacida o

macrólidos va a aumentar en el organismo la concentración de Carbamacepina y
por tanto necesitaríamos disminuir la dosis. (esto no lo dijo la profesora).

OXCARBAZEPINA
Es un cetoanálogo de la Carbamacepina y es menos tóxica que ésta.
Mecanismo de acción:
Es el mismo que el anterior, actua sobre los canales de Na+ voltaje-
dependientes inhibiendo las descargas de alta frecuencia.

Se diferencia de la carbamacepina en sus características

farmacocinéticas, que son:
-metabolismo activo
-inductor enzimático, pero menos potente que el anterior y en consecuencia
tiene menos interacciones.

Indicaciones: (igual)
-Convulsiones parciales
-Convulsiones generalizadas

Ventajas:
-A pesar de que puede provocar hiponatremia, provoca menos reacciones de
hipersensibilidad que la carbamecepina
-Menor poder inductor de enzimas del metabolismo hepático, por lo que las
interacciones con otros fármacos osn menores.
Hay poca experiencia con este fármaco y no podemos saber con seguridad
su efectividad hasta que no pase más tiempo, por ello debemos dar otros fármacos
más conocidos siempre y cuando estén indicados.

ÁCIDO VALPROICO (Depakine)

Se comenzó a utilizar hace muchos años y se retiró del mercado por
producir hepatitis. Sin embargo, más adelante se vió que no producía tanto daño
hepático como se pensaba y se volvió a introducir.

Indicaciones:
-Crisis generelizadas tónico-clónicas
-Crisis parciales
-Ausencias
-Según el Flórez es el mejor fármaco para tratar las mioclonías

Mecanismo de acción:
A dos niveles:
-Inhibición de los canales de Na+
-Aumento de niveles de GABA:
 • Estimulación de la GAD (enzima que lo sintetiza)
• Inhibición de la GABAtransaminasa (enzima qu elo degrada).

Farmacocinética:
-Absorción oral rápida y completa
-Tiempo de vida media de 9 a 18 hora, por lo que se usa la forma retard
-Metabolismo hepático, pero no es inductor enzimático
-Unión a proteínas plasmáticas del 90%
-Inhibe el metabolismo de otros fármacos antiepilépticos

Efectos indeseables:
-Temblor, aumento de peso
-Alteraciones menstruales
-Alopecia, aunque en ocasiones produce crecimiento de vello en zonas
inusuales. Es uno de los efectos indeseables peores, sobre todo para la
mujer
-Hepatitis
-Encefalopatías
-Pancreatitis
-Trastornos gastrointestinales
-Sedación y somnolencia si se da junto a fenobarbital
-enrojecimiento, ampollas, descamación y distensión de la piel y mucosa
oral

Interacciones:
Con otros antiepilépticos, ya que inhibe su metablismo. Sin embargo, no
interfiere en el metabolismo de otros fármacos.
Al no tener inducción hepática no reduce la eficacia de los anticonceptivos
orales (muy importante para las mujeres) ni de los corticoides.

FENITOÍNA (Epanutín)
Indicaciones:
-Crisis parciales
-Convulsiones generalizadas tónico-clónicas

Mecanismo de acción:
-Bloquea los canales de Na+
Farmacocinética:
-Buena absorción oral
-Cinética no lineal, ¿sabeis que repercusión tiene esto?, buscadlo porque es
importante, yo lo pondré en mi siguiente clase. Es lo que hizo la profesora en clase
y os lo digo para que se os quede que parece importante. ¿Os suena Michaelis-
Menten?
-Vida media de 6 a 60 horas
-Metabolismo hepático
-Inducción enzimática, por lo que acelera el metabolismo de otros fármacos.

Efectos adversos:
-Hiperplasia gingival
-Hipocalcemia
-Anemia megaloblástica
-Ataxia, visión borrosa
-Encefalopatía

Interacciones:
-Reduce los niveles séricos de:
-Antiepilépticos; Carbamacepina, etosuximida, valproato. Pero
aumenta los niveles de fenobarbital
-Induce el metabolismo de algunos fármacos, lo que reduce sus niveles:
-Anticonceptivos orales
-Ciclosporina
-Corticoides
-Anticoagulantes

FENOBARBITAL (Luminal)
Indicaciones:
-Crisis generalizadas tónico-clónicas
-Crisis parciales
-Estado epiléptico

Mecanismo de acción:
Intensifica la acción del GABA,uniendose al canal Cl que se encuentra en en
el receptor GABAa, también es capaz de unirse al canal de Na+ e inhibirlo y a los
canales de calcio L y N reduciendo la liberación de neurotransmisores.
Farmacocinética:
-Absorción oral buena
-Vida media larga (50-140 horas)
-El 50% del fármaco se encuentra unido a la albúmina del plasma
-Metabolismo hepático, aunque un 25% se elimina por la orina
-Es inductor enzimático, el más potente que tenemos.

Efectos indeseables:
-Sedación; es el principal.
-Somnolencia; sobre todo al instaurarlo, se puede evitar si se hace
lentamente
-Torpeza
-Irritabilidad
-Alergias, son reacciones de idiosincrasia
-También puede causar excitabilidad

Interacciones:
-Reduce los niveles de anticoagulantes, anticonceptivos orales y corticoides.
-El riesgo de depresión respiratoria es potenciado por el alcohol y las
benzodiazepinas

ETOSUXIMIDA (Zarotin)
Indicaciones:
-Ausencias; hay que darla cuando el valproato no resuelve estos episodios, y
se ha visto que puede producir convulsiones tónico-clónicas en algunos pacientes.

Mecanismo de acción:
Bloquea los canales de Ca+²

Farmacocinética:
-Absorción oral rápida y completa
-No se une a proteínas plasmáticas
-Metabolismo hepático
-La vida media es de unas 60 horas

Efectos adversos:
-Molestias digestivas y somnolencia son las principales
 -Fatiga
-Incoordinación motora

Interacciones:
No influye en los niveles séricos de otros antiepilépticos pero el nivel sérico
de etosuximida puede ser reducido por otros como carbamacepina, fenitoína y
fenobarbital.

LAMOTRIGINA (Lamictal)

Indicaciones:
-Crisis generalizadas tónico-clónicas
-Ausencias
-Mioclonías
-Crisis parciales

Mecanismo de acción:
-Inhibe los canales de Na+

Farmacocinética:
-Absorción oral buena
-Vida media de 24 horas
-Se una poco a proteínas plasmáticas
-Metabolismo por glucuronidación hepática, gracias a que se une al ácido
glucurónico no actúa sobre otras enzimas inteririendo con otros fármacos

Efectos adversos:
Es mejor tolerado en monoterapia que en politerapia y tendrá mas efectos
adversos, por tanto, al combinarlo con otros antiepilépticos. Estos son:
-Alteraciones cutáneas como exantemas o dermatitis
-Sde de Stevens-Jonhson
-Anemia
También se han descrito otras menos graves y que son más frecuentes como
mareo, cefalea, cansancio, somnolencia.

Interacciones:
No influye sobre el metabolismo de otros AE, pero sus niveles séricos son
reducidos por fenitoína y carbamacepina y aumentados por el ácido valproico
TOPIRAMATO (Topamax)
Indicaciones:
-Crisis generalizadas
-Mioclonías

Mecanismo de acción:
No se conoce muy bien pero se sabe que interviene en:
-Canales iónicos; Na+ y Ca+²
-Sistema GABAérgico
-Sistema Glutamatérgico

Farmacocinética:
-Absorción buena
-Vida media de 20 a 30 horas
-Metabolismo hepático 40% y eliminación renal 60%

Efectos adversos:
-Alteraciones cognitivas
-Urolitiasis
-Pérdida de peso

Interacciones:
-Algunos AE parece que reducen sus niveles
-Interacciona con los anticonceptivos orales

TIAGABINA (Gabitril)
Indicaciones:
-Crisis parciales en pacientes mayores de 12 años

Mecanismo de acción:
-Inhibe la recaptación neuronal y glial de GABA, aumentando así la
concentración cerebral de GABA en la sinapsis.

Farmacocinética:
-Buena absorción oral
-Unión alta a proteínas (96%)
-Tiempo de vida media corto, de 5 a 8 horas
 -Metabolismo hepático

Efectos indeseables:
-Dolor abdominal y nauseas, por lo que debe tomarse con alimentos
-Mareos
-Nerviosismo
-Temblor
-Dificultad para concentrarse
-Depresión
-Astenia
-Labilidad emocional, psicosis
-Erupciones cutáneas

Interacciones:
Sus niveles séricos son reducidos por otros AE

GABAPENTINA (Neurontín)
Indicaciones:
Se usa con otros AE en crisis parciales y generalizadas

Mecanismo de acción:
No es conocido

Farmacocinética:
-Buena absorción oral y disponibilidad del 60%
-Baja unión a proteínas plasmáticas
-Excreción renal sin metabolizar, asique ojo con los pacientes con
insuficiencia renal!!!

Efectos indeseables:
-Sueño
-Mareos
-Ataxia
-Dolor de cabeza
-Temblor
OTROS ANTIEPILÉPTICOS
En este apartado habló del FELBAMATO. No nos dio las características de este
fármaco porque tiene efectos indeseables muy severos (hepatitis severa y anemia
aplasica), pero nos habló de el para que aprendiéramos una lección importante:
“Nunca debemos dar un fármaco poco conocido para una enfermedad para la cual
existe un tratamiento efectivo, pues no conocemos los efectos indeseables que
puede tener y podemos crearle un gran problema al paciente”.(Echarle un vistazo a
la presentación si quereis, habla de la experiencia fatal con este fármaco)

También aprovechó para decirnos que “siempre que demos un fármaco veamos si
se metaboliza por el citocromo P450 ya que la inmensa mayoría de fármacos lo
hacen por él y se producen interacciones”.

Pepi Crespo Sánchez