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ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS CONTRA EL COVID-19 APLICACIÓN EN

GUATEMALA

Technical Report · September 2020

DOI: 10.13140/RG.2.2.13010.99526

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1 author:

Oscar Cobar
University of San Carlos of Guatemala
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ESTRATEGIAS
TERAPÉUTICAS CONTRA
EL COVID-19
APLICACIÓN EN GUATEMALA
Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto
CONTENIDO

1. SARS-CoV-2
Pandemia del COVID-19
Estructura del SARS-CoV-2
Mecanismo de ingreso a la célula humana
Proteína S del SARS-CoV-2
ACE2 y TMPRRS2

2. Estrategias Terapéuticas para combatir el COVID-19

Inhibidores de la señalización del Receptor IL-6 de Interleucina (Bemcentinib,
Acalabrutinib)
Anticuerpos Monoclonales (Tocilizumab y Sarilumab)
Inhibidores de la interacción Proteína S-ACE2 (Umifenovir -Arbidol-)
Inhibidores del ingreso viral y la endocitosis -mecanismos no conocidos- (Cloroquina e
Hidroxicloroquina)
Inhibidores de la 3-Quimiotripsin Proteasa (Lopinavir y Darunavir)
Inhibidores de la RNA-Dependiente RNA Polimerasa (Rivavirin, Ivermectina, Remdesivir,
Favipiravir).
Inhibidores de la TMPRSS2 (Camostat y Nafamostat mesilatos).

3. Propuesta

El COVID-19
La reciente aparición del patógeno SARS-Coronavirus
2 (SARS-CoV-2) en la República de China y su rápida
diseminación, generó la pandemia mundial que
actualmente padecemos (Wu, et al., 2020).
Varios miembros de la familia del virus Coronaviridae
circulan constantemente alrededor del mundo,
causando usualmente enfermedades respiratorias
moderadas.
Contrario a la gran mayoría de ellos, el Síndrome
Severo Respiratorio Agudo-Coronavirus (SARS-
CoV) y el Síndrome Respiratorio del Medio Oriente-
Coronavirus (MERS-CoV), son transmitidos de
animales a humanos, causando enfermedades
respiratorias severas (Fehr et al., 2017).
El SARS emergió en 2002 en la provincia de
Guangdong, China, esparciéndose por el mundo con
8,096 infectados y 774 muertes (WHO, 2004, de Wit
et al., 2016).
Murciélagos chinos de la familia Rhinolophidae,
sirven como reservorio del SARS-CoV (Lau et al.,
2005; Li et al., 2005a).
La transmisión a humanos se facilitó por
intermediarios como gatos y mapaches, consumidos
comúnmente por la población china y de venta en
mercados cantonales (Guan et al., 2003).
La pandemia de 2002-2003, fue detenida vía
controles sanitarios convencionales, incluyendo
Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19
restricciones para viajar y distanciamiento social.
En diciembre de 2019, una nueva enfermedad
infecciosa respiratoria surgió en Wuhan, provincia de
Hubei, China (Huang et al., 2020; Wang et al., 2020;
Zhu et al., 2020).
Un grupo inicial de infecciones se asoció al Mercado
de Huanan (Figura 1), potencialmente por el contacto
con animales a la venta para el consumo, como
el murciélago (Rhinolophus affinis) y el pangolín
malayo (Manis javanica) (Benvenuto, Giovanetti,
Ciccozzi, et al., 2020; Lu et al., 2020).
Estudios genómicos sobre el SARS-CoV-2 chino
determinan una similitud del 91% con el genoma del
pangolín y del 96% con el del murciélago.
El virus del murciélago muestra diferencias por lo que
se refiere a la estructura de la Proteína S, comparada
con la del virus humano, sugiriendo menos afinidad
en su capacidad de unirse al receptor ACE2.
Sin embargo, la estructura de la Proteína S del
pangolín, indica igual o mayor capacidad de enlace,
no obstante su menor parecido al virus humano, lo
que sugiere que la estructura de la Proteína S del
virus humano surge de selección natural (Zhang, Wu,
Zhang 2020).
Figura 1. Mercado de Wuhan
Fuente. Diversas fuentes noticiosas
3
 Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto

Posteriormente, ocurre la transmisión entre humanos se encuentra la Proteína N, enlazada con la cadena de
(Chan et al., 2020) y la enfermedad ahora llamada ARN del virus, habilitándolo para ingresar a la célula
“Coronavirus Disease 19” (COVID-19) se expande humana y realizar los procesos de transcripción y
rápidamente en China (Figura 2). replicación viral.

El “nuevo” virus, SARS-Coronavirus 2 (SARS-
CoV-2), muy relacionado con el SARS-CoV, fue
detectado en pacientes con enfermedad pulmonar,
atribuyéndosele ser su agente etiológico (Zhu et al.,
2020).
El extremo N-terminal de la Proteína N, está unida a los
RNA genómico y subgenómico de los “viriones” MHV
e IBV para procesar su replicación y transcripción.

El 12 de febrero de 2020, se confirman en China

44.730 infectados, con 8.204 casos severos y 1,114
muertos (WHO, 2020).

Figura 3. Estructura Genómica del SARS-CoV-2

ViralZone 2020

La Proteína M juega un papel importante en la fusión

de la Subunidad S2 de la Proteína S con la membrana
celular, adicionalmente a su papel estructural dentro
del virus, dándole forma a su envoltura.

La Proteína E es una glicoproteína, la más pequeña del

Figura 2. Zoonosis de un Coronavirus
Revista Médica de Chile 2020
http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872020000100124
A la fecha, se desconoce si la similitud en la secuencia
genética del SARS-CoV y el SARS-CoV-2 puede
expresarse en propiedades biológicas similares,
incluyendo su potencial pandémico (Munster et al.,
2020).
virus, responsable de las propiedades conformacionales
y de las interacciones proteína-proteína, importantes
para el ingreso del virus a la célula.
Las Proteínas E y M del SARS-CoV-2, comparten entre
el 76% y 97% de identidad aminoacídica con SARS-
CoV y la proteína expresada por el gen del virus del
pangolín y la obtenida del murciélago chino -RaTG13-
(Bianchi et al., 2020).

En Guatemala, el primer caso se detectó el 13 de

marzo de 2020, estimándose en cerca de 19,000 los
infectados para finales de junio de este año
(https://ourlworldindata.org).

El SARS-CoV-2
El genoma del SARS-CoV-2 (Figura 3), consta de
29,811 nucleótidos, que se estima expresan entre
25 y 29 proteínas (Kim et al., 2020; NCBI-GenBank
2020), entre ellas sus proteínas estructurales (Figura
4); Nucleocapsid (N), Membrane (M), Envelope (E) y
Spike (S).
Figura 4. Estructura del SARS-CoV-2
La cápside es la capa de protección del virus que Fuente. Kakodkar P, Kaka N, Baig M (April 06, 2020)
resguarda su material genético. Dentro de la cápside https://doi:10.7759/cureus.7560
4

Estructura de la Proteína S
SARS-CoV-2 utiliza la proteína altamente glicosilada
“S” (Spike) para ingresar a la célula.
Es una proteína trimérica Fusión-Clase I, que existe
en una conformación de prefusión metastable, que
bajo rearreglos estructurales, es la responsable de
la fusión del virus con le membrana de la célula
humana (Bosch et al., 2003; Li, 2016).
Así, las proteínas S son las responsables del ingreso
del SARS-CoV-2 a la célula humana, permitiendo
que el ARN viral sea copiado y replicado.
Su ingreso depende de su enlace al receptor celular
“Angiotensin-converting Enzyme 2” -ACE2- y su
fusión directa con la membrana celular (Hoffmann
et al., 2020, Boopathi, Poma, Kolandaivel, 2020,
Lukassen et al., 2020).
Para ello, la Proteína S es escindida por proteasas
celulares en dos subunidades: S1 y S2.
S1 se enlaza con ACE2 como en el SARS-CoV (Li et al.,
2003) y S2 se funde con la membrana celular.
Figura 5. Estructura de la Proteína S del SARS-CoV-2
Fuente. DOI: 10.1126/science.abb2507
Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19
La Serina Proteasa “Transmembrane Serine
Protease 2” -TMPRSS2- como en el SARS-CoV, es la
responsable de la escisión de la Proteína S en S1 y S2
(Glowacka et al., 2011; Matsuyama et al., 2010; Shulla
et al., 2011; Hoffmann, Hofmann-Winkler, Pöhlmann,
2018; Rensi et al., 2020).
El estado conformacional predominante del trímero
de la Proteína S se subdivide en tres dominios
(Receptor Binding Domains -RBD-), los que rotan
para ubicarse en la posición adecuada para el enlace
con su receptor (Wrapp et al., 2020).
La Figura 5 muestra su estructura primaria y
dominios (Señal de Secuencia -SS-, Sitios de
Escisión S1 y S2, Péptido de Fusión -FP-, Dominio
de Repetición HR1, Hélice Central -CH-, Dominio de
Conexión -CD-, Dominio de Repetición HR2, Dominio
Transmembrana -TM- y “Cola” Citoplasmática -CT-.
5
 Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto

La Figura 6 muestra el ciclo de multiplicación celular del virus.

Figura 6. Ciclo de Multiplicación Celular del SARS-CoV-2

Fuente. Science 367(6485), 1412-1413 (2020).
https://doi.org/10.1126/science.367.6485.1412.

6
 Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19

Aproximación terapéutica actual

Desafortunadamente, a la fecha, ningún medicamento o vacuna ha sido aprobado para el tratamiento de la
enfermedad provocada por el coronavirus humano.

Varias opciones se han evaluado para prevenir, controlar y curar el COVID-19, incluyendo terapia con plasma de
convalecientes, vacunas, anticuerpos monoclonales, terapias basadas en oligonucleótidos, péptidos, Interferón y
medicamentos (Zumla et al, 2016; Li, De Clercq, 2020).

Figura 7. Potenciales Dianas Farmacológicas contra el SARS-CoV-2

Fuente. Sanders et al., Clinical Review & Education. 2020. JAMA.
https:/doi.org/10.1001/jama.2020.6019.

Por la urgencia generada por la pandemia del Lo anterior, basado en el conocimiento de la

COVID-19, este trabajo se enfoca al análisis del
posible uso de agentes antivirales aprobados por
la FDA de los Estados Unidos y actualmente en uso
para tratar infecciones causadas por HIV, Hepatitis B
(HVB), Hepatitis C (HCV) e Influenza.
estructura actual del SARS-CoV-2 y de Síndromes
como el Síndrome Respiratorio Agudo -SARS- y el
Síndrome Respiratorio del Medio Oriente -MERS-.

7
 Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto
Análogos de Nucleósidos
El Nucleótido (Base Nitrogenada, Azúcar de 5
Carbonos y grupo Fosfato) y el Nucleósido (Base
Nitrogenada y Azúcar de 5 Carbonos) son los pilares
estructurales de los Ácidos Nucleicos. Sus análogos
estructurales “compiten” con ellos en su función
estructural y metabólica.
Los Análogos de Nucleósidos, en su forma de
derivados de Adenina o Guanina, actúan sobre la
enzima “RNA-Dependiente RNA Polimerasa”-RdRp-,
bloqueando la síntesis del RNA viral, evitando su
copiado y posterior replicación (Al-Tawfiq et al.,
2020).
Han sido probados con algún éxito en un amplio
espectro de virus, incluyendo coronavirus humano,
sugiriéndose que Favipavir y Rivarbirin (aprobados
por la FDA) y los experimentales Remdesivir y
Galidesivir, pueden tener algún potencial contra el
COVID-19.
Figura 8. Estructura de algunos Análogos de
Nucleósidos
Fuente: Elaboración propia
Marboxilo de Baloxavir, Rivarbirina,
Umifenovir y Acalabrutinib
Marboxilo de Baloxavir es un inhibidor de la
enzima Endonucleasa Dependiente en varios virus,
aprobado por la FDA para su utilización contra la
Influenza (Li, De Clercq 2020).
Rivarbirina es un derivado de Guanina aprobado
para tratar el Virus de la Hepatitis C (HCV) y el
Virus Sincitial Respiratorio (RSV), pero sus efectos
secundarios como Anemia severa a altas dosis
(necesarias para combatir al virus) no la hacen
recomendable (Zumla et al., 2016).
Umifenovir -Arbidol®- es un derivado indólico
aprobado en China y Rusia como Anti-Influenza,
8
por ser inhibidor de la Hemaglutinina (HA) viral. Se
estudia clínicamente (ChiCTR2000029573) contra
COVID-19 y se ha añadido a las “Guías para el
Diagnóstico y Tratamiento del COVID-19” (6a. y 7a.
ediciones) en China.
Acalabrutinib es un inhibidor de la “Bruton Tyrosine
Kinase” (BTK), que activa IL-6, afectando la respuesta
inmune innata del cuerpo, posee fórmula molecular
C26H23N7O2 y nombre químico 4-{8-amino-3- [(2S)-
1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-
1-yl)}-N-(pyridine-2-yl)benzamide.
Acalabrutinib, ya está aprobado para el tratamiento
de varios tipos de cánceres de células B, se reporta
que mejora los niveles de oxigenación y disminuye
los marcadores moleculares de inflamación en una
mayoría de 19 pacientes hospitalizados para el
tratamiento de COVID-19 grave (Roschewski, et al.,
2020).
Figura 9. Estructura de Marboxilo de
Baloxavir, Umifenovir, Acalabrutinib y
Rivarbirin
Fuente. Elaboración propia
Remdesivir
Remdesivir (GS-5734) es un fosfoamidato análogo
de nucleósido (Figura 10), pro-droga de un derivado
de Adenina, con estructura similar al Tenofovir
Alafenamida (aprobado como un inhibidor de la HIV
Transcriptasa Reversa).
Remdesivir ha mostrado un amplio espectro de
actividades “in vitro” contra RNA viral (MERS y SARS)
y probado en ensayos clínicos contra el Ébola,
teniendo resultados negativos.
Por ser un inhibidor de la enzima RNA-Dependiente
RNA Polimerasa, se plantea su utilización en contra
del COVID-19.
Estudios iniciados este año 2020, reportan que inhibe
las células Vero E6 (EC50 = 0.77 μM) y disminuye en

un 13% el tiempo de recuperación de pacientes con
COVID-19 (Wang et al., 2020; Holshue et al, 2020).
Dos ensayos clínicos en Fase III iniciados en febrero
2020, evalúan la administración de Remdesivir
intravenoso (dosis de 200 mg el primer día y 100
mg diarios los siguientes 9 días) en pacientes con
COVID-19 (NCT04252664 y NCT04257656), los
cuales fueron suspendidos por falta de disponibilidad
de pacientes en China para estudiar.
El 22 de mayo de 2020, se publica en el “New
England Journal of Medicine”, el estudio “Remdesivir
for the Treatment of COVID-19 - Preliminary Report”,
Figura 10. Estructura y Mecanismo de Acción de Remdesivir
Fuente. Remdesivir GS-441524 y COVID-19. Infofarmacia (08/05/2020)
Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19
presentando resultados de Estudio Clínico, en que
la aplicación de Remdesivir en 1063 pacientes en 13
países del mundo (Biegel et al., 2020), disminuye de
11 a 15 días el tiempo de recuperación de los pacientes
infectados con el SARS-CoV-2 (ClinicalTrials.gov
number NCT04280705).
Recientemente, Gilead Sciences Inc. anuncia que
resultados de Fase III de su estudio clínico, indican
que a los 5 días de aplicar tratamiento, el 65% de
pacientes mejora a los 11 días en comparación con
el grupo control (OR 1.65 [95% CI 1.09-2.48]; p=0.017)
(Gilead Sci. Inc. Press Releases, June 1st 2020).
9
 Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto

Favipiravir
Favipiravir (AviganÆ) fue creado en Japón en 2014
por Fujifilm Toyama Chemical Co. como antiviral
contra la gripe, activo frente a H1N1, H5N1 y H7N9,
su producción y distribución es controlada por el
gobierno japonés.

En su forma T-705 (Figura 11), está aprobado por la

FDA para el tratamiento de la Influenza, inhibe a la
RNA -Dependiente RNA Polimerasa de virus como
Ébola, Fiebre Amarilla, Chikungunya, Norovirus y
Enterovirus (De Clercq, 2019).
Recientemente (Wang et al., 2020), reporta actividad
de Favipiravir contra SARS-CoV-2 (EC50=61.88 μM
contra células Vero E6).
En 2016 Fujifilm otorgó los derechos de comercialización
bajo la consideración de API (Active Pharmaceutical
Ingredient) a la farmacéutica china Zhejiang Hisan.
Se comercializa en tabletas de 200mg por la
compañía productora de medicamentos genéricos
Clinigen Ltd. basada en Japón y otros 14 países.
Figura 11. Estructura de Favipiravir (Forma T-705)
Fuente. Elaboración propia
control y para el día 10, el número de pacientes cuyas
pruebas dieron resultados negativos alcanzó el 90%.
A inicios del mes de mayo de 2020, el Primer Ministro
Japonés, anunció la donación con fines humanitarios
de Favipiravir a 40 países (25 de Europa, 6 de Asia,
5 de Oriente Medio y 4 de otras regiones) para
realizar pruebas clínicas en pacientes con COVID-19
-Gobierno Japonés-.

Se llevan a cabo ensayos clínicos en varios países (USA,
Japón, China, India, México), mostrando resultados
preliminares prometedores.
En el Ensayo Clínico -FAITH- actualmente en Fase
III, (Glenmark Pharm. Co y LASA Generics, India), de
158 pacientes, el 56% mostró mejoría en 4 días y
recuperación total en 11, en contraposición al grupo
control (7/14) (Clinical Trials News 05/01/20).
El 30 de mayo de 2020, el Ministerio de Salud ruso, lo
aprueba para uso contra el COVID-19 bajo el nombre
comercial de Avifavir®.
Se dosifica por cinco días (1.8 g dos veces al día el
primer día y luego 800 mg dos veces al día).
El costo de la materia prima (al ser genérico) es de
aprox. USD 1,200 el Kg), por lo que pueden prepararse
tabletas con distinto contenido de principio activo
(USD 2.4 tableta de 200 mg).
Actualmente se estudia la combinación de
Favipiravir con Umifenovir -Arbidol®- (aprobado
por la FDA y utilizado en China y Rusia contra
Influenza tipos A y B) y con Marboxilo de Baloxavir
-ChiCTR2000029544-.

Resultados de su aplicación en ese país, muestran Adicionalmente se estudia su combinación con

que su eficacia es superior al 80% (ChemRar Group, Interferón para fortalecer simultáneamente al
June 13th 2020). sistema inmunológico (ChiCTR2000029600).

Después de los primeros 4 días de tratamiento, el 65% T-705 es un pro-fármaco (Figura 12), ya que es tri-
de los 40 pacientes que tomaron Avifavir® dieron fosforilado enzimáticamente a su principio activo,
negativo al coronavirus, el doble que en el grupo Favipiravir-ribafuranosil-5’-trifosfato (Faviripavir-RTP).

O
F N
O NH2
O
F N F N O O O N O
NH2 O
NH2
HO P O P O P O
N OH Tautomerismo N O Enzimas OH OH OH OH
H HO
T-705 T-705 Favipiravir RTP
Tautómero

Figura 12. Mecanismo de conversión de T-705 en su Principio Activo

Fuente. Elaboración Propia

10

Mecanismo de Acción de Favipavir-RTP
Inhibición de replicación de ARN viral
Figura 13. Mecanismo de Acción de Favipavir-RTP
Fuente. Favipiravir (T-705) y COVID-19. Infofarmacia (12/05/2020).
Moduladores de interacciones
virus-célula
Lopinavir y Ritonavir (Figura 14), se hipotetizaron
como inhibidores de Proteasas 3-Quimiotripsina
(encontradas en SARS y MERS), sin embargo,
resultados iniciales de ensayos clínicos no muestran
resultados favorables (ChiCTR2000029539).
Moléculas aprobadas para el tratamiento de otras
enfermedades humanas, se estudian como posibles
medicamentos contra el COVID-19.
Nitazoxanida, aprobada para el tratamiento de
diarreas, es capaz de inhibir al COVID-19 (EC50=2.12
μM contra células Vero E6), teniéndose pendiente el
inicio de ensayos clínicos (Wang et al., 2020).
Cloroquina e Hidroxicloroquina
El inmuno-modulador Cloroquina muestra efectos
inhibitorios contra el virus (EC50 = 1.13 μM contra
células Vero E6) (Wang et al., 2020) y está siendo
evaluado en ensayos clínicos (ChiCTR2000029609).
Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19
Sars-CoV-2
Mientras la Cloroquina es utilizada para la prevención
y tratamiento de Malaria y Amebiasis (Cabral et al.,
2019), Hidroxicloroquina, por ser menos tóxica, se
utiliza en Lupus Eritematoso, Artritis Reumatoide,
Artritis Juvenil Idiopática y Síndrome de Sjogren entre
otros (Jorge et al., 2018, Liu et al., 2020).
La Hidroxicloroquina induce lipotoxicidad en obesos
y resistencia a Insulina al regular el metabolismo de
lípidos, facilitando el mecanismo de proliferación del
receptor gamma del peroxisoma (Qiao et al., 2019).
Ambos medicamentos pueden causar depósitos en
la córnea ocular, opacidad posterior subcapsular,
disfunción de los cuerpos ciliares e irregularidad
en la pigmentación macular en fase temprana
(Stokkermans, Trichonas, 2020).
11
 Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto
Nitazoxanida
Figura 14. Estructura de Nitazoxanida, Lopinavir, Ritonavir y Darunavir
Fuente. Elaboración propia
En 2002, un estudio para determinar el efecto
de la hidroxicloroquina contra la Artitris
Reumatoidea, determina que existe asociación
entre eventos gastrointestinales adversos y elevadas
concentraciones del medicamento en sangre
(Munster et al., 2002).
Hidroxicloroquina ha demostrado tener actividad
anti SARS-CoV “in vitro” (Biot et al., 2006). Posee
un perfil de seguridad mejor que Cloroquina, aun
en uso prolongado, permitiendo así administrar
dosis mayores y generando menos interacciones
medicamentosas (Marmor et al., 2016; Yao et al.,
2020).
En 2008 se administraron 400 mg de Sulfato de
Hidroxicloroquina una vez a la semana como
profiláctico a miembros del ejército de Corea del Sur
(Lim et al., 2009).
El tratamiento fue insatisfactorio, debido a que
las concentraciones de Hidroxicloroquina en el
plasma fueron menores a las estimadas y necesarias,
generándose resistencia al medicamento.
En marzo de 2020, en un ensayo clínico (NTC0432991),
36 pacientes infectados con COVID-19 fueron tratados
con 600 mg diarios de Hidroxicloroquina durante 6
días (Gautret et al., 2020).
El 70% de los pacientes (12.5% controles) mostraron al
sexto día, una significativa reducción de la carga viral.
Adicionalmente, 6 pacientes recibieron Azitromicina
12
(500mg el primer día y 250 mg los siguientes cuatro
días) para prevenir infecciones bacterianas.
Azitromicina, por su actividad anti-inflamatoria,
puede utilizarse como sinérgico en tratamientos
específicos.
Inhibe la síntesis proteica del virus, al unirse de
manera reversible, a la subunidad 50S del Ribosoma
e inhibir el Factor Nuclear KB (NF-KB), esencial en los
procesos inflamatorios, suprimiendo la “Tormenta de
Citoquinas” (Taniguchi, Karin 2018).
El uso de Azitromicina adicionado a
Hidroxicloroquina, demostró mayor eficiencia
en la eliminación del virus, disminuyéndose
significativamente la carga viral al tercer día (14%
contra 68% administrando solo Hidroxicloroquina),
beneficio que debe confirmarse en estudios clínicos
posteriores (Gautret et al., 2020; Molina et al., 2020).
El 25 de mayo de 2020, en “Conferencia a la Prensa”
el Director de la Organización Mundial de la Salud a
propuesta del “Grupo Ejecutivo” estableció una “pausa
temporal” en el estudio clínico de Hidroxicloroquina
contemplado en la iniciativa de “Solidarity Trial”, para
analizar los resultados obtenidos a la fecha, en especial
su perfil de seguridad, recomendando precaución en
la utilización de Cloroquina e Hidroxicloroquina contra
el COVID-19 (OMS/Discursos del Director General, 25
de mayo 2020).

El 03 de junio anuncia que, luego del análisis
preliminar del “Comité de Seguridad y Seguimiento
de los Ensayos de Solidaridad”, al estimar que no
existen motivos para modificar el protocolo del
ensayo clínico, revierte su decisión del 25 de mayo
(OMS/Discursos del Director General, 03 de junio
2020).
El 15 de junio, la Administración de Alimentos y
Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas
en inglés), revocó la licencia para uso de emergencia
en ese país de Hidroxicloroquina.
Anuncian que información reciente, en que incluyen
“resultados de algunos estudios clínicos decisivos”,
Figura 15. Estructura de Cloroquina, Hidroxicloroquina y Azitromicina
Fuente. Elaboración propia
Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19
indican que la Hidroxicloroquina “puede no ser
efectiva para tratar el COVID-19” y que los “beneficios
potenciales de este fármaco frente al nuevo
coronavirus, no compensan sus riesgos conocidos y
potenciales” (FDA News Release, June 15th 2020).
El 17 de junio, la Directora del Plan de Acción para
la Investigación y el Desarrollo de la OMS anuncia
que, “Basados en evidencias publicadas por los
ensayos Solidarity” (patrocinados por la OMS), han
decidido interrumpir en definitiva los ensayos con
Hidroxicloroquina (WHO Media Briefing, June 17th
2020).
13
 Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto

Búsqueda Terapéutica.
Resumen
Al no existir terapéutica efectiva en contra del
COVID-19 se ha iniciado una intensa investigación en
su búsqueda.
Se han estudiado principalmente, medicamentos
aprobados para su uso por la FDA de los Estados
Unidos contra otras enfermedades, entre ellos:
cardiovasculares, hipertensión y Síndromes Agudos
Respiratorios (Kuba, et al., 2005; Wan et al., 2020), causas
de mortalidad asociadas al COVID-19. La infección por
SARS-CoV-2, induce una disminución en la regulación
de ACE2 por su enlace a la Proteína S, reduciendo su
expresión en los pulmones, generándose una falla
respiratoria aguda (Hanf et al., 2020).

• Inhibidores de la señalización del Receptor IL-6
de Interleucina (Bemcentinib, Acalabrutinib).
• Anticuerpos Monoclonales (Tocilizumab y
Sarilumab).
• Inhibidores de la interacción Proteína S-ACE2
(Umifenovir -Arbidol-).
• Inhibidores del ingreso viral y endocitosis
-mecanismos no conocidos- (Cloroquina e
Hidroxicloroquina).
• Inhibidores de la 3-quimiotripsin proteasa
(Lopinavir y Darunavir).
• Inhibidores de la RNA-Dependiente RNA
Polimerasa (Ivermectina, Rivavirin, Remdesivir,
Favipiravir).
• Inhibidores de la TMPRSS2 (Camostat y
Nafamostat mesilatos).
Origina una acumulación tóxica de Angiotensina II con
inducción del “Síndrome Respiratorio Agudo” y una
fulminante miocarditis. Se sugiere que inhibidores del
Sistema Renina-Angiotensina pueden mitigar este
efecto (Hanif et al., 2020).
De los estudios reportados a la fecha, la evidencia
clínica no recomienda el uso de inhibidores de ACE2
o bloqueadores de la Angiotensina en general, contra
el COVID-19 (Sanders et al., 2020; Tay et al., 2020).
Sin embargo, al reportarse que los Bloqueadores de
Receptores de Angiotensina -ARB- previenen lesiones
pulmonares agudas en ratones infectados con SARS-
CoV, se sugiere su utilización contra el COVID-19 (Kai,
Kai 2020).

Inhibidores de IL-6 y ACE2

Bemcentinib (Figura 16) es una triazina que inhibe la
Protein Kinasa AXL, envuelta en el ingreso del virus a
células humanas y previene la inhibición del Interferón
Tipo I (mecanismo de defensa contra virus).

Es comercializado por BerGenBio (BGB324) como

tratamiento contra varios tipos de cáncer por prevenir
la “evasión inmune”, resistencia a medicamentos y
metástasis en variedad de estudios sobre el cáncer
(Dowall et al., 2016). Ha mostrado ser seguro y bien
tolerado en cientos de pacientes, aun en dosis diarias
durante varios años.

En modelos preclínicos, exhibe potente actividad contra

varios tipos de virus como Ébola y Zika (Meertens et al.,
2017), lo que sugiere su aplicación como medicamento
anti-COVID-19.

Actualmente, se encuentra en estudio dentro del

Programa ACCORD (ACcelerating COVID-19 Research
& Development platform), con 120 pacientes (60
infectados y 60 Control).

ACE2 (Angiotensin Converting Enzime 2) es esencial para Figura 16. Estructura de Bemcentinib y Resumen de
el funcionamiento del Sistema Renina-Angiotensina Resultados Preliminares de Ensayo Clínico
(RAS) y juega un papel protector en enfermedades Fuente. Elaboración Propia

14

ACALABRUTINIB
Es un inhibidor de la “Bruton Tyrosine Kinase” (BTK),
que activa IL-6, afectando respuesta inmune innata
del cuerpo, posee fórmula molecular C26H23N7O2
y nombre químico 4-{8-amino-3- [(2S)-1-(but-2-
ynoyl)pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)}-N-
(pyridine-2-yl)benzamide.
Acalabrutinib, ya aprobado para el tratamiento
de varios tipos de cánceres de células B, se reporta
que mejora los niveles de oxigenación y disminuye
los marcadores moleculares de inflamación en una
mayoría de 19 pacientes hospitalizados para el
tratamiento de COVID-19 grave (Roschewski, et al.,
2020).
TOCILIZUMAB
Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal
humanizado (Figura 17) dirigido contra el receptor
de la interleucina-6 (IL-6) desarrollado entre la
farmacéutica japonesa Chugai y la suiza Roche
(Blanco, Agudo 2009).
Figura 17. Estructura y Mecanismo de Acción de
Tozilizumab
Fuente. CC BY-SA 4.0. 24 de febrero de 2018
Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19
En Japón tiene ya indicación de su uso contra la
Enfermedad de Castleman, Artritis Reumatoidea (AR)
y Artritis Idiopática Juvenil.
Se une a los receptores de Interleucinas sIL-6R y mIL-
6R con gran afinidad, compitiendo con Interleucina
6, aliviando con ello la respuesta inflamatoria en
pacientes con COVID-19, en los que se activan
Linfocitos T y macrófagos mononucleares, sobre-
expresando IL-6 e induciendo la “Tormenta de
Citoquinas”.
A 20 pacientes críticos con COVID-19 en dos hospitales
chinos, se les administró 400 mg por vía intravenosa
de Tocilizumab por 10 días en febrero en 2020 (Xu et
al. 2020).
A los 5 días de su aplicación, 15 de 20 pacientes (75.0%)
mejoraron la oxigenación pulmonar y 1 abandonó la
terapia.
Tomografía Computarizada (CT), mostró mejora en
lesiones pulmonares en 19 pacientes (90.5%).
El porcentaje de linfocitos en sangre periférica
disminuyó en el 85.0% (17/20).
Al quinto día de tratamiento, el 52.6% se recuperó
(10/19).
Todos los pacientes se recuperaron en un promedio
de 15.1 días de inicio del tratamiento con Tocilizumab,
no observándose reacciones adversas evidentes.
Resultados preliminares de estudios clínicos indican
que no reduce el “Síndrome Distrés Respiratorio
Agudo”, el tiempo en cuidados intensivos y la
mortalidad (Aifa, Jun 20, 2020.
La dosis normal utilizada es de 4mg/kg cada 4
semanas en infusión por goteo intravenosa única de
60 minutos, seguida a un aumento de 8mg/kg cada
4 semanas en función de la respueta clínica.
La primera dosis para COVID-19 es de 400mg diluidos
en solución salina normal (0.9%) a 100mL, lo que
equivale a un costo estimado de USD 880, la que debe
repetirse cada 4 semanas de acuerdo a la respuesta
del paciente a su aplicación.
El Anticuerpo Humanizado 47D11 neutraliza, de
acuerdo a Wang y Colaboradores, al SARS-CoV y
SARS-CoV-2 por un mecanismo aún por dilucidar,
distinto a la inhibición del enlace virus-ACE2, tomando
en cuenta las diferencias estructurales entre la Sub-
unidad S1 de la proteína S del SARS-CoV y SARS-
CoV-2 (Wang et al., 2020).
En la Figura 18, se muestra la estructura del dominio
S1B RBD de la proteína S del SARS-CoV y SARS-CoV-2
y su complejo con el receptor celular ACE2.
15
 Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto

Figura 18. Efecto del Anticuerpo Humanizado 47D11 sobre la unión de la Proteína S del SARS-CoV-2 con ACE2
Fuente. Wang, C. et al. Nat Commun 11, 2251 (2020).
https://doi.org/10.1038/s41467-020-16256-y.
y estructura (PDB: 2AJF)

IVERMECTINA
Ivermectina (Figura 19) es una lactona macrocíclica
formada por una mezcla 80-20 de dos estructuras
(B1a y B1b).

Es un medicamento aprobado por la FDA como

antiparasitario de amplio espectro, inhibidor de la
Integrasa en su unión al HIV (Wagstaff et al., 2011)
interrumpiendo la replicación del virus (Wagstaff et
al., 2012).

Actúa contra el virus del Dengue inhibiendo su

proteína estructural SV40, Influenza (Gotzet al., 2016),
Virus del Nilo (Yang et al., 2020) entre otros.

No se ha observado efecto contra el virus del Zika en

ratones, pero se continúa estudiando su actividad
anti-Zika (Ketkar et al., 2019).

Su actividad contra el virus del Dengue (DENV) ha sido

probada en estudios clínicos en Tailandia entre 2014 y
2017, reportándose que disminuye los niveles séricos
de la proteína viral NS1 sin observarse beneficios
clínicos (Yamasmith et al., 2018).

En 2020, se reporta actividad “in vitro” contra el SARS-

CoV-2, reduciendo la carga del RNA viral (~5000 veces)
en 48 horas (Caly et al., 2020), proponiéndose que
inhibe los complejos de Importinas α y β, impidiendo
el transporte de las proteínas virales al núcleo celular,
evitando así su replicación (Figura 19).

Figura 19. Estructura de Componentes B1a y B1b de Ivermectina y su Mecanismo de Acción

Fuente. Caly et al., Antiviral Research. 2020. 178, 104787.
https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787

16
 Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19

Sin embargo, la dosis utilizada en el ensayo (10mg/
kg) es 50-100 veces más alta que la concentración
plasmática alcanzada luego de una dosis de 0.2mg/
kg de Ivermectina utilizada comúnmente en otras
afecciones como la Oncocercosis (Chaccour et al.,
2017).
Todos ellos probando efectividad de Ivermectina en
distintas aproximaciones contra el COVID-19.
Actualmente es aplicado en tratamientos
experimentales en Perú, Ecuador, Bolivia y Chile.

Estudios farmacocinéticos (Chaccour et al., 2020) en

adultos sanos, sugieren que dosis de hasta 120 mg de
Inhibidores de TMPRRS2
Ivermectina son seguras y bien toleradas.
TMPRSS2 (Transmembrane Serine Protease 2) es
una “Transmembrana Serina Proteasa Tipo II” que
En mayo de 2020, se inicia el estudio clínico
escinde de forma monobásica, la Glicoproteína HA
denominado “SARS-CoV-2 Ivermectin Navarra
(Hemaglutinina) de los virus de la Influenza y la fusión
ISGlobal Trial -SAINT-” (ClinicalTrials.gov Identifier:
de la Proteína S del SARS-COV con la membrana
NCT04390022) actualmente en su Fase II, por la Clínica
celular, proceso esencial para la fusión del virus con
Universidad de Navarra y el Instituto de Salud Global
la membrana celular (Paoloni-Giacobino et al., 1997).
de Barcelona, reportándose resultados similares al
estudio reportado por Caly y colaboradores (ISGlobal,
Estructuralmente posee una cadena N-Terminal corta
2020).
y un “dominio” transmembrana largo, un cuerpo de
extensión variable y una cadena C-Terminal Serina-
Actualmente se realizan los Estudios Clínicos;
Proteasa (Netzel-Arnett et al., 2003; Szabo, Bugge
2008).
• ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04374279 por el
“Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center”
Por su participación en el proceso de ingreso del
de la Universidad Johns Hopkins,
virus a la célula, se ha estudiado “in silico” el diseño
• ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03459794 por la de inhibidores de la enzima, siendo las primeras
Universidad de Georgia, USA, propuestas (Figura 20), derivados de amidino-
bencilamida y de 4-sulfonil-3-aminofenilalanilamida
• ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02511353, por (Meyer et al., 2013).
la Escuela de Medicina Tropical de Liverpool,
Inglaterra,
• ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04373824 por el
Instituto “Max Healthcare LimitedC y,
• ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00790998 por
“Medicines Development for Global Health”/
OMS.

Figura 20. Estructura de derivados 4-sulfonil-3-aminofenilalanilamida con mayor inhibición contra

TMPRSS2 del SARS-CoV
Fuente. Meyer, et al., 2020.
https://doi.org/10.1042/BJ20130101

17
 Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto

Recientemente Rahman y colaboradores (Rahman et al. 2020), estudiaron “in silico” la inhibición de metabolitos
secundarios de plantas medicinales contra la enzima (Figura 21).

Figura 20. Metabolitos Secundarios de Plantas Medicinales que Inhiben “in silico” a TMPRSS2 de SARS-CoV-2
Fuente. Rahman et al. 2020.
https://doi.org/10.3390/molecules25102271

Resaltan compuestos como el liganano Schisphenin A 5CE1), como receptor rígido en sus estudios “in silico”
y el diterpeno de origen marino Excavatolide M. de inhibición del antiviral Nafamostat (Nguyen 2020).

La estructura 3D de TMPRSS2 se construyó utilizando En 5CE1 (Figura 22), se muestra dicha enzima
SWISS-MODEL y validado con RAMPAGE y las acoplada con un inhibidor de hidrolasas (DOI:10.2210/
moléculas a estudiar, de la base de datos NPASS pdb5CE1/pdb)
-Natural Product Activity and Species Source-, que
contiene 30,927 compuestos.
5CE1
En la parte final del estudio, analizaron 85 moléculas
con valores de docking comparables o mayores que
el Mesilato de Camostat (Docking Score de -11.06).

Los 12 mejor posicionados, fueron analizados en sus

propiedades fisicoquímicas, farmacofóricas y sus
propiedades de absorción, distribución, metabolismo,
excreción y toxicidad (ADME-TOX).

Los productos naturales Genipósido, Excavatólido

M y Schisfenina A, mostraron los mejores
resultados (Docking Score: -14.69, -14.38 y -14.27
respectivamente).
Figura 17. Estructura de 5CE1 Acoplada a Inhibidor
Al no conocerse la estructura de TMPRSS2 del SARS- de Hidrolasas
CoV-2, Nguyen utiliza la Serina Proteasa Hepsina (PDB Fuente. Protein Data Bank (5CE1)

18

Mesilatos de Camostat y Nafamostat
Mesilatos de Camostat y Nafamostat
El Mesilato de Camostat
([4-[2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-2-
oxoethyl]phenyl] 4-(diaminomethylideneamino)
benzoate; methanesulfonic acid) es un sólido
cristalino, soluble en solventes orgánicos como
DMSO y DMF (25mg/mL), catalogado como un
Inhibidor de Proteasas.
El Mesilato de Camostat ha mostrado que inhibe a
TMPRSS2 en el SARS-COV y el Coronavirus Humano
NL63 (Kawase et al., 2012) y reduce la infección de
las células pulmonares Calu-3 en el SARS-CoV-2
(Hoffman, Markus 2020).
Se utiliza en la Pancreatitis Crónica en dosis de 600
mg diarios y en “reflux-esophagitis” postoperatoria
Mesilato de Camostat
Figura 23. Estructura del Mesilato de Camostat
Fuente. Elaboración propia
Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19
(300 mg diarios). Ambas dosis divididas en 3 luego de
cada comida. (http://www.shijiebiaopin.net/upload/
product/201272318373223).
Se comercializa como FOIPAN® Tabletas de 100mg,
producido por Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Japan
y Nichi-Iko Pharmaceutical (SAWAY®) a un costo
estimado de USD 34.79 las 100 tabletas, menos de
Q3 por tableta.
Estudio “in vitro” utilizando líneas celulares
pulmonares primarias, muestra que inhibe el
ingreso del SARS-CoV-2 a la célula epitelial
pulmonar (Kawase et al., 2012; Zhou et al., 2015).
19
 Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto
Desde el 6 de abril de 2020, se realiza el estudio clínico
NCT04321096 (ClinicalTrials.gov, NCT04321096).
Igual que su homólogo Nafamostat (Figura 24), al
mostrar que inhiben a TMRSS2, han sido utilizados
farmacológicamente en algunos países, buscando
ser utilizados como “Repositioning Drugs” (Meehyun
et al., 2020).
El Mesilato de Nafamostat
(6-carbamimidoylnaphthalen-2-yl)
4-(diaminomethylideneamino) benzoate;
methanesulfonic acid), es un sólido cristalino, soluble
en solventes orgánicos como DMSO y DMF (25mg/
mL), es un Inhibidor de Proteasas.
El Mesilato de Nafamostat está aprobado para uso
humano en Japón, al inhibir a TMPRSS2 en el MERS-
CoV (Yamamoto et al., 2016).
Estudios recientes (Hoffman et al., 2020) indican que
inhibe el ingreso del SARS-CoV-2 a la célula humana
15 veces más que el Mesilato de Camostat, mostrando
una EC50 de 5 nM vs. 87 nM de su homólogo, no
mostrando ambos compuestos, como se esperaba,
actividad contra la estomatitis vesicular ocasionada
por el virus.
Recientemente se publicó un análisis comparativo
sobre la eficacia antiviral de 24 compuestos
aprobados por la FDA en contra del SARS-CoV-2
en células pulmonares Calu-3 (Jeon et al., 2020),
incluyendo Lopinavir/Ritonavir, Hidroxicloroquina
y Remdesivir (IC50 de 7.28, 9.12 y 11.41 μM,
respectivamente).
Tres ensayos clínicos están en desarrollo (Japón, Corea
del Sur e Italia), resultados preliminares sobre células
Vero revelan que Nafamostat es el más potente
(IC50 = 0.0022μM) (Meehyun et al., 2020).
Mesilato de Nafamostat
Figura 24. Estructura del Mesilato de Nafamostat
Fuente. Elaboración propia
20
Se comercializa como Berabu® (Tobishi Pharmaceutical,
Japón), Buseron® (Sawai Seiyaku, Japón) y Nafatat®
(Nichi-Iko Pharmaceutical, Japón) entre otros
(DrugBank 2020), a un costo estimado de USD 120
(ampolla de 10 mg), USD 200 (ampolla de 50 mg) y
USD 350 (ampolla de 100 mg).
Estudios sugieren que puede utilizarse contra el
COVID-19, una dosis de Nafamostat de 180-200
mg al día (dividido en 3 dosis) durante una semana
o hasta disminuir significativamente la carga viral
(Asakura, Ogawa, 2020).
Investigaciones en Japón desde los 80s, muestran
su efectividad contra Coagulación Diseminada
Intravascular (DIC) con fibrinólisis aumentada, incluso
en pacientes con aneurisma aórtico o tumores
malignos (Aoyama et al., 1984; Inowe, Yamamoto,
2020).
Lo anterior sugiere su utilización contra el COVID-19,
entre cuyas manifestaciones está DIC con fibrinólisis
aumentada.
Su desventaja estriba en sus débiles propiedades
anticoagulantes, por lo que se propone su uso
combinado con Heparina.
Lo anterior, aunado a sus propiedades de Inhibidor
de la TMPRSS2, puede aprovecharse para aplicar
una terapia combinada a los pacientes con COVID-19
(Asakura, Ogawa, 2020).
 Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19

CONCLUSIONES

• El ingreso del SARS-CoV-2 a la célula humana depende principalmente de ACE2 y la

enzima TMPRSS2.

• Las diversas estrategias terapéuticas propuestas incluyen: vacunas, terapia

con plasma de convalecientes, anticuerpos monoclonales, terapias basadas en
oligonucleótidos, péptidos, Interferón y medicamentos (Inhibidores de Interleucinas,
inhibidores de Proteasas, Inhibidores de RNA-Dependiente RNA Polimerasa,
Inhibidores de Endocitosis, Inhibidores de la Acidificación Endosomal e Inhibidores
de TMPRSS2).

• La estrategia terapéutica de elección para estudio, es la búsqueda de inhibidores de

la proteína RNA-Dependiente RNA Polimerasa, Interleucinas IL-6, receptor ACE2 y la
enzima TMPRSS2, entre moléculas actualmente en el mercado aprobadas por la FDA.

• Estudios Clínicos han demostrado efectividad terapéutica de Ivermectina,

Remdesivir, los mesilatos de Camostat y Nafamostat y Favipiravir contra el COVID-19.

• Los compuestos se encuentran disponibles en distintos países del mundo,

especialmente Japón y Corea del Sur.

• Su disponibilidad en Guatemala puede lograrse vía donación por los países que los
producen o adquisición directa a costos accesibles.

21
 Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto

Fichas Técnicas de Ivermectina, Remdesivir, Mesilato de

Nafamostat y Favipiravir.

antiparasitario
RNA viral

Figura 25. Ficha técnica de Ivermectina

Fuente. Elaboración propia

Figura 26. Ficha técnica de Remdesivir

Fuente. Elaboración propia

22
 Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19

Figura 27. Ficha técnica de Mesilato de Nafamostat

Fuente. Elaboración propia

Figura 28. Ficha técnica de Favipiravir

Fuente. Elaboración propia

23
 Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto

PROPUESTA

EL MSPAS e IGSS pueden:

• Estudiar detenida y conscientemente la propuesta de aplicación de Favipiravir,

Mesilato de Nafamostat, Remdesivir e Ivermectina (en este orden de prioridad), en
pacientes infectados con COVID-19 en Guatemala.

• Definir el momento del desarrollo de la enfermedad y la dosis que se debe

administrar a cada paciente.

• Realizar las gestiones para la adquisición de los medicamentos.

• Evaluar a la brevedad posible, el inicio de su aplicación.

Adicionalmente se propone la realización del proyecto de Investigación:

Polimorfismo Genético de las Proteínas Angiotensin converting enzyme 2 -ACE2- y

Transmembrane Protease Serine 2 -TMPRSS2- en grupos étnicos guatemaltecos.

Con la finalidad de estudiar el Polimorfismo Genético del guatemalteco en los genes que
expresan el receptor ACE2 y la enzima TMPRSS2.

Proyecto propuesto por un equipo de investigadores de la Facultad de Ciencias Médicas

de USAC y la compañía guatemalteca BIOFARN.

Los resultados permitirían conocer la predisposición del guatemalteco a ser infectado

por el SARS-CoV-2 al ser ACE2 y TMPRSS2, las estructuras involucradas en su ingreso a la
célula humana.

“La historia es la suma total de las

cosas que podrían haberse evitado”
Konrad Adenauer

24

Referencias
1. 5CE1. Crystal Structure of Serine protease
Hepsin in complex with Inhibitor https://doi.
org/10.2210/pdb5CE1/pdb.
2. Aoyama T., et al. (1984). Pharmacological
studies of FUT-175, nafamostat mesilate. I.
Inhibition of protease activity in in vitro and
in vivo experiments. Jpn J Pharmacol. 35(3),
203-227.
3. Bianchi, M. et al. (2020). Sars-CoV-2 Envelope
and Membrane Proteins: Differences
from Closely Related Proteins Linked to
Cross-species Transmission? https://doi.
org/10.20944/preprints202004.0089.v1.
4. Biot C, Daher W, Chavain N, Fandeur T,
Khalife J, Dive D, et al. (2006). Design and
synthesis of hydroxyferroquine derivatives
with antimalarial and antiviral activities.
J Med Chem. 49, 2845-2849. https://doi.
org/10.1021/jm0601856.
5. Bittmann S. et al. (2020). The role of
TMPRSS2-Inhibitor Camostat in the
pathogenesis of COVID-19 in lung cells. Sci
& Tech Res. 27(3). https://doi.org/10.26717/
BJSTR.2020.27.004519.
6. Bosch B. et al. (2003). The coronavirus
spike protein is a class I virus fusion protein:
Structural and functional characterization of
the fusion core complex. J. Virol. 77, 8801-
8811. https://doi.org/10.1128/JVI.77.16.8801-
8811.
7. Bosch-Berend, J. (2003). The Coronavirus
Spike Protein Is a Class I Virus Fusion Protein:
Structural and Functional Characterization of
the Fusion Core Complex. J Virol. 77(16), 8801-
8811. https://doi.org/10.1128/jvi.77.16.8801-
8811.2003.
8. Cabral, R. et al., (2019). Evaluation of
toxic retinopathy caused by antimalarial
medications with spectral domain optical
coherence tomography. Arq Bras Oftalmol.
82(1), 12-17. https://doi.org/10.5935/0004-
2749.20190002.
9. Caly, L. et al. (2020). The FDA-approved drug
Ivermectin inhibits the replication of SARS-
CoV-2 in vitro. Antiviral Research. 178. https://
doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787.
10. Capital Medical University. A Trial of
Remdesivir in Adults with Mild and Moderate
COVID-19. NCT04252664.
Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19
11. Capital Medical University. A Trial of
Remdesivir in Adults with Mild and Moderate
COVID-19. NCT04257656.
12. Chaccour, C. et al. (2020). Ivermectin and
COVID-19: Keeping Rigor in Times of Urgency.
The American Society of Tropical Medicine
and Hygiene. 102(6), 1156-1157. https://doi.
org/10.4269/ajtmh.20-0271.
13. Chaccour, C., Hammann, F., Rabinovich,
N. (2017). Ivermectin to reduce malaria
transmission I. Pharmacokinetic and
pharmacodynamic considerations regarding
efficacy and safety. Malar J. 16, 161. https://
doi.org/10.1186/s12936-017-1801-4.
14. Coote, K. Watson, H. Sugar, R. (2009)
Camostat attenuates airway epithelial
sodium channel function in vivo through the
inhibition of a channel-activating protease. J
Pharmacol Exp Ther. 329(2), 764-774. https://
doi.org/10.1124/jpet.108.148155.
15. De Clercq, E. (2019). New nucleoside
analogues for the treatment of hemorrhagic
fever virus infections. Chem. Asian J. 14,
3962-3968. https://doi .org/10.1002/
asia.201900841.
16. Descartes, M.; Fonkou, M.; Yacouba,
A. (2020). Global research trend in the
treatment of the new Coronavirus 1 diseases
(COVID-19): bibliometric analysis. medRxiv
preprint. https://doi.org/10.1101/2020.06.13.2
0122762.
17. Domenico, B. et al., (2020). The 2019-
new coronavirus epidemic: evidence for
virus evolution. J Med Virol. https://doi.
org/10.1101/2020.01.24.915157.
18. Dong, L.; Hu, S.; Gao, J. (2020). Discovering
drugs to treat coronavirus disease 2019
(COVID-19). Drug Discoveries & Therapeutics.
14(1), 58-60. https://doi.org/10.5582/
ddt.2020.01012.
19. Dongwan, K. et al. (2020). The Architecture of
SARS-CoV-2 Transcriptome. Cell. 181, 914-921.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.011.
20. Dowall, S. et al. (2016). Antiviral Screening
of Multiple Compounds against Ebola
Virus. Viruses. 8:27. https://doi.org/10.3390/
v8110277.
25
 Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto
21. e. de Wit, N. et al. (2016). SARS and MERS:
recent insights into emerging coronaviruses.
Nat. Rev. Microbiol. 14, 523-534. https://doi.
org/10.1038/nrmicro.2016.81.
22. Fehr, A., Channappanavar, R., Perlman, S.
(2017). Middle East Respiratory Syndrome:
Emergence of a Pathogenic Human
Coronavirus. Annu. Rev. Med. 68, 387-
399. https://doi.org/10.1146/annurev-
med-051215-031152.
23. Fragkou, P. et al. (2020). On behalf of the
ESCMID Study Group for Respiratory Viruses,
Review of trials currently testing treatment
and prevention of COVID-19. Clinical
Microbiology and Infection. https://doi.
org/10.1016/j.cmi.2020.05.019.
24. Gautret, Ph. (2020). Hydroxychloroquine and
Azithromycin as a treatment of COVID-19;
results of an open-label non-randomized
clinical trial. Antimicrobial Agents. https://doi.
org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
25. Glowacka, I. et al. (2011). Evidence that
TMPRSS2 activates the severe acute
respiratory syndrome coronavirus spike
protein for membrane fusion and reduces
viral control by the humoral immune
response. J. Virol. 85, 4122-4134. https://doi.
org/10.1128/JVI.02232-10.
26. Gorbalenya, A. et al. (2020). The species
Severe acute respiratory syndrome-related
coronavirus: classifying 2019-nCoV and
naming it SARS-CoV-2. Nat Microbiol. 1-9.
https://doi.org/10.1038/s41564-286 020-
0695-z.
27. Gotz, V. et al. (2016). Influenza A viruses
escape from MxA restriction at the expense
of efficient nuclear vRNP import. Sci. Rep. 6,
23138. https://doi.org/10.1038/srep2313.
28. Guan, Y. et al. (2003). Isolation and
characterization of viruses related to the
SARS coronavirus from animals in southern
China. Science. 302, 276-278. https://doi.
org/10.1126/science.1087139.
29. Guo, Y. et al. (2020). The origin, transmission
and clinical therapies on coronavirus disease
2019 (COVID-19) outbreak; an update on
the status. Mil Med Res 7(11). https://doi.
org/10.1186/s40779-020-349 00240-0.
30. Hidesaku, A., Ogawa, H. (2020). Potential
of Heparin and Nafamostat Combination
Therapy for COVID-19. J Thromb Hom. https://
doi.org/10.1111/JTH.14858.
26
31. Hisashi, K., Kai, M. (2020). Interactions of
coronaviruses with ACE2, angiotensin II,
and RAS inhibitors; lessons from available
evidence and insights into COVID-19.
Hypertension Research. https://doi.
org/10.1038/s41440-020-0455-8.
32. Hoffman, M. (2020). “SARS-CoV-2 Cell
Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and
Is Blocked by a Clinically Proven Protease
Inhibitor”. Cell. https://doi.org/10.1016/j.
cell.2020.02.052.
33. Hoffmann, M. et al. (2020). Nafamostat
mesylate blocks activation of SARS-CoV-2:
new treatment option for COVID- 19.
Antimicrob Agents Chemother. 64, e00754-
20. https://doi.org/10.1128/AAC.00754-20.
34. Holshue, M. et al. (2020). First case of 2019
novel coronavirus in the United States.
N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/
NEJMoa2001191.
35. Huang, C. et al. (2020). Clinical features of
patients infected with 2019 novel coronavirus
in Wuhan. The Lancet. https://doi.org/10.1016/
S0140-6736(20)30183-5.
36. Huang, M. (2020). A prospective, open-label,
multiple-center study for the efficacy of
chloroquine phosphate in patients with novel
coronavirus pneumonia (COVID-19). Chinesse
Clinical Trail Registry. ChiCTR2000029609.
37. Hyeong-Seok, L. et al. (2009).
Pharmacokinetics of Hydroxychloroquine and
Its Clinical Implications in Chemoprophylaxis
against Malaria Caused by Plasmodium vivax.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy.
1468-1475. https://doi.org/10.1128/
AAC.00339-08.
38. noue, J. Yamamoto, M. (2020). Identification
of an existing Japanese pancreatitis drug,
Nafamostat, which is expected to prevent
the transmission of new coronavirus infection
(COVID-19). Disc Excel. https://www.utokyo.
ac.jp/focus/en/articles/z0508-00083.html.
39. Jeon, S. et al. (2020). Identification of antiviral
drug candidates against SARS-CoV-2 from
FDA-approved drugs. Antimicrobial Agents
and Chemotherapy. https://doi.org/10.1128/
AAC.00819-20.
40. Jorge, A.et al. (2018). Hydroxychloroquine
retinopathy - implications of research
advances for rheumatology care. Nat Rev
Rheumatol. 14(12), 693-703. https://doi.
org/10.1038/s41584-018-0111-8.

41. Kakodkar, P., Kaka, N., Baig, M. (2020). A
Comprehensive Literature Review on the
Clinical Presentation, and Management of
the Pandemic Coronavirus Disease 2019
(COVID-19). Cureus. 12(4), e7560. https://doi.
org/10.7759/cureus.7560.
42. Kawase, M. et al. (2012). Simultaneous
Treatment of Human Bronchial Epithelial Cells
with Serine and Cysteine Protease Inhibitors
Prevents Severe Acute Respiratory Syndrome
Coronavirus Entry. J. Virol. 86(12), 6537-45.
https://doi.org/10.1128/JVI.00094-12.
43. Ketkar, H. et al. (2019). Lack of efficacy of
ivermectin for prevention of a lethal Zika
virus infection in a murine system. Diagn.
Microbiol. Infect. Dis. 95(1), 38-40. https://doi.
org/10.1016/j.diagmicrobio.2019.03.012.
44. Kupferschmidt, K. (2020). These drugs
don’t target the coronavirus they target
us. Science. https://www.sciencemag.org/
news/2020/04/these-drugs-don-t-target-
coronavirus-they-target-us.
45. Lau, S. et al. (2005). Severe acute respiratory
syndrome coronavirus-like virus in Chinese
horseshoe bats. Proc. Natl. Acad. Sci. 102,
14040-14045. https://doi.org/10.1073/pnas.
0506735102.
46. Li F. (2016). Structure, Function, and Evolution
of Coronavirus Spike Proteins. Annu Rev Virol.
3(1), 237-261. https://doi.org/10.1146/annurev-
virology-110615-042301.
47. Li, F. et al. (2005). Structure of SARS
coronavirus spike receptor-binding domain
complexed with receptor. Science. 309, 1864-
1868. https://doi.org/10.1126/ science.1116480.
48. Li, G.; Clercq, E. (2020). Therapeutic options
for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV).
Nat Rev Drug Discov. 19, 149-50. https://doi.
org/10.1038/d41573-020-00016-0.
49. Liang, G., Phillip Bowen, J. (2016).
Development of Trypsin-Like Serine
Protease Inhibitors as Therapeutic Agents:
Opportunities, Challenges, and Their Unique
Structure-Based Rationales. Curr Top Med
Chem. 16(13), 1506-29. https://doi.org/10.2174
/1568026615666150915121447.
50. Lihua, W. (2020). A randomized controlled
trial for the efficacy and safety of Baloxavir
Marboxil, Favipiravir tablets in 2019-nCoV
pneumonia (novel coronavirus pneumonia,
NCP) patients who are still positive on
virus detection under the current antiviral
therapy. Chinesse Clinical Trail Registry.
ChiCTR2000029544.
Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19
51. Liu J, et al. (2020). Hydroxychloroquine, a less
toxic derivative of chloroquine, is effective in
inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell
Discov. 6, 1-4. https://doi.org/10.1038/s41421-
020-0156-0.
52. Lu, H. (2020). Drug treatment options for the
2019-new coronavirus (2019-nCoV). Biosci
Trends. 14, 69-71. https://doi.org/10.5582/
bst.2020.01020.
53. Lu, R. et al. (2020). Genomic characterization
and epidemiology of 2019 novel coronavirus:
implications for virus origins and receptor
binding. Lancet. 395(10224), 565-74. http://
dx.doi.org/ 10.1016/S0140-6736(20)30251-8.
54. Lukassen, S et al. (2020). SARS-CoV-2
receptor ACE2 and TMPRSS2 are
predominantly expressed in a transient
secretory cell type in subsegmental
bronchial branches. EMBO. https://doi.
org/10.1101/2020.03.13.991455.
55. Mandeep, M. et al. (2020).
Hydroxychloroquine or chloroquine with
or without a macrolide for treatment of
COVID-19: a multinational registry analysis.
The Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-
6736(20)31180-6 1.
56. Mandeep, M., Ruschitzka, F., Patel,
A. Retraction-Hydroxychloroquine or
chloroquine with or without a macrolide
for treatment of COVID-19: a multinational
registry analysis. The Lancet. https://doi.
org/10.1016/ S0140-6736(20)31324-6.
57. Marmor, M. et al. (2016). American Academy
of Ophthalmology. Recommendations
on Screening for Chloroquine and
Hydroxychloroquine Retinopathy
Ophthalmology. 123(6), 1386-94. https://doi.
org/10.1016/j.ophtha.2016.01.058.
58. Matsuyama, S. et al. (2010). Efficient
activation of the severe acute respiratory
syndrome coronavirus spike protein by the
transmembrane protease TMPRSS2. J. Virol.
84, 12658-12664. https://doi.org/10.1128/
JVI.01542-10.
59. McKee, D. et al. (2020). Candidate drugs
against SARS-CoV-2 and COVID-19.
Pharmacological Research. https://doi.
org/10.1016/j.phrs.2020.104859.
60. Meehyun, K. et al. (2020). Comparative
analysis of antiviral efficacy of FDA-
approved drugs against SARS-CoV-2 in
human lung cells: Nafamostat is the most
potent antiviral drug candidate. https://doi.
org/10.1101/2020.05.12.090035.
27
 Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto
61. Meertens, L. et al. (2017). Axl mediates ZIKA
virus entry in human glial cells and modulates
innate immune responses. Cell Rep. 18, 324.
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.12.045.
62. Meyer, D. et al. (2013). Identification of
the first synthetic inhibitors of the type II
transmembrane serine protease TMPRSS2
suitable for inhibition of influenza virus
activation. Biochem. J. 452, 331-343. https://
doi.org/10.1042/BJ20130101.
63. Molina, J. (2020). No Evidence of Rapid
Antiviral Clearance or Clinical Benefit with
the Combination of Hydroxychloroquine
and Azithromycin in Patients with Severe
COVID-19 Infection. Medecine et Maladies
Infectieuses. https://doi.org/10.1016/j.
medmal.2020.03.006.
64. Munster, T. (2002). Hydroxychloroquine
Concentration–Response Relationships in
Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis
& Rheumatism. 46(6), 1460-1469. https://doi.
org/10.1002/art.10307.
65. Munster, V. et al. (2020). A Novel Coronavirus
Emerging in China - Key Questions for Impact
Assessment. N. Engl. J. Med. 382, 692-694.
https://doi.org/10.1056/NEJMp2000929.
66. Nakatsuka, M. et al. (2000). Nafamostat
mesilate, a serine protease inhibitor,
suppresses lipopolysaccharide-induced nitric
oxide synthesis and apoptosis in cultured
human trophoblasts. Life Sciences. 67(10),
1243-1250. https://doi.org/10.1016/S0024-
3205(00)00716-5.
67. Netzel-Arnett, S. et al. (2003). Membrane
anchored serine proteases: a rapidly
expanding group of cell surface proteolytic
enzymes with potential roles in cancer.
Cancer Metastasis Rev. 22, 237-258. https://
doi.org/10.1023/a:1023003616848.
68. Nguyen, B. et al. (2020). In Silico
Pharmacophore Study and Structural
Optimization of Nafamostat Yield Potentially
Novel Transmembrane Protease Serine 2
(TMPRSS2) Inhibitors Which Block the Entry
of SARS-CoV-2 Virus into Human Cells.
ChemRxiv. Preprint. https://doi.org/10.26434/
chemrxiv.12340001.v1.
69. Noor, R. et al. (2020). Virtual Screening
of Natural Products against Type II
Transmembrane Serine Protease (TMPRSS2),
the Priming Agent of Coronavirus 2 (SARS-
CoV-2). Molecules. 25, 2271. https://doi.
org/10.3390/molecules25102271.
28
70. Paoloni-Giacobino, A. et al. (1997). Cloning
of the TMPRSS2 gene, which encodes a
novel serine protease with transmembrane,
LDLRA, and SRCR domains and maps to
21q22.3. Genomics. 44, 309-320. https://doi.
org/10.1006/geno.1997.4845.
71. Rensi, S. et al. (2020): Homology Modeling of
TMPRSS2 Yields Candidate Drugs That May
Inhibit Entry of SARS-CoV-2 into Human Cells.
ChemRxiv. Preprint. https://doi.org/10.26434/
chemrxiv.12009582.v1.
72. Roschewski, M. et al. (2020). Inhibition of
Bruton tyrosine kinase in patients with
severe COVID-19. Science Immunology. 5(48),
eabd0110. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.
abd0110.
73. Salazar, E. et al. (2020). Treatment of
COVID-19 Patients with Convalescent Plasma.
The American Journal of Pathology. https://
doi.org/10.1016/j.ajpath.2020.05.014.
74. Sanders, J. et al. (2020). Pharmacologic
Treatments for Coronavirus Disease 2019
(COVID-19) A Review. Clinical Review
& Education. https://doi.org/10.1001/
jama.2020.6019.
75. Shulla, A. Transmembrane serine protease
is linked to the severe acute respiratory
syndrome coronavirus receptor and activates
virus entry. J. Virol., 85 (2011), pp. 873-882.
https://doi.org/10.1128/JVI.02062-10.
76. Stokkermans, Th., Trichonas, G. (2020).
Chloroquine and Hydroxychloroquine
Toxicity. Treasure Island (FL) StatPearls
Publishing.
77. Subramanian, B., Poma, A., Kolandaivel, P.
(2020). Novel 2019 coronavirus structure,
mechanism of action, antiviral drug promises
and rule out against its treatment, J Biomol
St Dyn, https://doi.org/10.1080/07391102.202
0.1758788.
78. Szabo, R., Bugge, T. (2008). Type II
transmembrane serine proteases in
development and disease. Int. J. Biochem.
Cell Biol. 40, 1297-1316. https://doi.
org/10.1016/j.biocel.2007.11. 013.
79. Taniguchi, K., Karin, M. (2018). NF-κB,
inflammation, immunity and cancer: coming
of age. Nature Reviews Immunology. 18, 309-
324. https://doi.org/10.1038/nri.2017.142.
80. Tay, M., et al. (2020). The trinity of COVID-19:
immunity, inflammation and intervention. Nat
Rev Immunol. https://doi.org/10.1038/s41577-
020-0311-8.

81. Tian X, et al. (2020). Potent binding of 2019
novel coronavirus spike protein by a SARS
coronavirus-specific human monoclonal
antibody. Emerg Microbes Infect. 9, 382-385.
https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1729
069.
82. Uno, Y. (2020). Camostat mesilate therapy
for COVID-19. Intern Emerg Med. https://doi.
org/10.1007/s11739-020-02345-9.
83. Vincent, M. et al. (2005). Chloroquine is
a potent inhibitor of SARS coronavirus
infection and spread. Virol J. 2, 69. https://doi.
org/10.1186/1743-422X-2-69.
84. Wagstaff, K. et al. (2011). An AlphaScreen(R)-
based assay for high-throughput screening
for specific inhibitors of nuclear import. J.
Biomol. Screen, 16(2). 192-200. https://doi.
org/10.1177/1087057110390360.
85. Wagstaff, K. et al. (2012). Ivermectin is a
specific inhibitor of importin alpha/beta-
mediated nuclear import able to inhibit
replication of HIV-1 and dengue virus.
Biochem. J., 443(3), 851-856. https://doi.
org/10.1042/BJ20120150.
86. Wang, C. et al. (2020). A novel coronavirus
outbreak of global health concern. The
Lancet, 395, 470-473. https://doi.org/10.1016/
S0140-6736(20)30185-9.
87. Wang, M. et al. (2020). Remdesivir and
chloroquine effectively inhibit the recently
emerged novel coronavirus (2019-nCoV)
in vitro. Cell Res. 30, 269–271. https://doi.
org/10.1038/s41422-020-0282-0.
88. Wang, X. et al. (2020). Broad-Spectrum
Coronavirus Fusion Inhibitors to Combat
COVID-19 and Other Emerging Coronavirus
Diseases. Int. J. Mol. Sci., 21(11), 3843; https://
doi.org/10.3390/ijms21113843.
89. Wrapp, D. et al. (2020). Cryo-EM structure
of the 2019-nCoV spike in the prefusion
conformation. Science. 367(6483), 1260-1263.
https://doi.org/10.1126/science.abb2507.
90. Wu, F. et al. (2020). A new coronavirus
associated with human respiratory disease
in China. Nature. 579:265–9. https://doi.
org/10.1038/s41586-020-2008-3.
91. Xi, Q. et al. (2019). Hydroxychloroquine
Improves Obesity-Associated Insulin
Resistance and Hepatic Steatosis by
Regulating Lipid Metabolism. Front
Pharmacol. 10, 855. https://doi.org/10.3389/
fphar.2019.00855.
Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19
92. Xu, L. et al. (2020). Effective treatment of
severe COVID-19 patients with tocilizumab.
PNAS 19, 117 (20). 10970-10975. https://doi.
org/10.1073/pnas.2005615117.
93. Xuejiao, L. (2020). Clinical study for
safety and efficacy of Favipiravir in the
treatment of novel coronavirus pneumonia
(COVID-19). Chinesse Clinical Trail Registry.
ChiCTR2000029600.
94. Yamamoto, M. et al. The anticoagulant
nafamostat potently inhibits SARS-CoV-2
infection in vitro; an existing drug with
multiple possible therapeutic effects.
medRxiv and bioRxiv preprint. https://doi.
org/10.1101/2020.04.22.054981.
95. Yamamoto, M. et al. (2016). Identification of
nafamostat as a potent inhibitor of Middle
East respiratory syndrome coronavirus S
protein-mediated mem- brane fusion using
the split-protein-based cell-cell fusion assay.
Antimicrob Agents Chemother. 60, 6532-
6539. https://doi.org/10.1128/AAC.01043-16.
96. Yamasmith E. et al. (2018). Efficacy and safety
of ivermectin against dengue infection:
a phase III, randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. He 34th Annual
Meeting the Royal College of Physicians of
Thailand, Internal Medicine and One Health,
Chonburi, Thailand.
97. Yao, X. et al. (2020). In Vitro Antiviral Activity
and Projection of Optimized Dosing Design
of Hydroxychloroquine for the Treatment
of Severe Acute Respiratory Syndrome
Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis
ciaa237. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237.
98. Yi, W. (2020). A randomized, open-label
study to evaluate the efficacy and safety of
Lopinavir-Ritonavir in patients with mild novel
coronavirus pneumonia (COVID-19). Chinesse
Clinical Trail Registry. ChiCTR2000029539.
99. Zhang, S. et al. (2020). Rational Use of
Tocilizumab in the Treatment of Novel
Coronavirus Pneumonia. Clin Drug Investig.
40, 511-518. https://doi.org/10.1007/s40261-
020-00917-3.
100. Zhang, T.; Wu, Q.; Zhang, Z. (2020). Pangolin
homology associated with 2019-nCoV.
medRxiv and bioRxiv preprints. https://doi.
org/10.1101/2020.02.19.950253.
29
 Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto

101. Zhang, T.; Wu, Q.; Zhang, Z. (2020). Probable

Pangolin Origin of SARS-CoV-2 Associated
With the COVID-19 Outbreak. Curr Biol.
30(8), 1578. https://doi.org/10.1016/j.
cub.2020.03.063.

102. Zhu, N. et al. (2020). A Novel Coronavirus

from Patients with Pneumonia in China,
2019. N Engl J Med. 382, 727-733. https://doi.
org/10.1056/NEJMoa2001017.

103. Zumla, A. et al. (2016). Coronaviruses, Drug

Discovery and Therapeutic Options. Nat.
Rev. Drug Discov. 15, 327-347. https://doi.
org/10.1038/nrd.2015.37.

30
 Estrategias Terapéuticas contra el COVID-19

DR. OSCAR MANUEL CÓBAR PINTO

Guatemalteco, Químico Farmacéutico por la Universidad de San Carlos de Guatemala, Ph.D. en

Química con especialidad en Química Orgánica.

Ha escrito más de una veintena de artículos científicos en revistas indexadas y con Índice de Impacto,
impartido más de 80 conferencias en eventos científicos internacionales, publica el libro electrónico
“Farmacogenómica, la Medicina Personalizada” en junio de 2015 y el ensayo “Hacia el Desarrollo
Científico y Tecnológico en Guatemala” en enero de 2020.

Más de 40 años como docente universitario, impartiendo cursos de Química Orgánica, Química
de Productos Naturales, Química Analítica, Química Computacional, Farmacogenética y
Farmacogenómica, entre otros, en las universidades de San Carlos, del Istmo, Galileo y Francisco
Marroquín.

Ha desempeñado, entre otros, los siguientes cargos:

Director General de Investigación, Rector en Funciones, Director del Instituto de Investigaciones

Químicas y Biológicas, Decano 2006-2014, Coordinador del Laboratorio de Farmacogenómica y
Coordinador de la Unidad de Química Teórica y Computacional de la Facultad de Ciencias
Químicas y Farmacia.
Secretario General del Programa Iberoamericano de Ciencia y Tecnología para el Desarrollo 2019.
Secretario Nacional de Ciencia y Tecnología de Guatemala 2016-2020.

Ha presidido entre 2016 y Febrero de 2020:

Red de Ciencia, Tecnología e Innovación de Guatemala, Inter-American Institute for Global Change
Research -IAI-, Reunión de Ministros de Ciencia, Tecnología e Innovación de América Latina de la
Comisión de Estados Latinoamericanos y Caribeños -CELAC-, Asamblea General de Ministros y Altas
Autoridades de Ciencia y Tecnología del Programa Iberoamericano de Ciencia y Tecnología para el
Desarrollo -CYTED-, Comisión de Ciencia y Tecnología de las Américas -COMCYT- de OEA, Cumbre
de Ministros de Ciencia y Tecnología de Iberoamérica, Secretaría General Iberoamericana -SEGIB-,
Comisión para el Desarrollo Científico y Tecnológico de Centroamérica, Panamá y República Dominicana
-CTCAP- del Sistema de Integración Centroamericana, Panamá y República Dominicana -SICA-.

31
 Dr. Oscar Manuel Cóbar Pinto

Dentro de las múltiples distinciones académicas que posee, se pueden citar:

“Outstanding Graduate Research Paper” de la Fundación Nacional para las Ciencias –NSF- de Estados
Unidos por el mejor trabajo de investigación científica a nivel de Escuelas Graduadas de Ciencia en
Estados Unidos.

Premio “Robert Laurus” de la Asociación Americana para el Avance de las Ciencias –AAAS- de los
Estados Unidos.

Medalla Nacional de Ciencia y Tecnología, otorgada por el Congreso de la República de Guatemala.

Premio al Mérito Gremial 2017 de la Federación de Sociedades y Asociaciones Hispanas de América

del Norte, Centroamérica y El Caribe de la Ciencia de los Animales de Laboratorio -FESAHANCCCAL-.

Profesional Ilustre del Colegio de Farmacéuticos y Químicos de Guatemala, 2018.

Es actualmente, entre otros:

Miembro del “Grupo Internacional de Expertos en Ciencia, Tecnología e Innovación para la elaboración
de Hojas de Ruta para la consecución de los Objetivos de Desarrollo Sostenible”. World Bank, UNESCO,
ONU-DESA y UNCTAD.

Miembro del Consejo Asesor del Programa Iberoamericano de Ciencia y Tecnología para el Desarrollo
-CYTED-.

Presidente del Comité de Ética e integrante del Consejo Científico Instituto para la Investigación
Científica y la Educación Acerca de las Enfermedades Genéticas y Metabólicas Humanas -INVEGEM-.

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