PATRONES DE HERENCIA MONOGÉNICA

Las enfermedades MONOGÈNICAS de deben a

mutaciones en un solo gen y se segregan en la
familia siguiendo las leyes de Mendel, en
proporciones fijas según el tipo de unión, por lo
que también se denominan MENDELIANAS

Hasta el momento se han descrito mas de 8.000

fenotipos monogènicos según la obra clásica
de Victor McKusick “Herencia Mendeliana en el
Hombre”, hoy OMIM ya que es ON LINE
Modo de herencia

Autosómica dominante Autosómica recesiva Codominancia

https://www.tuotromedico.com/temas/a
utosomico-dominante.htm
https://www.reproduccionasistida.org/test-de-
compatibilidad-genetica/herencia-autosomica-
recesiva/
http://cienciasaluduvm.blogspot.com/2013/1
0/es-importante-conocer-grupo-
sanguineo.html

3
Modo de herencia

Ligada al sexo

http://biologiaunamcchazc-eq3-
264.blogspot.com/2011/11/herencia-no-mendeliana.html

4
Principales enfermedades genéticas

Fibrosis quística (CFTR) 1:3,200

Talasemia (HBA) Unkown
X frágil (FMR1) 16 to 25:100,000
Hemofilia (F8) 1:10,000
Atrofia muscular espinal- SMA (SMN1) 4-40:100,000
AR 2:100,000
Neurofibromatosis (NF1) 1:3,000
Hiperplasia suprarrenal congénita (CYP21A2) 1:15,000
Distrofia muscular de Duchenne/Becker (DMD) 1:4,700
Síndrome de Marfan (FBN1) 1:5,000-1:10,000

5
Enfermedades monogénicas

Mutación puntual: produce la alteración de un nucleótido de la secuencia

Expansión: ocasionado por el aumento de un segmento de la secuencia nucleotídica de un gen

de una generación a otra.

Dosificación génica: causado por el aumento o disminución (duplicación/deleción) de varios

exones o incluso del gen completo.

Imprinting: origina la expresión tan sólo del alelo materno o paterno.

6
Mutación puntual:

-Missense/Nonsense c.28A>C p.S10R

c.57G>A p.W19Term
-Splicing c.53+2T>C
c.-165G>A
-Reguladoras c.100_117del18 p.(Leu34_Gln39del)
c.*2G>A
c.156delA p.(Lys52Asnfs*39
-Pequeñas deleciones/duplicaciones c.326_327delAT p.(Tyr109Term)
c.13335_13347delGAACATGGACTCTinsCTTG;
p.(Glu4445_Ser4449delinsAspLeu)
Mutación puntual

Neurofibromatosis (NF1):

Enfermedad A. dominante de las más comunes

-Incidencia de nacidos vivos: 1:3,000

-1/2 mutaciones son de novo

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/
Mutación puntual: NF1

MÉTODO DE MUTACIONES FRECUENCIA DE

GEN ANÁLISIS DETECTADAS DETECCIÓN

Análisis de secuencia Mutación puntual 90%

Deleciones / Grandes deleciones 5%

NF1 duplicacione
s

Deleciones / Pequeñas deleciones 1%

duplicaciones

Análisis citogenético Reordenamientos <1%

Mutación puntual: NF1
Mutación puntual

Fibrosis quística (CFTR):

-Enfermedad A. recesiva más común

-Incidencia de nacidos vivos: 1:3,200

-Enfermedad multisistémica:

*Epitelio el tracto respiratorio,

*Páncreas exocrino,
*Intestino,
*Sistema hepatobiliar
*Glándulas exocrinas del sudor.
https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000107.htm
Mutación puntual: CFTR

Proporción de pacientes con variantes

Gen Análisis detectables por este método
CF CAVD

Análisis de secuencia 97%-98% 79% 4

CFTR
Deleciones/duplicaciones ≤2%-3%

p.Phe508del: 30-80%
Expansión: ocasionado por el aumento de un segmento de la secuencia
nucleotídica de un gen de una generación a otra.
Las enfermedades de trinucleótidos de tipo I:

Expansión del trinucleótido CAG dentro de la región codificante de diferentes genes.

(Atrofia MUSCULAR ESPINOBULBAR)

Las enfermedades de trinucleótidos de tipo II:

Expansión de los trinucleótidos CTG, GAA, GCC o CGG dentro de una región no
codificante del gen involucrado (X-fragil)
 Enfermedades asociadas a mutaciones dinámicas

X- frágil
Ataxia de Friedrich
Distrofia miotónica tipo 1
SCAS
Corea de Huntingtom
Expansión
X Frágil (FMR1):

-Hombres: prevalencia 16-25:100,000

-Mujeres: ~la mitad de la prevalencia en hombres (de Vries et al 1997)

https://ovodonante.com/sindrome-x-fragil-martin-bell-caracteristicas-sintomas/
Expansión: FMR1
X Frágil:

RESULTADO:

Se pone en evidencia un alelo de 29 repeticiones del triplete CGG, dentro del rango de normalidad,
y otro alelo expandido de 61 repeticiones, en el rango de premutación.

.
Expansión: FMR1

• Si nº rep sobrepasa límite sup→ estado de inestabilidad

génica.
– Fenotípicamente normal (PREMUTACIÓN)

• Si da otro salto en la sigte generación →clínica

De generación a generación:

Inicio más
↑ n º repeticiones temprano de la ANTICIPACIÓN
enfermedad
Expansión: FMR1
– Las madres de un hijo/a con MC son portadoras obligadas de una premutación en el gen
FMR1.
– Las mujeres con PM tienen un riesgo del 50% de transmitir una PM o una MC en cada
embarazo. El riesgo de tener un descendiente afectado (MC) oscila entre 7-50% para
hijos varones y entre 3,5-25% para hijas.

Ribate Molina et al. 2010

Dosificación génica: causado por el aumento o disminución de varios exones o
incluso del gen completo.

Deleción Duplicación

Parcial Completa Parcial Completa

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Dosificación génica
Distrofia muscular de Duchenne/Becker (DMD)

Proporción de pacientes con variantes

Gen Método de análisis detectables por este método
Análisis de secuencia 20%-35%
DMD
Deleciones/duplicaciones 65%-80%

Prevalencia: según geografía 1:4,700 DMD / 1:18,450 BMD

Características:
-Debilidad muscular
-Problemas de corazón: causa más común de muerte
Dosificación génica: DMD
Correlación genotipo-fenotipo:

DMD: mutaciones que truncan la proteína.

BMD: mutaciones in-frame

DMD-miocardiopatía: mutación en promotor y primer exón.

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35
Dosificación génica: DMD
Dosificación génica: DMD

Van Deutekom et al 2007

Pichavan et al 2011
Dosificación génica

Atrofia muscular espinal SMA (SMN1)

una frecuencia de portadores de 1/40-1/60

-Debilidad muscular
-Hipotonía
-Hiporreflexia/Arreflexia
-Fasciculaciones en la lengua

https://www.unidosporame.com.ar/es_AR/ho
me/introduction-to-sma/smn1-gene.html
Dosificación génica

Proporción de variantes patogénicas detectable por este

Análisis Gen método
Análisis de secuencia Deleciones/duplicaciones

Diagnóstico,
prenatal y SMN1 2%-5% 5 95%-98% 6
portadores

Pronóstico SMN2 - -
Dosificación génica: SMN1
Dosificación génica: SMN1

Lorson et al. 1999

https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-nusinersen-Spinraza-atrofia-
muscular-espinal.pdf
Imprinting

• 1% genes humanos sometidos a impronta (metilación, acetilación, uniones ADN-ARN, etc.).

• Se heredan “marcados” como paterno o materno (tienen metilación específica).
• Se expresan preferentemente una u otra copia (haploide).
• Pérdida de expresión del alelo activo conlleva ausencia del producto.
 Imprinting

Síndrome de Prader/Willi-Angelman

Defecto en Cromosoma paterno (15q11.2-

q13)

PWS
Defecto en cromosoma Materno(15q11.2-
q13)

AS
Imprinting

Síndrome de Prader/Willi-Angelman
Imprinting
Síndrome de Prader/Willi-Angelman
 GENEALOGÍ
A
La unidad de estudio en Genética Clínica es la familia y para
determinar el modo de transmisión de un carácter debemos realizar
el árbol genealógico, que no es mas que la representación
esquemática de la familia utilizando la simbología estándar
 CLASIFICACIÓN DEL MODO DE TRANSMISIÓN O PATRONES DE
HERENCIA CLÁSICOS DE LOS CARACTERES MONOGÉNICOS

Según la localización en los Según el efecto fenotípico

cromosomas del gen mutado

AUTOSÓMICO DOMINANTE
RECESIVO

LIGADA AL CROMOSOMA X DOMINANTE

RECESIVO
 PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICO DOMINANTE
ACONDROPLASIA

Proteína FGRG3

La acondroplasia afecta a 1 de cada 10.000 nacidos vivos y es

debida a una mutación puntual del gen R3FCF que codifica para
la proteína receptora 3 del factor de crecimiento fibroblástico
 PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICO DOMINANTE

El riesgo de recurrencia será de un 50% en cada

embarazo
PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICO DOMINANTE
 CRITERIOS DEL PATRÓN DE HERENCIA
AUTOSÓMICO DOMINANTE

1. Los individuos afectados generalmente tienen un

progenitor afectado (Salvo en los casos de
neomutación o penetrancia reducida)
2. Los descendientes de una pareja, en que uno es un
heterocigoto afectado y el otro un homocigoto normal
tienen una probabilidad de un 50% de heredar el
carácter
3. Los miembros fenotípicamente normales de una
familia no transmiten el fenotipo a sus hijos (Salvo en
los casos de penetrancia reducida )
4. Los varones y las hembras tienen la misma
probabilidad de transmitir el fenotipo a sus hijos de
cualquier sexo
CARACTERíSTICAS DE LAS ENFERMEDADES DOMINANTES
MUTACIONES DE NOVO
Acondroplasia

El 80% de los casos con acondroplasia son el resultado de

mutaciones nuevas, originadas en uno de los progenitores
relacionados generalmente con la edad paterna avanzada
 PENETRANCIA

La penetrancia es la capacidad de expresión de un gen.

Cuando un individuo que posee el genotipo apropiado

no lo expresa se dice que este tiene una penetrancia
reducida o incompleta.
En términos estadísticos es la proporción de individuos
con un genotipo determinado que lo expresan en el
fenotipo
 EXPRESIVIDAD VARIABLE

Síndrome de Van der Woude

La expresividad es el grado de expresión de un fenotipo, que

cuando
difiere en individuos que poseen el mismo genotipo se denomina
expresividad variable
 EXPRESIVIDAD VARIABLE

Síndrome de Treacher Collins

 PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICO RECESIVO
FIBROSIS QUÍSTICA

Afecta a 1 de cada 2000 nacidos vivos en las poblaciones caucásicas y

altera la función de las glándulas exocrinas y las sudoríparas de todo
el cuerpo, a causa de un defecto del transporte del anión Cl en las
membranas celulares de los epitelios glandulares
 PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICO RECESIVO

Los descendientes de un matrimonio

de heterocigotos tienen un riesgo de
recurrencia de un 25%
 PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICO RECESIVO

Los descendientes de un matrimonio

Los descendientes de una
entre un afectado homocigoto recesivo
pareja entre un enfermo y un
y uno sano homocigoto dominante, no
portador tendrán un riesgo de
padecerán la enfermedad pero serán
un 50% de expresar la
portadores
enfermedad
PATRÓN DE HERENCIA AUTOSOMICO RECESIVO
 CRITERIOS DEL PATRÓN DE HERENCIA
AUTOSÓMICO RECESIVO

1.Los individuos que expresan un fenotipo recesivo

generalmente son hijos de progenitores sanos, pero
portadores obligados del alelo mutado

2. La probabilidad de tener hijos que expresen el

fenotipo en la descendencia de un matrimonio de
portadores es de un 25%

3. Los padres de los individuos afectados con

frecuencia son consanguíneos

4. Los varones y las hembras presentan la misma

probabilidad de presentar el fenotipo afectado
 GENEALOGÍA.
Cada generación se identifica con un número
romano y los miembros de cada una de ellas en
orden decreciente de edad con números arábigos
 PLEIOTROPÍ
A
Capacidad de un gen de producir manifestaciones fenotípicas
aparentemente no relacionadas en varios tejidos y órganos
 HETEROGENEIDAD ALÉLICA
En la enfermedad fibroquística se han descrito mas de 400
mutaciones diferentes en el gen RTFQ que provocan un cuadro
patológico igual, este fenómeno por el cual diferentes mutaciones de
un solo gen producen un cuadro clínico similar se denomina
heterogeneidad alélica
HETEROGENEIDAD
GENÉTICA
Es cuando mutaciones en diferentes genes producen un cuadro
clínico igual

Síndrome de Hunter Síndrome de Hurler

Recesivo ligado al Autosómico Recesivo
X
PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X RECESIVO
Distrofia muscular de Duchenne

Gen de la Distrofina

Afecta 1 de cada 3000 varones nacidos vivos y se debe a mutaciones

en un gen que codifica para la proteína distrofina que se encuentra aso
ciada a la membrana celular de las células musculares estriadas
esqueléticas y cardíacas
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Biopsia muscular
TRANSMISIÓN DE LOS CROMOSOMAS
SEXUALES
 PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X RECESIVO

El 50% de los varones serán afectados y el 50% de las hembras portadoras

PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X RECESIVO
PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X
RECESIVO
CRITERIOS PARA LA HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X
RECESIVA

1.La enfermedad se expresa con mayor frecuencia en el

sexo masculino

2. El gen mutado es transmitido por el varón afectado a

todas sus hijas que serán portadoras y a su vez lo
transmitirán al 50% de sus hijos varones que expresaran
la enfermedad

3. Los varones afectados no transmiten su gen mutado a

sus hijos varones

4. Los varones afectados transmiten la enfermedad a sus

nietos varones a través de sus hijas portadoras

5. Las mujeres heterocigotas generalmente no están

afectadas, pero pueden expresar el fenotipo de forma
moderada
 PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X
DOMINANTE

En la descendencia de una mujer afectada por una

enfermedad ligada al cromosoma X dominante, los hijos
sean hembras o varones tendrán un riesgo de padecer la
enfermedad de un 50%
PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X
DOMINANTE
 PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X
DOMINANTE

La descendencia de un hombre afectado por una

enfermedad ligada al cromosoma X dominante, todas las
hembras serán enfermas y los varones sanos
CRITERIOS PARA LA HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X
DOMINANTE

1. Los hombres afectados transmiten la enfermedad a

todas sus hijas y a ninguno de sus hijos

2. Las mujeres afectadas heterocigotas transmiten la

enfermedad con una probabilidad de un 50%tanto a sus
hijas hembras, como a los varones

3. Las mujeres resultan afectadas el doble que los

hombres , pero la expresión fenotípica es mas leve
PATRONES DE HERENCIA NO CLÁSICOS

•Herencia Mitocondrial
•Mosaicismo Germinal
•Disomía Uniparental
•Impronta Genómica
•Anticipación
 HERENCIA MITOCONDRIAL

El ADN mitocondrial es una molécula circular, que posee 37 genes, no

tiene intrones y el 100% del ADN es de copia única, codifica para dos
RNAr, 27 RNAt y 13 polipéptidos que forman parte de las enzimas
NADH dehidrogenasa, citocromo oxidasa y ATP sintetasa
HERENCIA MITOCONDRIAL
HERENCIA MITOCONDRIAL
HERENCIA MITOCONDRIAL

Homoplasmi
a

Heteroplasmi
a
Enfermedades Mitocondriales
http://www.afibrocat.com/un-
estudio-apunta-la-existencia-de-una-
Heteroplasmia disfuncion-mitocondrial-en-
pacientes-con-fibromialgia/

➢ Muy relacionada con enfermedades mitocondriales

% heteroplasmia Relación directa con la severidad de la enfermedad (penetrancia)

➢ Heteroplasmia en oocitos puede transmitirse a la descendencia

Niveles variados de la misma debido a segregación aleatoria en la oogénesis

En© 2c01a9 IsMoEGsEN e– Inxfotrmraeciómn homoplasmia mutante 53

onfisdenpciaul. Teoddos elos ddereachrossreeseruvadnosa.

co
Enfermedades Mitocondriales
Patologías mitocondriales
➢ Afectación multisistémica: patologías presentes en la mayoría de
órganos del cuerpo

➢ Signos y síntomas clínicos muy variados

➢ Patologías en distintos estadíos (dependiendo de la severidad):

- En etapa prenatal y neonatal
- En etapa postnatal
- En etapa adulta
Enfermedades Mitocondriales
Patologías mitocondriales

Mutaciones más comunes: - Mutaciones puntuales

- Deleciones
- Duplicaciones
- Depleciones del mtDNA

1º - Mutaciones en mtDNA: elevado número de deficiencias de la actividad de la CRM

2º - Mutaciones en nDNA: menos conocidas y de menor prevalencia

Enfermedades Mitocondriales
Mutaciones en el mtDNA
➢ Deleciones únicas (de novo): ➢ Mutaciones puntuales en los tRNA
Severidad dependiendo del tamaño de la zona (herencia materna):
delecionada y la penetrancia

56
Enfermedades Mitocondriales

Genes nucleares

➢ Al menos 70 genes del nDNA codificantes para subunidades de proteínas formadoras de

complejos de la cadena respiratoria mitocondrial
➢ Multitud de genes implicados en regulación de la expresión del mtDNA
➢ En algunos casos, mutaciones en genes nucleares presentan patologías similares a mutaciones
en genes mitocondriales.
➢ Herencia mendeliana
➢ Inserciones de fragmentos del mtDNA en el genoma nuclear

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Enfermedades Mitocondriales
Mutaciones en el nDNA

➢ Alteraciones de los genes que codifican proteínas

➢ Alteraciones en la importación y ensamblaje de proteínas mitocondriales [AR]

➢ Alteraciones en la comunicación intergenómica

➢ Alteraciones en el medio lipídico

- Síndrome de Barth [XR]

➢ Alteraciones en la motilidad/fusión/fisión mitocondrial

- Atrofia óptica [AD]
- CMT 2A
- Paraplejia espástica familiar [AR]
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 MOSAICISMO GONADAL O
GERMINAL
Es debido a una mutación presente en un porcentaje de
las células de las gónadas, explica la ocurrencia de
mas de un hijo afectado por una enfermedad
autosómica dominante, cuando los progenitores tienen
fenotipo y genotipo normal
 DISOMÍA UNIPARENTAL

•Es cuando un organismo diploide presenta un par de

cromosomas homólogos procedentes de uno de sus
progenitores
•Heterodisomía. Si el individuo hereda los dos cromosomas
homólogos diferentes del mismo progenitor
•Isodisomía. Si el individuo hereda dos copias del mismo
cromosoma homólogo de uno de sus progenitores.

Aa AA

aa aa
MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE LA DISOMÍA UNIPARENTAL

Complementación de gametos Rescate de trisomía

MUCHAS GRACIAS