Neoplasias

Definición
 Masa anormal de tejido, con un crecimiento que sobrepasa al de los tejidos normales y no coordinado
con el de éstos, que conserva el mismo carácter excesivo una vez concluido el estímulo que provocó el
cambio.
 Dos grandes categorías:
o Benignos
o Malignos
 Los tumores tienen dos componentes básicos:
o Las células neoplásicas transformadas
o El estroma de sostén

Tumores benignos

 Generalmente terminan con el sufijo OMA

 Papilomas: tumores epiteliales que forman proyecciones digitiformes micro o macroscópicas y se
originan de epitelio escamoso o urotelial

 Adenomas: tumor epitelial benigno que se originan en glándulas y remedan distintos patrones
glandulares

 Cistoadenomas: adenomas que producen masas quisticas

 Pólipo: tumor que se proyecta desde una mucosa hacia la luz de una víscera hueca

Tumores malignos-Cáncer

 Carcinomas: originados en células epiteliales

 Sarcomas: originados en tejidos mesenquimales

Otros conceptos

 Tumores mixtos: derivan de una capa de células germinales que se diferencia hacia mas de un tipo
celular parenquimatoso

 Teratomas: derivan de mas de una capa de células germinales

 Coristomas: restos ectópicos nodulares, de tejidos normales, no transformados
 Hamartomas: masa de tejido desorganizado propio de una localización determinada

Nomenclatura
Características de las neoplasias benignas y malignas
 Se utilizan cuatro criterios para distinguirlas:
o Diferenciación y anaplasia
o Velocidad de crecimiento
o Infiltración local
o Metástasis
Diferenciación
 Diferenciación es el grado en que un tumor conserva su semejanza con células normales
correspondientes
 Van desde bien diferenciados a pobremente diferenciados
 Cuanto mas se parezca al tejido de origen mas bien diferenciada será la neoplasia
Anaplasia
 Es la ausencia de diferenciación y es un rasgo característico de las células malignas:
o Pleomorfismo celular
o Hipercromasia
o Relación núcleo/citoplasma
o Mitosis abundantes
o Células gigantes tumorales (bizarras)
Displasia
 Conjunto de cambios que se caracterizan por pérdida de la uniformidad de células individuales y la
perdida de su orientación arquitectural.
 Pueden ser pleomorficas
 Hay aumento en el numero de mitosis
 Hay falta de maduración hacia los estratos superiores de un epitelio
Carcinoma in situ
 Es una lesión preinvasora
 La atipia, anaplasia, perdida de polaridad ocupan todo el espesor de un epitelio reemplazándolo
 Suele estar al lado de lesiones infiltrantes

 Nunca atraviesa la membrana basal

Velocidad de crecimiento
 Es mayor en tumores malignos
 Algunos se ven afectados por hormonas
 Suelen tener áreas de necrosis isquemica
Infiltración local
 Las neoplasias benignas crecen en forma cohesiva que se expanden desarrollando una capsula, no la
penetran ni comprometen tejidos adyacentes
 El plano de separación entre la cápsula y los tejidos adyacentes facilita la enucleación quirúrgica
 Los tumores malignos son infiltrantes, invaden y destruyen tejidos normales adyacentes
 Los tumores malignos no tienen una capsula definida ni plano de separación, lo que hace su
enucleación difícil o imposible
 Deben extirparse con un considerable margen de tejido sano y aparentemente no afectado

Metástasis
 Característica mas importante que distingue a tumores benignos de malignos.
 Propagación a distancia de un tumor maligno (primario) y no guardan relación con él
 Se produce por tres vías
o Propagación a cavidades
o Infiltración de linfáticos
o Propagación hematógena

Epidemiología
o Factores geográficos y ambientales
o Edad
o Herencia
Herencia

 Síndromes cancerosos hereditarios: AD, transmisión de un alelo mutante de un gen supresor del
cáncer: PAF, retinoblastoma

 Canceres familiares: agrupamiento familiar de neoplasias sin un patrón de transmisión claro en cada
caso individual

 Sindr autosomicos recesivos de alteración de la reparación del ADN : inestabilidad cromosomica del
ADN que aumenta la predisposicion a carcinógenos ambientales

Trastornos preneoplasicos adquiridos

 Cirrosis hepática: carcinoma hepatocelular
 Gastritis atrófica de la anemia perniciosa: cáncer de estomago
 Colitis ulcerosa crónica: cáncer de colon
 Leucoplasia bucal y genital: carcinoma epidermoide
 Xeroderma pigmentoso: cáncer cutáneo

 HACRE: cáncer cutáneo

Bases moleculares del cáncer

 El cáncer es una enfermedad genética y se desarrolla de una expansión clonal a partir de una sola célula
progenitora genéticamente dañada
 Las lesiones afectan a cuatro clases de genes:
o Protooncogenes
o Supresores
 o Genes que regula la apoptosis
o Genes que regulan la reparación del ADN

 La carcinogenesis es un proceso en etapas “progresión tumoral” y se debe a la acumulación de

mutaciones sucesivas

Oncogenes
 Son genes cuyos productos se asocian a la transformación neoplásica
 Protooncogenes: genes celulares normales que influyen en el crecimiento y la diferenciación y se
pueden convertir en oncogenes por
o Transducción en retrovirus
o Cambios in situ que afectan a su expresión, función o ambas

Productos proteicos de los oncogenes

 Factores de crecimiento: c-sis
 Receptores de factores de crecimiento:
 c-erb B1, c-erb B2
 Proteinas transductoras de la señal
o Que captan el GTP
o Tirosina cinasas no asociadas a receptores
 Proteinas nucleares de transcripcion
 Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas

Activación de los oncogenes

 Por mutaciones puntuales
 Por reordenamientos cromosómicos
 Por amplificación de los genes

Genes supresores del cáncer

 Genes que inhiben la proliferación celular. Su inactivacion puede producir cáncer
Productos proteicos de los genes supresores del cáncer
 Gen Rb
 p53
 BRCA-1 y BRCA-2
 Gen APC
 Gen NF-1
 Receptores de superficie celular
 WT-1

Genes que regulan la apoptosis

 Bcl-2: su expresión excesiva amplia la supervivencia celular
Genes que regula la reparación del ADN
 Actúan de manera indirecta, corrigiendo errores que se producen espontáneamente en el ADN durante
la división celular: hMSH2 y hMLH1

Pasos múltiples en carcinogénesis

 Una sola alteración genética no induce el desarrollo de cáncer in vivo
 Deben perderse múltiples controles ejercidos por las tres categorías de genes

Alteraciones del cariotipo en los tumores

 Translocaciones
 Deleciones

 Amplificaciones

Biología del crecimiento tumoral

Cinética del crecimiento de las células tumorales
 Tiempo de duplicación de las células tumorales: ciclo celular
 Fracción en crecimiento: proporción de células de un tumor replicándose fuera de Go
 Desequilibrio entre producción y perdida de células:
Su importancia clínica:
 Velocidad de crecimiento depende de FC y del desequilibrio entre producción y perdida: FC alta da
crecimiento rápido
 Sensibilidad de los tumores a la QT: los agentes antineoplasicos actúan sobre las células en división con
FC alta
 Periodo de latencia de los tumores: debido a que la replicación celular no actúan en conjunto

Angiogenesis tumoral
 Los tumores de rápido crecimientos superan a la vascularización por lo que aparecen áreas de necrosis
 Factores angiogénicos del tumor: VEFG y bFGF
 Factores antiangiogénicos: angiostatina, endotelina y vasculostatina

Progresión y heterogeneidad de los tumores

 Progresión: fenómeno por el que los tumores se van haciendo cada vez mas agresivos y adquieren un
potencial maligno progresivamente mayor
 Heterogeneidad: consecuencia de la inestabilidad genética de las células tumorales sometidas a una
elevada tasa de mutaciones aleatorias.
Mecanismos de infiltración y metástasis
 Infiltración de la matriz extracelular: 4 pasos
o Separación de las células tumorales
o Unión a los componentes de la matriz
o Degradación de la matriz extracelular
o Emigración de las células tumorales

 Diseminación vascular y asentamiento de las células neoplásicas: depende

o Drenaje vascular y linfático
o Interacción entre cel neoplásica y receptores específicos de órgano
o Microambiente del órgano o lugar
Agentes carcinógenos
Carcinogénesis química
 Múltiples pasos divididos en dos fases
 Iniciación: inducción de mutaciones irreversibles en el genoma que por si sola no origina tumor salvo
cuando reciben un estimulo de un agente promotor: activación de pro carcinógenos por las oxigenasas
P-450 microsomales
 Promoción: inducción de células iniciadas por las sustancias químicas: fármacos, hormonas, fenoles

Carcinogénesis por radiación

 Rayos Ultravioletas B: lesión del ADN por dímeros de pirimidina

 Radiación ionizante: inducen mutaciones en forma directa o indirecta a través de los radicales libres

Carcinogénesis viral
 Virus ADN
o Virus del papiloma humano (VPH)
o Virus de Epstein Barr (VEB)
o Virus de la Hepatitis B (VHB)
 Virus ARN
o Virus linfotropo de células T humana (HTLV-1)

 VPH
o 90% de ca epidermoide de cuello uterino y en sus precursores contienen los tipos 16 y
18 del VPH
o Verrugas genitales poseen tipos 6 y 11 de bajo riesgo
o Sobre expresión de proteínas E6 y E7 uniéndose a los productos de genes supresores
inhibiendo las funciones de p53 y Rb

Virus de Epstein Barr

Se asocia a cuatro tipos de cáncer:
o Linfoma de Burkitt
o Carcinoma nasofaringeo
o Linfoma de cel B en IMD, sobre todo SIDA
o Enfermedad de Hodgkin

Virus de la Hepatitis B
 Lesión hepatocelular con hiperplasia regenerativa, aumentando el numero de cel con actividad mitótica
sujeto a mutaciones provocadas por agentes ambientales
 VHB codifica un regulador HBx que causa activación transcripcional de varios protooncogenes
 HBx se une a p53 y lo inactiva

HTLV-1
 Retrovirus humano productor de leucemia/linfoma de linfocitos T CD4+

 Su genoma posee una region tax que activan la trascripción del fact de crecimiento de cel T-IL2 y su
receptor IL-2R formando un asa autocrina con expansión policlonal de cel T con mayor riesgo de
desarrollar mutaciones que dan lugar a un tumor monoclonal de cel T

Carcinogénesis microbiana
 Helicobacter pylori está relacionado con:
o ulcera péptica
o linfoma
o cáncer gástrico
Defensas del huésped frente a los tumores
Antígenos tumorales
 Ags específicos de tumores: presentes solo en células tumorales
 Ags asociados a tumores: en cel tumorales y cel normales, por ej, los oncofetales (CEA) y específicos
de linaje (CD10) en linfocitos B. No despiertan respuesta pero ayudan en el diagnostico del tumor

Antígenos específicos tumorales

 Ags compartidos específicos tumorales: MAGE-1, puede ser reconocido por cel T citotóxicas
 Ags de diferenciación
 Ags producidos por mutaciones
 Ags sobreexpresados
 Ags virales
Inmunovigilancia
 Protección inmunológica frente a neoplasias
 Los tumores pueden escapar a la inmunovigilancia por:
o Crecimiento selectivo de variantes sin ags
o Perdida o disminución de expresión de HLA, que los hace menos susceptible a la lisis
por cel T citotóxicas
o Inmunodepresión inducida por el tumor
o Falta de sensibilización debida a que las células tumorales no expresan moléculas
coestimuladoras del tipo B7-1
o Apoptosis de cel T que expresan Fas-L mueren cuando se comprometen con el Fas
asociado al tumor

Características clínicas de los tumores

Efectos locales y hormonales
 Relacionados con la localización: tumores de hipofisis, del SNC
 Producción hormonal: tumores de glándulas endocrinas
Caquexia
 Es la perdida de grasa corporal con emaciación y debilidad debido a:
 Perdida del apetito
 Alteraciones metabólicas
 Producción de caquectina
Síndromes paraneoplasicos
 Conjunto de sintomas que afectan a pacientes con cáncer y que no se explican por el efecto del tumor
local, por el de las metastasis, ni por la elaboracion de hormonas propias del tejido del que procede el
tumor.
 Pueden ser la 1era manifestacion de una neoplasia oculta
 Pueden dar lugar a problemas clinicos severos
 Pueden simular una enfermedad metastasica y confundir el enfoque terapéutico
Ejemplos
o Endocrinopatias: por producción ectopica de hormonas
o Hipercalcemia: resorcion osea por péptido símil PTH
o Acantosis nigricans
o Acropaquias y osteoartropatia hipertrofica
o Trastornos hemorragiparos
o Síndromes neuromusculares

Gradación de los tumores

 Depende del grado de diferenciación y del numero de mitosis del tumor
 Van de grado I a IV a medida que aumenta la anaplasia

Estadificación

 T: Tamaño
 N: ganglios metastáticos
 M: metastasis a distancia
Diagnostico de cáncer
Métodos histológicos
 Método mas importante para el diagnostico de neoplasia
 Biopsia diferida o por congelación
 Disponibilidad de toda la información pertinente y buena adecuación de la muestra

Métodos citológicos
 Punción aspirativa con aguja fina
 Citología exfoliativa
Inmunohistoquímica
 Detección de productos celulares o de marcadores de superficie mediante acs monoclonales. Es útil en:

–Diagnostico de tumores indiferenciados

–Clasificación de leucemias y linfomas
–Determinar origen de una metastasis
–Detección de moléculas de significado pronostico o terapéutico

Análisis con sondas

 PCR
 FISH

Citometria de flujo
 Mide el contenido de ADN de células neoplásicas
 Diagnostico de leucemias y linfomas

Marcadores tumorales
 Moléculas derivadas o asociadas a un tumor que pueden detectarse en sangre o en otros líquidos
orgánicos
 Orientan a un diagnostico
 Determinan respuesta al tratamiento