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  • Adaptaciones Del Crecimiento y Diferenciación Celular (Cap. 2-Robbins y Cotran Patología Estructural y Funcional)

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    iones. En es0s casos, el dafio maximo suele afectar a las células que utilizan, absorben, excretan o concentran las sustancias quimicas: en el caso del cloruro de mercurio,, las células del tubo digestivo y el rifén (. capitulo 9). El cianro envenena la citocromo oxidasa mitocondrial y ast ibe la fosforilacién oxidativa, Muchos quimioterépicos antineoplasicos y antibisticos también inducen dao celular Por efectos citotoxicos directos, * Conversién en metabolites tices. La mayorta de las sustancias| {quimicas t6xieas no son bioldgicamente activas en su forma, ‘original, sino que tienen que convertirse en metabolitos téxicos, reactivos, que después actian sobre moléculas diana, Esta modificacién suele producirse por las oxidasas de funcién mix- ta del citocromo P-450 en el RE liso del higado y otros Grganos. Los metabolitos toxicos causan dato en la membrana y| celular principalmente por la formacién de radicales libres y pperoxidlacién consiguiente de los lipidos; también podtria con- tribuir la unién covalente directaa las proteins y lipides de la membrana, Por ejemplo, CCl, que antes se usaba mucho en Ja industria de la limpieza en seco, es convertido por el cito- ‘roma P-450 en el radical libre ‘CCl, altamente reactivo, que causa peroxidacién de los lipidos y data muchas estructuras, celulares. El paracetamol, un farmaco analgésico, también es, convertido en un producto toxico durante su desintoxicacién en el higado, produciendo lesion celular. El capitulo describe estos y otros ejemplos de lesion quimica. Isquemia leve: reduccién de a fosfonacién oxidativa —» agota- ‘iento de ATP > fracaso de a bomba de Na» entrada de socio Y agua ~» tumefaccin de los ongénulos y la céula (reversible). + Isquemia grave/protongada: tumefaccinintensa de las mitocon- sis, entrada de cakdo a as mitocondria yl interior de la céila ‘con rotura de lsosomas y de la membrana plasmética, Muerte por necrosis y apoptosis debida a la Nberacion de ctocromo ¢ de las mitocondrias. + Lalesién por reperfusion se produce tras el restablecimiento del flujo sanguineo de telios isquémicos y esta causada por estrés| ‘oxidativo debido ala iberacion de radicales libres por parte de {os leucocitos y las células endotelials, La sangre trae calcio ‘que sobrecarga alas hula con dafios reversibles con la lesion, ‘mitocondrial consigulente, asf como axigeno y leucocitos, que _generan radicals libres y ctocinas. Es posible ue el complemen- ‘to sea activado localmente por anticuerpos IgM depositados en {os teidos isquémicos. + Las sustancias quimicas pueden causarlesién directamente o 'por conwversién en metabolitos t6xicos. Los Grganos afectados ’rincipalmente son fos impliados en la absorcion o excrecién de sustancias quimicas u otros, como el higado, donde las sus- tancia se convierten en metabolismos toxicos, Esta implicada la lesién directa de orginulos crtcos, como las mitocondrias, 0 4a lesién indirecta por ls radicales libres generados a partir de las sustancis quimicas tne ADAPTACIONES DEL CRECIMIENTO. Y LA DIFERENCIACION CELULAR Las adaptaciones son cambios reversibles del tamaio, el iimero, el fenotipo, la actividad metabélica 0 las funciones de las células en respuesta a cambios en su ambiente. Esas adaptaciones pueden adoptar distintas formas. ‘Adaptaciones del crecimiento y la diferenciacién cellar F Hipertrofia La hipertrofia es un aumento del tamafio de las células que provoca un incremento del tamafio del érgano afectado. El ‘Srgano hipertrofiado no tiene células nuevas, sino tan solo células mas grandes. El mayor tamano de las células se debe a la sintesis e incorporacién de componentes estructurales intracelulares adicionales. Las células eapaces de dividirse pueden responder al estrés con hiperplasia (v. mas adelante) ¢ hipertrofia, mientras que las células que no se dividen (p. fibras del miocardio) aumentan la masa tisular por hipertrofia, En muchos lugares, hipertrofia e hiperplasia coexisten y ambas contribuyen al mayor tamafio del érgano. La hipertrofia puede ser fisildgicn opatoldgicn: la primera esté, ‘causada por una mayor demanda funcional o estimulacion por hormonas y factores de crecimiento. ‘+ Hipertofa patalégia. Las cslulas de miisculo estriado del cora- 26n y los masculos esqueléticos tienen solo una capacidad limitada de dividirse y responden al aumento de las demandas ‘metabsilicas principalmente mediante hipertrofia. El estimulo ‘mis frecuente para la hipertrofia del miisculoesquelético y cardiaco es una mayor carga de trabajo. En ambos tejdos, las cétulas mus- culares responden sintetizando més proteinas y aumentando el ndmero de miofilamentos por célula. Esto, a su vez, incre menta la cantidad de fuerza que puede generar cada miocito ¥ por tanto, la fuerza y capacidad de trabajo del miisculo en ‘onjunto. Un ejemplo clasico de hipertrofia patoligica es el ‘aumento de tamafio del corazén en respuesta a la sobrecarga, de presién, habitualmente secundaria a ipertensién o enfer- ‘medad valvular (v.fig.22).Inicalmente, la hipertrofia cardiaca ‘mejora fa funciGn, pero, con el tiempo, esta adaptacién suele fracasar, favoreciendo Ia insuficiencia cardiaca y otros tipos ‘importantes de cardiopatia(v. capitulo 12), ‘+ Hipertrofa fisioldgica. El masivo crecimiento fisiol6gico de! ‘itero durante la gestacién es un buen ejemplo de aumento de tamafio de un érgano, inducido por hormonas, que se debe principalmente a la hipertrofia de las fibras musculares lisas (fig. 225) La hipertrofia uterina en la gestacién esta, estimulada por la seRalizacion de las hormonas estrogénicas a través de receptores de estrégenos que finalmente causan, ‘un aumento de la sintesis de proteinas de mésculo liso y tun mayor tamafio celular. Los mdisculos protuberantes de los culturistas dedicados a «hacer pesas» son consecuenci del agrandamiento de las fibras individuales de mdsculo esquelético en respuesta al aumento de la demanda, ‘Mecanismos de la hipertrofia La hipertrofia es el resultado de una mayor produccion de proteinas celulares. Buena parte de nuestro conocimiento de Ja hipertrofia se basa en estudios sobre el corazén. Hay mucho interés por definir las bases moleculares de la hipertrofia del miocardio, porque, a partir de cierto punto, deja de ser adapta- tiva, La hipertrofia se debe a la accién de los factores de creci- rmiento y efectos directos sobre las proteinas celulares (fig. 2.26): * Los sensores mecénicos de la célula detectan la carga aumen- tada. + Estos sensores activan una red anterdgrada compleja de vias de sefiales,incluidas la via cela fosfatdilinositol 3 cinasa, (PIBK)/AKT (propuesta como més importante en la hiper- trofia fisiol6gica, por ejemplo, la inducida por ejercicio) ¥ vias iniciadas por receptores acoplados a la proteina G {activadas por muchos factores de crecimiento y compues- tos vasoactivos, y que se consideran mas importantes en la hipertrofia patologica) + Algunas de las vias de sefalizacion estimulan una mayor produccién de factores de crecimiento (p. ¢}, TGE-B, factor BG) CAPITULO 2. Lesién celular, muerte celular y adaptaciones Figura 2.25 Hipertofa sola del Gero durante la gestackn, A imagen macroscépca de un Utero normal (derecho) y un terogrivido (exticpado por ‘una hemorraga pospart) (iquerd).B. Céuas de misculo liso, queasy en forma de huso, de un tera normal, comparadas con (C) grandes cuss echonchas dl ter grivido con el mismo aumento de crecimiento 1 similar a insulina [IGF-1] factor de ereci- miento de los fibroblastos) y compuestos vasoactivos (p. agonistas o-adrenérgicos, endotelina 1 y angiotensina Il) + Estas vias y otras activan factores de transcripeién, como GATA4, factor nuclear de los linfocitos T activados (NFAT) Y factor? potenciador de los miocitos (MEF2), que aumentan Ja expresién de genes que codifican proteinas musculares. La hipertrofia cardiaca también se asocia a un cambio en la expresién génica de genes que codifican proteinas contréctiles Distension mecénica {mayor carga de trabajo) + Sensor mecdinico (cintogrinas?) Induccién de genes nbrionariostotales {p. 6), evactina cardiaca, ANF) Agonistas endian, ang > . \Vias de transduccion de la sorat Factores de transcripoién (GATAA, NFAT, MEF2) a a 4 Sintesis de proteinas contréctis de tipo adulto por otros que dan lugar isoformas fetales fun- cionalmente distintas de las mismas proteinas. Por ejemplo, la isoforma a dela cadena pesada dela miosina es sustituida por Ia isoforma B, que tiene una contraccin mas enta y econdmica en cuanto a la energia. Otras proteinas alteradas en las céhulas miocirdicas hipertoficas son producto de genes que participan en la respuesta celular al estrés. Por ejemplo, la hipertrofia tardiaca se asocia a una mayor expresion del gen del factor natriurético auricular. El factor natriurético auricular es una hhormona peptidica que provoca la secrecién de salen el riR6n, Factores de crecimiento (0. 0), IGF-1) ‘Rendimiento ‘Rendimiento mecénico; mecénico | 4yCarga de trabajo Figura 2.26 Mecanismas bloquimicos de lt hipertrofa del miocardo. Se muestran las principals vias de sefializacin conocida y sus efectos funcionales. Lot sersores mecinicos parecen ser desencadenantes fundamentals dela pertrofa fsolopca, yes posible que los agonists fctores de crecimiento sean mis importantes en los estador patlégicos, ANE, factor natriurético auricular; GATA, factor de eranscripcén que se une ala secuenca GATA del ADN: IGE, factor de crecimento similar a insulin; MEF2, factor potencador del mocardic 2: NFA, factor nuclear tifoctos Tactvados. (© Elsevier. Fotocopiar sin autorizacién es un delito. reduce el volumen sangusneo y la presién arterial, y, por tanto, sirve para reducir la carga hemodinamica. Independientemente de la causa exacta y el mecanismo de la hipertrofia cardiaca, al final alcanza un limite mas alla del cual el aumento de tamafto de la masa muscular ya no es capaz de afrontar la carga aumentada. En esta fase se producen varios cambios regresivos en las fibras miocérdicas, entre los que des- tacan la degradacion y la pérdida de los elementos contractiles miofibrilares. En casos extremos ocurre la muerte del miocito. El resultado neto de estos cambios es la insuficiencia cardiaca, tuna secuencia de pasos que ilustra como la adaptacion al estrés puede progresar a una lesién celular funcionalmente importante siel estrés no cesa, Hiperplasia La hiperplasia es un aumento del nimero de células en un 6rgano otejido en respuesta a un estimulo. Aunque hipertrofia hiperplasia son procesos distintos, a menudo suceden juntos y pueden estar dlesencadenados por los mismos estimulos exter- nos. La hiperplasia solo sucede si el tejido contiene células capaces de dividirse, aumentando asf el nimero de células. Puede ser fisioldgica 0 patolégica. + Hiperplasia fsioldgica. La hiperplasia fisiologica debida a la accién de hormonas o factores de crecimiento se produce cuando hay necesidad de aumentar la capacidad funcio- nal de érganos sensibles a hormonas, oi es necesario un aumento compensador tras daio 0 reseceién. La hiper plasia hormonal esta bien ilustrada por la proliferacion del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y durante la gestacion, acompaftada habitualmente de aumento de tamaito (hipertrofia) de las células epiteliales glandulares. El ejemplo clasico de hiperplasia compensa- dora proviene del estudio de la racién hepética. En personas que donan un lobulo del higado para trasplante, as células restantes proliferan, de modo que el organo vuelve pronto a tener su tamaiio original. Los modelos experimentales de hepatectomia parcial han resultado muy titiles para definir los mecanismos que estimulan la regeneracién del higado (v. capitulo 3). La médula ésea también tiene una notable capacidad de hiperplasia répida en respuesta al déficit de células sanguineas maduras. Por ejemplo, en caso de hemorragia aguda o destruccion prematura de eritrocitos (hemélisis), se activan circuitos de retroalimentacion en los que esta implicado el factor de crecimiento eritropoyetina que estimulan el crecimiento de los progenitores de los eritrocitos, permitiendo que la produccién de estas células se incremente hasta en 8 veces més. La regulacién de la hematopoyesis se sigue explicando en el capitulo 13. Hiperplasia patoldgica. La mayor parte de las formas de hiper- plasia patologica estin causadas por acciones excesivas 0 inapropiadas de hormonas o factores de crecimiento que actaan sobre células diana. La hiperplasia endometrial es un ejemplo de hiperplasia anémala inducida por hormonas. Normalmente, tras un periodo menstrual se produce un brote rapido de actividad proliferativa en el endometrio cestimulado por las hormonas hipofisarias y las estrogenos ‘ovaricos. Queda en suspenso por las concentraciones ere- cientes de progesterona, habitualmente de 10 a 14 dias antes, det final del periodo menstrual. En algunos casos, sin embar- 4g0, se altera el equilibrio entre estrogenos y progesterona, con un incremento absoluto o relativo de la cantidad de estrogeno, que determina la consiguiente hiperplasia de las glindulas endometriales. Esta forma de hiperplasia patols- gica es una causa frecuente de hemorragia uterina anémala. Adaptaciones del crecimiento y la diferenciacion celular La hiperplasia prostatica benigna es otro ejemplo frecuente de hiperplasia patol6gica, en este caso como respuesta a la cstimulacién hormonal por los androgenos. Aunque estas formas de hiperplasias patolbgicas son anémalas, el proceso se mantiene controlado y la hiperplasia involuciona o se estabiliza si se elimina la estimulacién hormonal. Como se expone en el capitulo 7, el aumento de la division. asociado a la hiperplasia eleva el riesgo de adqui rraciones genéticas que impulsen una proliferacién descon- trolada y el cancer. Asi pues, augue la hiperplasia es distinta del edncer, la hiperplasia patolégicn constituye wn terreno fértil ‘en el que finalmente pueden surgir proliferaciones canceroses. Por ejemplo, las pacientes con hiperplasia del endometrio tienen un riesgo mayor de desarrollar céncer endometrial (v- capitulo 22) La hiperplasia es una respuesta caracteristica a ciertasinfec-

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